專(zhuān)利名稱(chēng)：新型哌啶基硫代吲哚衍生物，它們的制備方法，和含有它們的藥物組合物，作為止痛藥的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為新型產(chǎn)品的以下通式(I)的哌啶基硫代吲哚衍生物，它們的加合鹽，尤其藥物學(xué)上可接受的加合鹽。
所述化合物具有非常有價(jià)值的藥物學(xué)前景，因?yàn)樗鼈兙哂兄雇葱阅?。它們因而被特別指定用來(lái)治療疼痛。例如，它們可用來(lái)治療肌肉，關(guān)節(jié)或神經(jīng)疼痛，牙疼，帶狀皰疹和偏頭痛，治療風(fēng)濕性疼痛和癌癥引起的疼痛，以及用于感染和發(fā)熱癥狀的輔助治療。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及該產(chǎn)品的制備方法和它們?cè)谥委熤械挠猛尽?br> 這些哌啶基硫代吲哚衍生物的特征在于它們具有以下通式(I) 式(I)其中
X1和X1獨(dú)立地是—?dú)湓?；—鹵素原子；—具有1—6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基；—三氟甲基；—羥基；—具有1—6個(gè)碳原子的低級(jí)O—烷基；—氰基；—COOH；—CONH2；—羥甲基；—氨甲基；—磺酰胺基甲基并且可以位于吲哚環(huán)的4—，5—，6—，或7—位，R1是—?dú)湓樱弧哂?—6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基；—甲氧基；—基團(tuán)—COR′，其中R′是氫原子或具有1—6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基；—基團(tuán)—COOR″；—基團(tuán)—CSSR″，其中R″是具有1—6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，乙烯基或苯基；—基團(tuán)—CSSM，其中M是鈉或鉀；
—基團(tuán)—(CH2)n—苯基；—基團(tuán)—(CH2)n—吡咯，其中n是0—4之間的整數(shù)，R2是—?dú)湓?；—具?—6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基—未取代的或被鹵素原子取代的苯基，R3是—?dú)湓?；—具?—6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基；—基團(tuán)COOR″，其中R″如上所定義；—基團(tuán)—(CH2)n—苯基，其中苯基是未取代的或被鹵素原子取代的，n是0—4之間的整數(shù)，p是0—2之間的整數(shù)，在說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求中，應(yīng)理解低級(jí)烷基指具有1—6個(gè)碳原子的直鏈或支化烴基。低級(jí)烷基例如是甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，異戊基，己基或異己基。
應(yīng)理解鹵素是指氯，溴，碘或氟。
在說(shuō)明書(shū)中使用了以下縮寫(xiě)Ph苯基Phenethy12—苯基乙基nBu丁基tBu叔丁基(1，1—二甲基乙基)iPr異丙基(1—甲基乙基)Me甲基Et乙基
THF四氫呋喃Bn芐基Ac乙?；?br> 理想地，在本發(fā)明的框架中，所用結(jié)構(gòu)式(I)化合物應(yīng)該是滿(mǎn)足至少一個(gè)下述條件的化合物X1是氫原子X(jué)1是吲哚環(huán)5—位上的氯原子X(jué)1是吲哚環(huán)5—位上的溴原子X(jué)1是吲哚環(huán)5—位上的氟原子R1是氫原子R1是甲基R1是芐基R1是羰基乙烯基氧基R1是甲氧基R2是氫原子R2是甲基R3是氫原子R3是甲基p是0。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物是選自以下結(jié)構(gòu)式的化合物


根據(jù)本發(fā)明，按照以下方式合成結(jié)構(gòu)式(I)的化合物根據(jù)以下機(jī)理，溶在醇如異丙醇中的硫化氫在15℃以下的溫度下與結(jié)構(gòu)式(II)的哌啶—4—酮反應(yīng)，然后，用溶解在醇如異丙醇中的硼氫化鈉或鉀進(jìn)行還原，得到結(jié)構(gòu)式(III)的哌啶—4—硫醇 式(II) 式(III)在結(jié)構(gòu)式(II)和(III)中，R是具有1—6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，芐基，苯基乙基，保護(hù)基—COOtBu或甲氧基。
結(jié)構(gòu)式(II)的哌啶酮通過(guò)商業(yè)途徑可獲得，其中R＝—COOtBu的哌啶酮除外，它是按照下述參考文獻(xiàn)所述方法，由二碳酸二叔丁基酯與哌啶—4—酮或其商品一水合物進(jìn)行反應(yīng)而制得的W.S.SAARI，W.HALCZENKO，J.R.HUFF，J.P.GUAREJr，C.A.HUNT，W.C.RANDALL，V.J.LOTTI，G.G.YARBROUGH；J.Med.Chem.1984，27，1182—5，和其中R是甲氧基的哌啶酮除外，它是按照下述參考文獻(xiàn)所述方法合成的R.T.MAJOR，F(xiàn).DURSCH；J.Org.Chem.1961，26，1867—74。
其中R是氫原子的結(jié)構(gòu)式(III)的衍生物是根據(jù)以下機(jī)理從其中R是甲基的結(jié)構(gòu)式(III)的衍生物制備的，其途徑是與丙酮中的氯甲酸乙酯反應(yīng)，在回流下用甲苯中的氯甲酸乙酯進(jìn)行第二次處理，然后，在回流下用乙酸中的鹽酸進(jìn)行處理
這一制備方法在以下參考文獻(xiàn)中有描述J.ENGEL，A.BORK，I.NUBERT，H.SCHONENBERGER；Arch.Pharm.(Weinheim)1988，321，821—2。
結(jié)構(gòu)式(III)的化合物，其中R是具有1—6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，芐基，苯基乙基，保護(hù)基—COOtBu或氫原子，與結(jié)構(gòu)式(IV)的氯代酮X-CH2-CO-R′式(IV)其中R′是具有1—6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基或未取代的或被鹵素原子取代的苯基和X是鹵素原子，較佳氯或溴，進(jìn)行反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式(V)的衍生物
式(V)其中R和R′如上所定義。
這一反應(yīng)是在20—130℃下，在烴氧基鈉.鉀或鋰的存在下在相應(yīng)的醇中或在四氫呋喃中進(jìn)行的，或者還可以在碳酸鈉或鉀和碘化四丁基銨存在下在甲苯中通過(guò)相轉(zhuǎn)移來(lái)進(jìn)行。
結(jié)構(gòu)式(III)的同樣化合物與結(jié)構(gòu)式(VI)的鹵代醛(其中醛基被縮酮化保護(hù))反應(yīng) 式(VI)其中R″是具有1—6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，較佳是甲基或乙基，或者兩R″一起形成—CH2—CH2—，和X是鹵素原子，較佳氯或溴，得到結(jié)構(gòu)式(VII)的衍生物 式(VII)其中R和R″如上所定義。
這一反應(yīng)是按照與鹵代酮同樣的方式進(jìn)行，例如，在甲基鈉(在四氫呋喃中)存在下。結(jié)構(gòu)式(V)或(VII)的衍生物然后與結(jié)構(gòu)式(VIII)的苯基肼反應(yīng)
式(VIII)其中X1，X1和R3如上所定義。
這些苯基肼是可以通過(guò)商業(yè)途徑獲得的或者可通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)領(lǐng)域中那些熟練人員所已知的方法來(lái)制備，例如，通過(guò)用酸性介質(zhì)中的亞硝酸鈉將結(jié)構(gòu)式的(IX)商品苯胺重氮化 式(IX)其中X1和X1如上所定義，隨后用二氯化錫處理重氮化衍生物，得到結(jié)構(gòu)式(X)的苯基肼 式(X)其中X1和X1如上所定義，在此之后，該苯基肼可以選擇性地在液氨和/或四氫呋喃中，在氨基鈉存在下，在-40℃下與結(jié)構(gòu)式(XI)的鹵代衍生物反應(yīng)R3X式(XI)其中R3如上所定義和X是鹵素原子，反應(yīng)混合物經(jīng)放置恢復(fù)到室溫。
結(jié)構(gòu)式(V)或結(jié)構(gòu)式(VII)的衍生物與結(jié)構(gòu)式(VIII)的苯基肼的反應(yīng)是在費(fèi)歇爾合成吲哚環(huán)的普通條件下進(jìn)行的，為了引發(fā)反應(yīng)，最好在氣體氯化氫存在下，在異丙醇中于0℃進(jìn)行，它隨后在室溫下進(jìn)行。這一反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)式(XII)衍生物 式(XII)其中X1，X1，R2和R3與結(jié)構(gòu)式(I)中的定義一樣，R是具有1—6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，芐基或苯基乙基，或氫原子。
當(dāng)吲哚形成反應(yīng)是用其中R是基團(tuán)—COOtBu的化合物進(jìn)行時(shí)，直接得到其中R是氫原子的結(jié)構(gòu)式(XII)化合物。
其中R是氫原子的結(jié)構(gòu)式(XII)化合物可以與結(jié)構(gòu)式(XIII)的鹵化物反應(yīng)R1X式(XIII)其中R1如上所定義和X是鹵素原子，較佳氯，溴或碘，得到結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，其中p是0，這一反應(yīng)可在叔堿如三乙胺或吡啶，或碳酸鈉或鉀的存在下，在惰性溶劑如甲苯或二氯甲烷中，在室溫至130℃之間的溫度下進(jìn)行，例外的情況是，當(dāng)R1是CHO時(shí)，其中R是氫原子的結(jié)構(gòu)式(XII)化合物將在二環(huán)己基碳化二亞胺存在下，在二氯甲烷中與甲酸反應(yīng)，和當(dāng)R1是CSSR″時(shí)，其中R是氫原子的結(jié)構(gòu)式(XII)化合物將在堿性介質(zhì)中與二硫化碳反應(yīng)，所得鹽然后與烷基鹵化物反應(yīng)。
其中X1或X1是腈基的結(jié)構(gòu)式(I)化合物可以從其中X1或X1是鹵素(優(yōu)選溴或碘)的結(jié)構(gòu)式(I)化合物獲得，途徑是與氰化銅在N—甲基吡咯烷酮中回流。
其中X1或X1是酸基的結(jié)構(gòu)式(I)化合物可以從其中X1或X1是鹵素(優(yōu)選溴或碘)的結(jié)構(gòu)式(I)化合物獲得，在-78℃下在四氫呋喃中用nBuLi金屬化之后，隨后用二氧化碳羧化，如果需要，必須注意用保護(hù)基如甲苯磺酸鹽，COOtBu，COOBn或叔丁基二甲基硅烷保護(hù)吲哚氮，和用COOtBu或COOBn保護(hù)哌啶氮，舉例而言。
其中X1或X1是酰胺基的結(jié)構(gòu)式(I)化合物可以在與前述情況相同的條件下制備，只是用nBuLi金屬化的化合物與三甲基硅異氰酸酯反應(yīng)，而不是被羧化；它們還可以通過(guò)將以上得到的酸轉(zhuǎn)化為酰氯，例如使用亞硫酰二氯，隨后讓該?；劝?例如氨)反應(yīng)而得到。
其中X1或X1是酸基的結(jié)構(gòu)式(I)化合物可以被還原，例如用氫化鋁鋰，得到其中X1或X1是羥甲基的化合物。
其中X1或X1是腈基的結(jié)構(gòu)式(I)化合物可以被還原，例如用氫化鋁鋰，得到其中X1或X1是氨甲基的化合物，有可能這些化合物與磺酰氯反應(yīng)得到其中X1或X1是亞磺酰氨基甲基的結(jié)構(gòu)式(I)化合物。
得到后一種化合物的另一種可能途徑是讓其中X1或X1是羥甲基的結(jié)構(gòu)式(I)化合物與甲磺?；然蚣妆交酋；确磻?yīng)，有可能讓所得甲磺酸酯與甲苯磺酸酯與預(yù)先金屬化的磺酰氨反應(yīng)得到其中X1或X1是亞磺酰氨基甲基的結(jié)構(gòu)式(I)這些衍生物。
其中X1或X1是羥基的結(jié)構(gòu)式(I)化合物可以通過(guò)在二氯甲烷或氯仿中與三溴化硼反應(yīng)從其中X1或X1是低級(jí)O—烷基的衍生物制備。
其中R3是氫原子和p是0的結(jié)構(gòu)式(I)化合物可以由現(xiàn)有技術(shù)中那些熟練人員所已知的方法在吲哚的1—位上用結(jié)構(gòu)式(XI)的衍生物取代，例如，在諸如氨基鈉，氫化鈉.鉀或鋰或者烴氧基化鈉.鉀或鋰的金屬化試劑存在下，在諸如液氨.四氫呋喃或二甲基甲酰胺的溶劑中，在-40℃至80℃之間的溫度下，或者在氫氧化鈉和相轉(zhuǎn)移劑(在甲苯中)存在下。
所得結(jié)構(gòu)式(XIV)的化合物 式(XIV)其中X1，X1，R1，R2和R3與結(jié)構(gòu)式(I)的定義一樣，可以在0—30℃之間的溫度下，在溶劑如氯仿或二氯甲烷中用氧化劑如間氯過(guò)苯甲酸氧化，或者，在乙醇/水混合物中用氧化劑比如過(guò)氧一硫酸鉀氧化，得到其中p等于1或2的結(jié)構(gòu)式(I)化合物。選擇氧化劑的用量，以使p＝1或p＝2。
如上所定義的結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，它們的加合鹽，尤其藥物學(xué)上可接受的加合鹽，具有良好的止痛活性。
這些性能可以判斷它們的治療應(yīng)用，本發(fā)明進(jìn)一步涉及作為藥物的如上所定義的結(jié)構(gòu)式(I)的產(chǎn)物，它們的加合鹽，尤其藥物學(xué)上可接受的加合鹽。
結(jié)構(gòu)式(I)的化合物的加合鹽按照本身已知的方法通過(guò)讓這些化合物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)而獲得。在用于此目的的酸當(dāng)中，可以列舉鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，甲苯—4—磺酸，甲基磺酸，環(huán)己基胺磺酸，草酸，琥珀酸，甲酸，富馬酸，馬來(lái)酸，檸檬酸，天冬氨酸，肉桂酸，乳酸，谷氨酸，N—乙酰基天冬氨酸，N—乙酰基谷氨酸，抗壞血酸，蘋(píng)果酸，苯甲酸，煙酸和乙酸。
因此，本發(fā)明還覆蓋了藥物組合物，其特征在于它包括藥物學(xué)上有效量的至少一種如上所定義的結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，或者其藥物學(xué)上可接受的加合鹽，它可以引入或不必引入藥物學(xué)上可接受的賦形劑，媒介物或載體。
這些組合物可通過(guò)面頰，直腸，胃腸外，透皮，眼，鼻或耳途徑施用。
這些組合物可以是液體或固體，并且可以是通常用于人類(lèi)藥劑的藥物形式，例如，簡(jiǎn)單的或包覆的片劑，明膠囊，粒劑，栓劑，注射制劑，透皮體系，洗眼劑，氣溶膠和噴霧劑，以及滴耳劑。它們由常規(guī)方法制備。由藥理上有效量的至少一種如上所述的結(jié)構(gòu)式(I)的化合物或至少一種其藥理上可接受的加合鹽所組成的活性要素能夠在其中引入在這些藥物組合物中正常使用的賦形劑，如滑石，阿拉伯膠，乳糖，淀粉，硬脂酸鎂，聚乙烯基吡咯烷酮，纖維素衍生物，可可脂，半合成甘油酯，含水或不含水媒介物，動(dòng)物或植物來(lái)源的脂肪物質(zhì)，二元醇，各種潤(rùn)濕劑，分散劑或乳化劑，硅酮膠，某些聚合物或共聚物，防腐劑，香料和色素。
本發(fā)明還覆蓋具有尤其有益于治療疼痛的止痛活性的藥物組合物，其特征在于它包括藥理上有效量的至少一種如上所給定的結(jié)構(gòu)式(I)的化合物或至少一種其藥理上可接受的加合鹽，它可以或不必引入藥理上可接受的賦形劑，媒介物或載體。
本發(fā)明還覆蓋制備藥物組合物的方法，其特征在于藥理上有效量的至少一種如上所給定的結(jié)構(gòu)式(I)的化合物或至少一種其藥理上可接受的加合鹽被引入藥理上可接受的賦形劑，媒介物或載體中。在一個(gè)實(shí)施方案中，制得了具有止痛活性的藥物組合物，它尤其有益于治療疼痛。
在一個(gè)變化形式中，組合物被配制成含有1mg—1000mg活性成分的膠囊或片劑，或被配制成含有0.1mg—500mg活性成分的注射制劑。還可使用配制劑如栓劑，膏劑，乳劑，膠體或氣溶膠制劑。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物的方法，其特征在于藥理上有效量的至少一種如上所定義的結(jié)構(gòu)式(I)的化合物或至少一種其藥理上可接受的加合鹽施用于這一哺乳動(dòng)物。在這一治療方法的一個(gè)變化形式中，結(jié)構(gòu)式(1)的化合物，或其本身，或與藥理上可接受的賦形劑結(jié)合，被配制成含有1mg—1000mg活性成分的膠囊或片劑供口服，或被配制成含有0.1mg—500mg活性成分的注射制劑，或還可被配制成一種栓劑，膏劑，乳劑，膠體或氣溶膠制劑。
在人或動(dòng)物的治療中，結(jié)構(gòu)式(I)的化合物或其鹽能以任何形式，尤其以供口服的膠囊或片劑形式或以供胃腸外施用的注射溶液形式，本身或與藥理上可接受的賦形劑一起施用?？刹捎闷渌┯眯问剑缢▌?，膏劑，乳劑，膠體或氣溶膠制劑。
從在說(shuō)明書(shū)末尾所給出的藥理學(xué)試驗(yàn)可清楚地看出，根據(jù)本發(fā)明的化合物經(jīng)施用后用來(lái)治療人體中前述癥狀，以含有1mg—1000mg活性成分的膠囊或片劑形式供口服，或以含有0.1mg—500mg活性成分的注射制劑形式供胃腸外施用，按每天一或多劑量單位供平均體重60—70kg的成年人施用。
在動(dòng)物治療中，每天劑量可在0.01—20mg/每kg之間使用。
本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)從以下一些實(shí)施例的敘述中將會(huì)明白更多，它們決不是起限制作用，而是以說(shuō)明的方式給出。
在文獻(xiàn)(H.BARRERA，R.E.LYLE，J.Org.Chem.(1962)27，641—2)中所敘述的方法用來(lái)制備1—甲基—哌啶—4—醇(結(jié)構(gòu)式111，其中R＝甲基)和下述硫醇(實(shí)施例1—5)實(shí)施例11—(苯甲基)哌啶—4—硫醇結(jié)構(gòu)式(III)R＝CH2Ph油。
1H NMR(CDCl3)7.15-7.4(m，5H)；3.48(s，CH2benz)；2.65-2.9(m，2CH＋SCH)；1.9-2.15(m，4CH)；1.55-1.75(m，2CH)；1.5(d，SH，J＝7Hz).
實(shí)施例21—(2—苯基乙基)哌啶—4—硫醇結(jié)構(gòu)式(III)R＝CH2CH2Ph油。
1H NMR(CDCl3)7.15-7.35(m，5H)；2.9-3.05(m，2CH)；2.65-2.9(m，CH2＋SCH)；2.5-2.65(m，CH2)；1.95-2.25(m，4CH)；1.6-1.85(m，2CH)；1.54(d，SH，J＝7.1Hz).
實(shí)施例34—巰基哌啶—1—羧酸(1，1—二甲基乙基)酯結(jié)構(gòu)式(III)R＝CO2tBu油。
13C NMR(CDCl3)155.0(Cq)；79.7(Cq)；43.6(CHS)；36.5(CH2)；36.1(CH2)；28.5(CH3).
實(shí)施例141—(1—甲基乙基)哌啶—4—硫醇結(jié)構(gòu)式(III)R＝iPr油。
1H NMR(CDCl3)2.6-2.9(m，4H)；2.1-2.3(m，2CH)；1.95-2.1(m，2CH)；1.51(d，SH，J＝7.6Hz)；1.5-1.75(m，2CH)；1.02(d，2CH3，J＝6.5Hz).
實(shí)施例51—甲氧基哌啶—4—硫醇結(jié)構(gòu)式(III)R＝OMeTMAJOR，F(xiàn).DURSCH；J.Org.Chem.(1961)26，1867—74制備的1—甲氧基哌啶—4—酮合成。
油。
1H NMR(CDCl3)3.55(s，CH3)；3.4-2.2(m，5H)；2.2-1.4(m，4H＋5H).
實(shí)施例61—甲基—4—((2—氧代丙基)硫代〕哌啶結(jié)構(gòu)式(V)R＝Me，R′＝Me在室溫下將甲醇鈉(5.9g)分幾部分加入到1—甲基哌啶—4—硫醇(14g)在無(wú)水四氫呋喃(100ml)中的溶液中。在這一溫度下保持2小時(shí)后，滴加氯丙酮(8.8ml)。24小時(shí)后，過(guò)濾掉沉淀物，濾液經(jīng)濃縮和在硅膠上(洗脫劑乙酸乙酯，然后乙醇)進(jìn)行色譜分離，得到油狀的1—甲基—4—[(2—氧代丙基)硫代〕哌啶(11.5g)。
1H NMR(CDCl3)3.28(s，CH2S)；2.75-2.90(m，2H)；2.5-2.7(m，CHS)；2.30(s，CH3N)；2.25(s，CH3)；1.85-2.15(m，4H)；1.5-1.75(m，2H).
使用同樣的方法由合適的氯代酮類(lèi)和哌啶—4—硫醇類(lèi)制備以下化合物(實(shí)施例7和8)實(shí)施例74—[(2—氧代丙基)硫代〕哌啶結(jié)構(gòu)式(V)R＝H，R′＝Me黃色固體m.p.＝136℃。
鹽酸化物m.p.＝118℃。
1H NMR(CDCl3)3.2(s，CH2S)；2.95-3.1(m，2H)；2.45-2.75(m，3H＋NH)；2.23(s，CH3)；1.75-1.95(m，2H)；1.25-1.5(m，2H).
實(shí)施例84—[[2—(4—氯代苯基)—2—氧代乙基〕硫代〕—哌啶結(jié)構(gòu)式(V)R＝H，R′＝4—Cl—Ph桔紅色固體m.p.＝202℃。
1H NMR(CDCl3)7.9(d，2CH，J＝8.5Hz)；7.43(d，2CH，J＝8.5Hz)；3.75(s，SCH2)；2.95-3.25(m，2H＋HN)；2.7-2.9(m，SCH)；2.5-2.7(m，2CH)；1.85-2.05(m，2CH)；1.35-1.6(m，2CH).
實(shí)施例94—[(2—氧代丙基)硫代〕—(苯甲基)哌啶結(jié)構(gòu)式(V)R＝CH2Ph，R′＝Me1—(苯甲基)哌啶—4—硫醇(70g，在實(shí)施例1中制備的)，氯丙酮(26.9ml)，碳酸鈉(71.6g)和四丁基碘化銨(31.2g)在甲苯(350ml)中的懸浮液在室溫下攪拌4小時(shí)。過(guò)濾掉不溶性物質(zhì)并用甲苯洗滌。在濃縮后，濾液被溶在二氯甲烷中和用稀釋氫氧化鈉洗滌，然后氯化鈉的飽和水溶液洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥后，濃縮該溶液得到油狀的4—[(2—氧代丙基)硫代〕—(苯甲基)哌啶(82.2g)，它具有足夠的純度，可用于下一步驟。
1H NMR(CDCl3)7.15-7.35(m，5H)；3.5(s，CH2benz)；3.2(s，SCH2)；2.75-2.95(m，2H)；2.55-2.75(m，SCH)；2.28(s，CH3)；1.85-2.15(m，4H)；1.5-1.75(m，2CH).
使用同樣的合成方法由合適的哌啶—4—硫醇類(lèi)制備以下化合物(實(shí)施例10和11)實(shí)施例104—[(2—氧代丙基)硫代〕—1—(2—苯乙基)哌啶結(jié)構(gòu)式(V)R＝CH2CH2Ph，R′＝Me
油。
1H NMR(CDCl3)7.1-7.35(m，5H)；3.27(s，SCH2)；2.85-3.05(m，2H)；2.75-2.85(m，2H)；2.5-2.75(m，3H)；2.29(s，CH3)；1.9-2.2(m，4H)；1.5-1.8(m，2H).
實(shí)施例114—[(2—氧代丙基)硫代〕哌啶—1—羧酸(1，1—二甲基乙基)酯結(jié)構(gòu)式(V)R＝CO2tBu，R′＝Me油。
1H NMR(CDCl3)3.9-4.05(m，2CH)；3.26(s，SCH2)；2.7-3(m，2CH＋SCH)；2.3 2(s，CH3)；1.85-2(m，2CH)；1.35-1.6(m，2CH)；1.45(s，3CH3).
實(shí)施例124—[(2，2—二乙氧基乙基)硫代〕—1—甲基哌啶結(jié)構(gòu)式(VII)R＝Me，R″＝Et在室溫下將甲醇鈉(18.1g)分幾部分加入到1—甲基哌啶—4—硫醇(22g)在無(wú)水四氫呋喃(200ml)中的溶液中。1小時(shí)后，添加溴乙醛縮二乙醇(30.3ml)。在室溫下保持4小時(shí)后，溶液在40℃下加熱2小時(shí)。過(guò)濾掉不溶性物質(zhì)和用四氫呋喃漂洗。濾液進(jìn)行濃縮，然后在減壓下蒸餾得到油狀的4—[(2，2—二乙氧基乙基)硫代〕—1—甲基哌啶(36g；b.p.＝104—108℃在0.05atm下)。
1H NMR(CDCl3)4.6(t，1H，J＝5.6Hz)；3.45-3.8(m，2CH2O)；2.65-2.9(m，3CH)；2.72(d，SCH2，J＝5.6Hz)；2.26(s，NCH3)；1.9-2.1(m，4CH)；1.5-1.75(m，2CH)；1.22(t，2CH3，J＝7Hz).
使用同樣的方法還可以制備化合物13—16實(shí)施例134—[(2，2—二乙氧基乙基)硫代〕—1—(苯甲基)哌啶結(jié)構(gòu)式(VII)R＝CH2Ph，R″＝Et油。
1H NMR(CDCl3)7.2-7.4(m，5H)；4.6(t，1H，J＝5.6Hz)；3.46(s，CH2benz)；3.5-3.8(m，2CH2O)；2.65-2.95(m，4H)；2.75(d，SCH2，J＝5.6Hz)；1.85-2.15(m，4H)；1.5-1.8(m，2H)；1.22(t，2CH3，J＝7Hz).
實(shí)施例144—[(2，2—二乙氧基乙基)硫代〕—1—(1—甲基—乙基)哌啶結(jié)構(gòu)式(VII)R＝iPr，R″＝Et油。
1H NMR(CDCl3)4.60(t，1H，J＝5.6Hz)；3.45-3.75(m，2CH2O)；2.6-2.9(m，4H)；2.73(d，CH2S，J＝5.6Hz)；2.1-2.25(m，2CH)；1.9-2.05(m，2CH)；1.5-1.7(m，2CH)；1.22(t，2CH3，J＝7Hz)；1.02(d，2CH3，J＝6.6Hz).
實(shí)施例154—[(2，2—二乙氧基乙基)硫代〕—1—甲氧基哌啶結(jié)構(gòu)式(VII)R＝OMe，R″＝Et油。
1H NMR(CDCl3)4.55(t，1H，J＝5.6Hz)；3.8-3.4(m，4H，2CH2O)；3.46(s，3H，OCH3)；3.4-2.9(m，3H)；2.8-2.6(m，3H)；2.5-1.4(m，5H)；1.2(t，2CH3，J＝7Hz).
實(shí)施例164—[(2，2—二乙氧基乙基)硫代〕哌啶結(jié)構(gòu)式(VII)R＝H，R″＝Et油。
1H NMR(CDCl3)4.6(t，1H，J＝5.5Hz)；3.8-3.45(m，4H，2CH2O)；3.2-3.05(m，2CHN)；2.95-2.8(m，CHS)；2.75(d，CH2S，J＝5.5Hz)；2.7-2.55(m，2CHN)；2.05-1.9(m，2CH)；1.6-1.35(m，2CH)；1.22(t，2CH3，J＝6.5Hz).
實(shí)施例17鹽酸2，5—二甲基—3—[(1—(苯甲基)哌啶—4—基〕硫代〕—1H—吲哚結(jié)構(gòu)式(I)R1＝Bn，R2＝Me，R3＝H，X1＝5—Me，X1＝H，P＝0鹽酸對(duì)甲苯基肼(20g)在氮?dú)庀录尤氲?—[(2—氧代丙基)硫代〕—(苯甲基)哌啶(33.2g，在實(shí)施例9中制備的)在異丙醇(150ml)中的溶液中。30分鐘后，溶液被冷卻到0℃并用氣體氯化氫飽和。在室溫下保持4小時(shí)后，過(guò)濾掉所形成的沉淀物，用水洗滌，然后溶解在熱乙醇中。冷卻后，過(guò)濾出白色晶體鹽酸2，5—二甲基—3—[[1—(苯甲基)哌啶—4—基〕硫代〕—1H—吲哚(28.3g)。
C22H26N2S·HCl。
M.p.＝258℃。
使用同樣的合成方法由合適的肼類(lèi)和酮類(lèi)制備以下化合物(實(shí)施例18—35)實(shí)施例185—氯—2—甲基—3—(哌啶—4—基—硫代)—1H—吲哚結(jié)構(gòu)式(I)R1＝H，R2＝Me，R3＝H，X1＝5—Cl，X1＝H，P＝0灰白色固體。
C14H17ClN2S。
M.p.＝198－199℃。
實(shí)施例195—氟—2—甲基—3—(哌啶—4—基—硫代)—1H—吲哚結(jié)構(gòu)式(I)R1＝H，R2＝Me，R3＝H，X1＝5—F，X2＝H，P＝0白色固體。
C14H17FN2S。
M.p.＝201℃(用以下洗脫液在硅膠上進(jìn)行色譜分離而提純CHCl3/MeOH/NH4OH80/20/1)。
實(shí)施例205—甲氧基—2—甲基—3—(哌啶—4—基—硫代)—1H—吲哚結(jié)構(gòu)式(I)R1＝H，R2＝Me，R3＝H，X1＝5－OMe，X2＝H，P＝0淺黃色固體。
C15H20N2OS。
M.p.＝217—218℃(從二甲苯中重結(jié)晶)。
實(shí)施例21鹽酸2—甲基—3—(哌啶—4—基—硫代)—5—(三氟甲基)—1H—吲哚結(jié)構(gòu)式(I)R1＝H，R2＝Me，R3＝H，X1＝5－CF3，X1＝H，P＝0白色固體。
C15H17F3N2S·HCl。
M.p.＝298—301℃(從水中重結(jié)晶)。
實(shí)施例22鹽酸5，7—二氯—2—甲基—3—(哌啶—4—基—硫代)—1H—吲哚結(jié)構(gòu)式(I)R1＝H，R2＝Me，R3＝H，X1＝5—Cl，X1＝7—Cl，P＝0米色固體。
C14H16Cl2N2S·HCl。
M.p.＞275℃。
實(shí)施例23鹽酸4，6—二氯—2—甲基—3—(哌啶—4—基—硫代)—1H—吲哚結(jié)構(gòu)式(I)R1＝H，R2＝Me，R3＝H，X1＝4—Cl，X1＝6—Cl，P＝0米色固體。
Cl4H16Cl2N2S·HCl。
M.p.＞275℃。
實(shí)施例245—氯—2—(4—氯苯基)—3—(哌啶—4—基—硫代)—1H—吲哚構(gòu)式(I)R1＝H，R2＝4—Cl—Ph，R3＝H，X1＝5—Cl，X2＝H，P＝0淺黃色固體。
C19H18Cl2N2S。
M.p.＝230—231℃(從二甲苯中重結(jié)晶)。
實(shí)施例255—氯—1—[(4—氯苯基)甲基〕—2—甲基—3—(哌啶—4—基—硫代)—1H—吲哚結(jié)構(gòu)式(I)R1＝H，R2＝Me，R3＝4—Cl—Bn，X1＝5—Cl，X2＝H，P＝0白色固體。
C21H22Cl2N2S。
M.p.＝122℃。
實(shí)施例265—氯—2—甲基—3—[(1—甲基哌啶—4—基)硫代〕—1H—吲哚結(jié)構(gòu)式(I)R1＝Me，R2＝Me，R3＝H，X1＝5—Cl，X2＝H，P＝0米色固體。
C15H19ClN2S。
M.p.＝154—157℃(從環(huán)己烷中重結(jié)晶)。
實(shí)施例275—氟—2—甲基—3—[(1—甲基哌啶—4—基)硫代〕—1H—吲哚結(jié)構(gòu)式(I)R1＝Me，R2＝Me，R3＝H，X1＝5—F，X2＝H，P＝0淺黃色固體。
C15H19FN2S。
M.p.＝158—159℃(從環(huán)己烷中重結(jié)晶)。
實(shí)施例28鹽酸5—溴—2—甲基—3—[[1—(苯甲基)哌啶—4—基〕硫代〕—1H—吲哚結(jié)構(gòu)式(I)R1＝Bn，R2＝Me，R3＝H，X1＝5—Br，X2＝H，P＝0白色固體。
C21H23BrN2S·HCl。
M.p.＝266—267℃。
實(shí)施例29鹽酸5—氯—2，7—二甲基—3—[[1—(苯甲基)哌啶—4—基〕硫代〕—1H—吲哚結(jié)構(gòu)式(I)R1＝Bn，R2＝Me，R3＝H，X1＝5—Cl，X2＝7—Me，P＝0白色固體。
C22H25ClN2S·HCl。
M.p.＝245—246℃(從乙腈中重結(jié)晶)。
實(shí)施例307—氯—2—甲基—3—[[1—(苯甲基)哌啶—4—基〕硫代〕—1H—吲哚結(jié)構(gòu)式(I)R1＝Bn，R2＝Me，R3＝H，X1＝7—Cl，X1＝H，P＝0白色固體。
C21H23ClN2S。
M.p.＝133—134℃(從乙醇中重結(jié)晶)。
實(shí)施例31鹽酸4，7—二氯—2—甲基—3—[[1—(苯甲基)哌啶—4—基〕硫代〕—1H—吲哚結(jié)構(gòu)式(I)R1＝Bn，R2＝Me，R3＝H，X1＝4—Cl，X2＝7—Cl，P＝0米色固體。
C21H22C12N2S·HCl。
M.p.＝143—144℃。
實(shí)施例32鹽酸5—氯—1，2—二甲基—3—[[1—(苯甲基)哌啶—4—基〕硫代〕—1H—吲哚結(jié)構(gòu)式(I)R1＝Bn，R2＝Me，R3＝Me，X1＝5—Cl，X2＝H，P＝0白色固體。
C22H25C1N2S·HCl。
M.p.＝231—233℃。
實(shí)施例335—氯—2—甲基—3—[[1—(2—苯乙基)哌啶—4—基〕硫代〕—1H—吲哚結(jié)構(gòu)式(I)R1＝CH2CH2Ph，R＝Me，R3＝MH，X1＝5—Cl，X2＝H，P＝0淺黃色固體。
C22H25ClN2S。
M.p.＝190－192℃。
實(shí)施例345—溴—2—甲基—3—[[1—(2—苯乙基)哌啶—4—基〕硫代〕—1H—吲哚結(jié)構(gòu)式(I)R1＝CH2CH2Ph，R2＝Me，R3＝H，X1＝5—Br，X2＝H，P＝0白色固體。
C22H25BrN2S。
M.p.＝188—189℃(從乙腈中重結(jié)晶)。
實(shí)施例355—氯—1，2—二甲基—3—[[1—(2—苯乙基)哌啶—4—基〕硫代〕—1H—吲哚結(jié)構(gòu)式(I)R1＝CH2CH2Ph，R2＝Me，R3＝Me，X1＝5—Cl，X2＝H，P＝0白色固體。
C23H27ClN2S。
M.p.＝136—137℃(從乙腈中重結(jié)晶)。
實(shí)施例36鹽酸5—氯—3—[[1—(苯甲基)哌啶—4—基〕硫代〕—1H—吲哚結(jié)構(gòu)式(I)R1＝Bn，R2＝H，R3＝H，X1＝5—Cl，X2＝H，P＝0在氮?dú)庀?，鹽酸4—氯苯基肼(1g)和4—[(2，2—二乙氧基乙基)硫代〕—1—(苯甲基)哌啶(1.8g，在實(shí)施例13中制備的)在異丙醇(20ml)中于室溫下進(jìn)行攪拌，直到形成溶液為此。在冷卻至0℃之后，溶液用氣體氯化氫飽和。4小時(shí)后，過(guò)濾掉沉淀物，濾液溶在氫氧化鈉中，用乙醚萃取，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并加以濃縮。殘余油溶解在氯化氫在乙醚中的溶液中，得到鹽酸5—氯—3—[[1—(苯甲基)哌啶—4—基〕硫代〕—1H—吲哚(1.4g)。
白色固體。
C20H21ClN2S·HCl·0.5H2O。
M.p.＝158—160℃。
使用同樣的合成方法由合適的肼類(lèi)和乙醛縮二乙醇類(lèi)制備以下化合物(實(shí)施例37—52)實(shí)施例375—溴—3—[[1—(苯甲基)哌啶—4—基〕硫代〕—1H—吲哚結(jié)構(gòu)式(I)R1＝Bn，R2＝H，R3＝H，X1＝5—Br，X2＝H，P＝0白色固體。
C20H21BrN2S。
M.p.＝134—135℃(從環(huán)己烷中重結(jié)晶)。
實(shí)施例383—[[1—(苯甲基)哌啶—4—基〕硫代〕—5—(三氟甲基)—1H—吲哚結(jié)構(gòu)式(I)R1＝Bn，R2＝H，R3＝H，X1＝5—CF3，X2＝H，P＝0白色固體。
C21H21F3N2S。
M.p.＝154—155℃(從環(huán)己烷中重結(jié)晶)。
實(shí)施例39草酸1—苯基—3—[[1—(苯甲基)哌啶—4—基〕硫代〕—1H—吲哚結(jié)構(gòu)式(I)R1＝Bn，R2＝H，R3＝Ph，X1＝H，X2＝H，P＝0米色固體。
C26H26N2S·C2H2O4。
M.p.＝193—194℃(從乙醚中重結(jié)晶)。
實(shí)施例405—氯—3—[(1—甲基哌啶—4—基)硫代〕—1H—吲哚結(jié)構(gòu)式(I)R1＝Me，R2＝H，R3＝H，X1＝5—Cl，X2＝H，P＝0灰白色固體。
C14H17ClN2S。
M.p.＝136—137℃(從環(huán)己烷中重結(jié)晶)。
實(shí)施例415—甲氧基—3—[〔1—甲基哌啶—4—基)硫代〕—1H—吲哚結(jié)構(gòu)式(I)R1＝Me，R2＝H，R3＝H，X1＝5—OMe，X2＝H，P＝0米色固體。
C15H20N2OS。
M.p.＝153℃(從異丙醇中重結(jié)晶)。
實(shí)施例423—[〔1—甲基哌啶—4—基)硫代〕—1H—吲哚結(jié)構(gòu)式(I)R1＝Me，R2＝H，R3＝H，X1＝H，X2＝H，P＝0淺黃色固體。
M.p.＝143—144℃(從環(huán)己烷中重結(jié)晶)。
實(shí)施例435—(1—甲基乙基)—3—[(1—甲基哌啶—4—基)硫代〕—1H—吲哚結(jié)構(gòu)式(I)R1＝Me，R2＝H，R3＝H，X1＝5—iPr，X2＝H，P＝0無(wú)色固體。
M.p.＝110℃。
實(shí)施例445—溴—3—[(1—甲基哌啶—4—基)硫代〕—1H—吲哚結(jié)構(gòu)式(I)R1＝Me，R2＝H，R3＝H，X1＝5—Br，X2＝H，P＝0亮米色固體。
M.p.＝135—136℃(從環(huán)己烷中重結(jié)晶)。
實(shí)施例455—甲基—3—[(1—甲基哌啶—4—基)硫代〕—1H—吲哚結(jié)構(gòu)式(I)R1＝Me，R2＝H，R3＝H，X1＝5—Me，X2＝H，P＝0白色固體。
C15H20N2S。
M.p.＝134℃(從甲苯中重結(jié)晶)。
實(shí)施例465—碘—3—[(1—甲基哌啶—4—基)硫代〕—1H—吲哚結(jié)構(gòu)式(I)R1＝Me，R2＝H，R3＝H，X1＝5—l，X2＝H，P＝0白色固體。
C14H17IN2S。
M.p.＝136—137℃。
實(shí)施例475—溴—3—[[1—(1—甲基乙基)哌啶—4—基〕硫代〕—1H—吲哚結(jié)構(gòu)式(I)R1＝iPr，R2＝H，R3＝H，X1＝5—Br，X2＝H，P＝0米色固體。
C16H21BrN2S。
M.p.＝116—118℃(從乙腈中重結(jié)晶)。
實(shí)施例485—氯—3—[[1—(1—甲基乙基)哌啶—4—基〕硫代〕—1H—吲哚結(jié)構(gòu)式(I)R1＝iPr，R2＝H，R3＝H，X1＝5—Cl，X2＝H，P＝0亮米色固體。
C16H21ClN2S。
M.p.＝123℃(從環(huán)己烷中重結(jié)晶)。
實(shí)施例495—溴—3—(哌啶—4—基—硫代)—1H—吲哚結(jié)構(gòu)式(I)R1＝H，R2＝H，R3＝H，X1＝5—Br，X2＝H，P＝0白色固體。
C13H15BrN2S。
M.p.＝180—181℃(從甲苯中重結(jié)晶)。
實(shí)施例505—氯—3—(哌啶—4—基—硫代)—1H—吲哚結(jié)構(gòu)式(I)R1＝H，R2＝H，R3＝H，X1＝5—Cl，X1＝H，P＝0白色固體。
C13H15C1N2S·HCl。
M.p.＝251—252℃(從乙醇中重結(jié)晶)。
實(shí)施例515—溴—3—[(1—甲氧基哌啶—4—基)硫代〕—1H—吲哚結(jié)構(gòu)式(I)R1＝OMe，R2＝H，R3＝H，X1＝5—Br，X2＝H，P＝0米色固體。
C14H17BrN2OS。
M.p.＝134—135℃(從環(huán)己烷中重結(jié)晶)。
實(shí)施例525—氯—3—[(1—甲氧基哌啶—4—基)硫代〕—1H—吲哚結(jié)構(gòu)式(I)R1＝OMe，R2＝H，R3＝H，X1＝5—Cl，X2＝H，P＝0
米色固體。
C14H17ClN2OS。
M.p.＝132℃。
實(shí)施例535—溴—2—甲基—3—(哌啶—4—基—硫代)—1H—吲哚結(jié)構(gòu)式(I)R1＝H，R2＝Me，R3＝H，X1＝5—Br，X2＝H，P＝0在氮?dú)庀?，鹽酸4—溴苯基肼(11.5g)被溶解在4—[(2—氧代丙基)硫代]哌啶—1—羧酸(1，1—二甲基乙基)酯(14g，在實(shí)施例11中制備的)在異丙醇(100ml)中的溶液中。溶液被冷卻到0℃并用氣體氯化氫飽和。在室溫下保持四小時(shí)后，過(guò)濾掉沉淀物，溶解在氫氧化鈉中，用乙醚萃取，然后用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥并加以濃縮。所得固體被溶解在最少量的乙醚中，從二甲苯中重結(jié)晶得到5—溴—2—甲基—3—(哌啶—4—基—硫代)—1H—吲哚(9.5g)淺黃色固體。
C14H17BrN2S。
M.p.＝207—208℃。
實(shí)施例545—氯—2—甲基—3—[[1—[2—(1H—吡咯—1—基)乙基]哌啶—4—基]硫代]—1H—吲哚結(jié)構(gòu)式(I) R2＝Me，R3＝H，X1＝5—Cl，X2＝H，P＝0
5—氯—2—甲基—3—(哌啶—4—基—硫代)—1H—吲哚(1.09，在實(shí)施例18中制備的)，碳酸鈉(0.78g)和1—(2—碘乙基)—1H—吡咯(0.92g，根據(jù)GALEAZZI，E.；GUZMAN，A.；PINE-DO.A.；SALDANA，A.；TORRE，D.；MUCHOWSKI，J.M.，Can.J.Chem.(1983)61，454—60制備的)的甲苯溶液(100ml)回流15小時(shí)。反應(yīng)混合物溶解在水、二氯甲烷混合物中。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥并加以濃縮。殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜分離(洗脫液CH2Cl2/MeOH90/10)得到5—氯—2—甲基—3—[[1—[2—(1H—吡咯—1—基)乙基]哌啶—4—基]硫代]—1H—吲哚(0.9g)。
灰白色固體。
C20H24ClN3S。
M.p.＝169—171℃。
使用類(lèi)似方法，讓碘乙烷與5—氯—3—(哌啶—4—基—硫代)—1H—吲哚(在實(shí)施例50中制備的)反應(yīng)得到實(shí)施例55。
實(shí)施例55鹽酸5—氯—3—[(1—乙基哌啶—4—基)硫代]—1H—吲哚結(jié)構(gòu)式(I)R1＝Et，R2＝H，R3＝H，X1＝5—Cl，X2＝H，P＝0白色固體。
C15H19ClN2S·HCl·1/2H2O。
M.p.＝75—77℃。
實(shí)施例563—[[1—(苯甲基)哌啶—4—基]硫代]—1，2，5—三甲基—1H—吲哚結(jié)構(gòu)式(I)R1＝Bn，R2＝Me，R3＝Me，X1＝5—Me，X2＝H，P＝0鹽酸2，5—二甲基—3—[[1—(苯甲基)哌啶—4—基〕硫代〕—1H—吲哚(在實(shí)施例17中制備的)的水溶液(200ml)用氫氧化鈉調(diào)堿性至PH9。在用乙醚萃取后，有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并加以濃縮。在添加庚烷后結(jié)晶出吲哚(10.4g)。
這一吲哚(10g)在無(wú)水四氫呋喃(50ml)中的溶液滴加到氨化鈉(1.3g)在-40℃的液氨(20ml)中的溶液中。10分鐘后，將在四氫呋喃(50ml)中的碘甲烷(2ml)加進(jìn)去。在室溫下2小時(shí)后，加入10ml水。濃縮后，混合物溶解在水中并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并加以濃縮。在從乙醇重結(jié)晶后得到3—[[1—(苯甲基)哌啶—4—基]硫代]—1，2，5—三甲基—1H—吲哚(8.3g)。
白色固體。
C23H28ClN2S。
M.p.＝134—135℃。
使用類(lèi)似方法，從實(shí)施例40，44和51的化合物制備化合物57—59實(shí)施例575—氯—1—甲基—3—[(1—甲基哌啶—4—基)硫代]—1H—吲哚結(jié)構(gòu)式(I)R1＝Me，R2＝H，R3＝Me，X1＝5—Cl，X2＝H，P＝0白色固體。
C15H19ClN2S。
M.p.＝78—79℃(從庚烷重結(jié)晶)。
實(shí)施例585—溴—1—甲基—3—[(1—甲基哌啶—4—基)硫代]—1H—吲哚結(jié)構(gòu)式(I)R1＝Me，R2＝H，R3＝Me，X1＝5—Br，X2＝H，P＝0白色固體。
C15H19BrN2S。
M.p.＝83—84℃(從庚烷重結(jié)晶)。
實(shí)施例595—溴—3—[(1—甲氧基哌啶—4—基)硫代]—1—甲基—1H—吲哚結(jié)構(gòu)式(I)R1＝OMe，R2＝H，R3＝Me，X1＝5—Br，X2＝H，P＝0米色固體。
C15H19BrN2OS。
M.p.＝84℃。
實(shí)施例605—氯—2—甲基—3—(哌啶—4—基—亞磺酰)—1H—吲哚結(jié)構(gòu)式(I)R1＝H，R2＝Me，R3＝H，X1＝5—Cl，X2＝H，P＝1間氯過(guò)苯甲酸(2.79g)分幾部分加入到在-40℃下的5—氯—2—甲基—3—(哌啶—4—基—硫代)—1H—吲哚(3g，在實(shí)施例18中制備的)在二氯甲烷(25ml)中的溶液中。在室溫下保持4小時(shí)后，過(guò)濾掉不溶性物質(zhì)。用氫氧化鈉洗滌濾液，然后用水洗滌。水相用乙醚萃取，然后用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥并加以濃縮。所得油狀殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜分離(洗脫液CH2Cl2/MEOH/NH4OH90/10/1)得到油狀的5—氯—2—甲基—3—(哌啶—4—基—亞磺酰)—1H—吲哚，它在添加乙醚(0。4g)時(shí)結(jié)晶出來(lái)。
米色固體。
C14H17ClN2OS·H2O。
M.p.＝140—145℃。
使用類(lèi)似方法，從實(shí)施例49的產(chǎn)物制備實(shí)施例61的化合物實(shí)施例615—溴—3—[(1—甲基哌啶—4—基)亞磺酰]—1H—吲哚結(jié)構(gòu)式(I)R1＝Me，R2＝H，R3＝H，X1＝5—Br，X2＝H，P＝1白色固體。
C14H17BrN2OS。
M.p.＝215—216℃。
實(shí)施例625—(1—甲基乙基)—3—[(1—甲基哌啶—4—基)磺酰]—1H—吲哚結(jié)構(gòu)式(I)R1＝Me，R2＝H，R3＝H，X1＝iPr，X2＝H，P＝2過(guò)氧一硫酸鉀(49.5％KHSO5，21.2g)在水(95ml)中的溶液在0℃下滴加到5—(1—甲基乙基)—3—[(1—甲基哌啶—4—基)硫代〕—1H—吲哚(7.5，在實(shí)施例43中制備的)的甲醇溶液(95ml)。在室溫下保持4小時(shí)后，過(guò)濾掉白色沉淀物，濾液濃縮，用碳酸鈉調(diào)堿性，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并加以濃縮。在經(jīng)硅膠提純(洗脫液CH2C12/iPrNH295/5)后得到5—(1—甲基乙基)—3—[(1—甲基哌啶—4—基)磺酰]—IH—吲哚(2.4g)。
米色固體。
C17H24N2O2S。
M.p.＝127—129℃。
實(shí)施例63草酸3—[(1—甲基哌啶—4—基)硫代]—1H—吲哚—5—腈結(jié)構(gòu)式(I)R1＝Me，R2＝H，R3＝H，X1＝5—CN，X2＝H，P＝0氰化銅(17.7g)和5—溴—3—[(1—甲基哌啶—4—基)硫代]—1H—吲哚(35.5g，在實(shí)施例44中制備的)在1—甲基吡咯烷—2—酮(45ml)中的懸浮液回流24小時(shí)。在用水稀釋后，分離出棕色沉淀物，然后用水(110ml)和乙二胺(170ml)的混合物溶解。該藍(lán)色溶液用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并加以濃縮。殘余油在硅膠上進(jìn)行色譜分離(洗脫液AcOEt/iPrNH295/5)得到3—[(1—甲基哌啶—4—基)硫代]—1H—吲哚—5—腈(1.5g)，它在乙醇中被轉(zhuǎn)化成草酸鹽。
白色固體。
C15H17N3S·C2H2O4。
M.p.＝137—139℃。
實(shí)施例643—[1—甲基哌啶—4—基)硫代]—1H—吲哚—5—醇結(jié)構(gòu)式(I)R1＝Me，R2＝H，R3＝H，X1＝5—OH，X2＝H，P＝0三溴化硼(6.3ml)在氯仿(16ml)中的溶液在0℃下滴加到5—甲氧基—3—[(1—甲基哌啶—4—基)硫代〕—1H—吲哚(8g，在實(shí)施例41中制備的)在氯仿(105ml)中的溶液中。在室溫下保持3小時(shí)后，反應(yīng)混合物傾倒在冰中，用氨水調(diào)至堿性。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并加以濃縮。油狀殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜分離(洗脫液CH2C12/EtOH/iPrNH279/20/1)得到3—[(1—甲基哌啶—4—基)硫代]—1H—吲哚—5—醇(0.8g)，它在二甲苯中重結(jié)晶。
白色固體。
C14H18N2OS。
M.p.＝183—184℃。
實(shí)施例654—[(5—溴—1H—吲哚—3—基)硫代]—哌啶—1—羧酸乙烯酯結(jié)構(gòu)式(I)R1＝CO2CH＝CH2，R2＝H，R3＝H，X1＝5—Br，X1＝H，P＝0氯甲酸乙烯酯(0.75ml)在0℃下滴加到三乙胺(1.2ml)和5—溴—3—(哌啶—4—基—硫代)—1H—吲哚(2.5g，在實(shí)施例49中制備的)在二氯甲烷(25ml)中的溶液中。在室溫下保持2小時(shí)后，溶液用水洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥并加以濃縮。在硅膠上進(jìn)行色譜分離(洗脫液環(huán)己烷/AcOEt70/30)后得到4—[(5—溴—1H—吲哚—3—基)硫代]—哌啶—1—羧酸乙烯酯(1.8g)。
白色固體。
C16H17N2O2S。
M.p.＝151—152℃。
使用類(lèi)似方法，從實(shí)施例49和50的產(chǎn)物與乙酰氯或者氯甲酸乙酯、乙烯酯或苯酯的反應(yīng)制備實(shí)施例66—69的化合物。
實(shí)施例663—[(1—乙酰哌啶—4—基)硫代]—5—溴—1H—吲哚結(jié)構(gòu)式(I)R1＝Ac，R2＝H，R3＝H，X1＝5—Br，X2＝H，P＝0白色固體。
C15H17BrN2OS。
M.p.＝155—156℃。
實(shí)施例674—[(5—溴—1H—吲哚—3—基)硫代]—哌啶—1—羧酸乙酯結(jié)構(gòu)式(I)R1＝CO2Et，R2＝H，R3＝H，X1＝5—Br，X2＝H，P＝0白色固體。
C16H19BrN2O2S。
M.p.＝147—149℃(從乙氰重結(jié)晶)。
實(shí)施例684—[(5—氯—1H—吲哚—3—基)硫代]—哌啶—1—羧酸乙烯酯結(jié)構(gòu)式(I)R1＝CO2CH＝CH2，R2＝H，R3＝H，X2＝5—Cl，X1＝H，P＝0灰白色固體。
C16H17C1N2O2S。
M.p.＝157℃。
實(shí)施例694—[(5—氯—1H—吲哚—3—基)硫代]—哌啶—1—羧酸苯酯結(jié)構(gòu)式(I)R1＝CO2Ph，R2＝H，R3＝H，X1＝5—Cl，X2＝H，P＝0白色固體。
C20H19ClN2O2S。
M.p.＝162—163℃。
實(shí)施例703—[(1—甲氧基哌啶—4—基)硫代]—1—甲基—1H—吲哚—5—羧酸結(jié)構(gòu)式(I)R1＝OMe，R2＝H，R3＝Me，X1＝5—CO2H，X2＝H，P＝0丁基鋰(7.1ml，2.5M在己烷中)的溶液在—78℃下滴加到5—溴—3—[(1—甲氧基哌啶—4—基)硫代]—1—甲基—1H—吲哚(4.5g，在實(shí)施例59中制備的)在四氫呋喃中的溶液中。在這一溫度下保持1小時(shí)后，將CO2氣流通入該溶液中。在溫度升高至0℃時(shí)，添加氯化銨溶液。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，用乙醚溶解和用水洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并加以濃縮。從小體積的異丙基醚重結(jié)晶得到3—[(1—甲氧基哌啶—4—基)硫代]—1—甲基—1H—吲哚—5—羧酸(1.4g)。
白色固體。
C16H20ClN2O3S。
M.p.＝170—172℃。
實(shí)施例714—[(5—溴—1H—吲哚—3—基)硫代]哌啶—1—醛結(jié)構(gòu)式(I)R1＝CHO，R2＝H，R3＝H，X1＝5—Br，X2＝H，P＝01，3—二環(huán)己基碳化二亞胺(1.7g)在二氯甲烷(4ml)中的溶液在0℃下滴加到5—溴—3—(哌啶—4—基—硫代)—1H—吲哚(2.4g，在實(shí)施例49中制備的)和甲酸(0.3ml)在二氯甲烷(25ml)中的溶液中。分離出所形成的二環(huán)己基脲，濾液用水洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥并加以濃縮。從二甲苯從結(jié)晶得到4—[(5—溴—1H—吲哚—3—基)硫代]哌啶—1—醛。
白色固體。
C14H15BrN2OS。
M.p.＝204—207℃。
實(shí)施例725—溴—3—[(1—乙酯基哌啶—4—基)硫代]—1H—吲哚—1—羧酸乙酯結(jié)構(gòu)式(I)R1＝CO2Et，R2＝H，R3＝CO2Et，X1＝5—Br，X1＝H，P＝0氯甲酸乙酯(4.4ml)在90℃下滴加到5—溴—3—[(1—甲基哌啶—4—基)硫代〕—1H—吲哚(5g，在實(shí)施例44中制備的)的甲苯溶液(50ml)中。在回流4小時(shí)后，過(guò)濾掉不溶性物質(zhì)，濃縮反應(yīng)混合物。用乙醚溶解所得桔紅色油并用鹽酸稀溶液洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并加以濃縮。在硅膠上進(jìn)行色譜分離后(洗脫液CH2C12/EtOH 95/5)，得到油狀形式的5—溴—3—[(1—乙酯基哌啶—4—基)硫代]—1H—吲哚—1—羧酸乙酯(2.5g)，它在添加異丙基醚后進(jìn)行結(jié)晶。
白色固體。
C19H23BrN2O4S。
M.p.＝95℃。
實(shí)施例733—[(1—甲氧基哌啶—4—基)硫代]—1—甲基—1H—吲哚—5—酰胺結(jié)構(gòu)式(I)R1＝OMe，R2＝H，R3＝Me，X1＝CONH2，X2＝H，P＝03—[(1—甲氧基哌啶—4—基)硫代]—1—甲基—1H—吲哚—5—羧酸(4g，在實(shí)施例70中制備的)在亞硫酰二氯(3.6ml)和氯仿(40ml)的混合物中的溶液回流3小時(shí)。在濃縮后，將米色固體溶解在二氯甲烷(30ml)中并在0℃下滴加到氨的甲醇溶液(50ml)。1小時(shí)后，濃縮反應(yīng)介質(zhì)，用乙酸乙酯溶液并用水洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，然后加以濃縮。殘余油在硅膠上進(jìn)行色譜分離后(洗脫液AcOEt)得到3—[(1—甲氧基哌啶—4—基)硫代]—1—甲基—1H—吲哚—5—酰胺(2.2g)。
白色固體。
C16H20N3O2S。
M.p.＝146℃。
實(shí)施例744—[(5—溴—1H—吲哚—3—基)硫代]—哌啶—1—二硫代羧酸鈉結(jié)構(gòu)式(I)R1＝CS2Na，R2＝H，R3＝H，X1＝5—Br，X2＝H，P＝0氫氧化鈉(1.4g)和二硫化碳(2.15ml)在水(3ml)中的溶液滴加到5—溴—3—(哌啶—4—基—硫代)—1H—吲哚(10g，在實(shí)施例49中制備的)在乙醇中的溶液中，保持在0—5℃下。在室溫下保持8小時(shí)后，混合物濃縮至干燥，用乙酸乙酯溶解和用水洗滌。
有機(jī)相被濃縮并用乙醚溶解得到4—[(5—溴—1H—吲哚—3—基)硫代]—哌啶—1—二硫代羧酸鈉(6.1g)。
白色固體。
M.p.＝230℃。
實(shí)施例754—[(5—溴—1H—吲哚—3—基)硫代]—哌啶—1—二硫代羧酸甲酯結(jié)構(gòu)式(I)R1＝CS2Me，R2＝H，R3＝H，X1＝5—Br，X2＝H，P＝04—[(5—溴—1H—吲哚—3—基)硫代]—哌啶—1—二硫代羧酸鈉(3g，在前一實(shí)施例中制備的)和碘甲烷(0.5ml)在95％乙醇(15ml)中的溶液回流1小時(shí)。濃縮桔紅色反應(yīng)混合物，用乙醚溶解和用水洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并加以濃縮。在硅膠上進(jìn)行色譜分離(洗脫液環(huán)己烷/AcOEt 70/30)，得到油狀的4—[(5—溴—1H—吲哚—3—基)硫代]—哌啶—1—二硫代羧酸甲酯(13g)，用戊烷吸收得到白色固體。
C1615H17BrN2S3。
M.p.＝108—109℃。
實(shí)施例763—[(1—甲氧基哌啶—4—基)硫代]—1—甲基—1H—吲哚—5—甲胺結(jié)構(gòu)式(I)R1＝OMe，R2＝H，R3＝Me，X1＝5—CH2NH2，X2＝H，P＝03—[(1—甲氧基哌啶—4—基)硫代]—1—甲基—1H—吲哚—5—酰胺(3.2g，在實(shí)施例73中制備的)在干燥THF(40ml)中的溶液在0℃下滴加到氫化鋁鋰(LiAlH4，1.2g)在干燥THF(200ml)中的懸浮液。
在室溫下保持10小時(shí)后，反應(yīng)混合物通過(guò)添加硫酸鈉的飽和溶液在0℃下水解。在硅藻土上過(guò)濾之后，將溶液濃縮，用乙醚吸收并用鹽酸稀溶液萃取。水相用氫氧化鈉調(diào)堿性，然后用二氯甲烷萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉硅藻并加以濃縮。在硅膠上進(jìn)行色譜分離(洗脫液AcOEt)后得到黃色固體形式的3—[(1—甲氧基哌啶—4—基)硫代]—1—甲基—1H—吲哚—5—甲胺(1.8g)。
C16H23N3OS。
M.p.＝96℃。
實(shí)施例77N—[[3—[(1—甲氧基哌啶—4—基)硫代]—1—甲基—1H—吲哚—5—基]甲基]甲磺酰胺結(jié)構(gòu)式(I)R1＝OMe，R2＝H，R3＝Me，X1＝5—CH2NHSO2Me，X2＝H，P＝0甲磺酰氯(0.23ml)在0℃下滴加到3—[(1—甲氧基哌啶—4—基)硫代]—1—甲基—1H—吲哚—5—甲胺(0.8g，在前一實(shí)施例中制備的)和三乙胺(0.4ml)在氯仿(10ml)中的溶液中。在室溫下保持2小時(shí)后，溶液用水洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并加以濃縮。
在硅膠上進(jìn)行色譜分離(洗脫液CH2C12/丙酮90/10)得到N—[[3—[(1—甲氧基哌啶—4—基)硫代]—1—甲基—1H—吲哚—5—基]甲基]甲磺酰胺(0.4g)。
白色固體。
C17H25N3O3S2。
M.p.＝115—116℃。
實(shí)施例781—甲基—3—[(1—甲基哌啶—4—基)硫代]—1H—吲哚—5—甲醇結(jié)構(gòu)式(I)R1＝Me，R2＝H，R3＝Me，X1＝5—CH2OH，X2＝H，P＝05—溴—1—甲基—3—[(1—甲基哌啶—4—基)硫代]—1H—吲哚(19g，在實(shí)施例58中制備的)在THF(100ml)中的溶液在—78℃下用丁基鋰的溶液(31.5ml，2.5M在己烷中)進(jìn)行處理。在此溫度下保持1小時(shí)后，向該溶液通入二氧化碳直到它飽和。1小時(shí)后，反應(yīng)混合物經(jīng)放置回到室溫。蒸發(fā)掉溶劑，殘余物用乙醚吸收，得到黃色固體形式的1—甲基—3—[(1—甲基哌啶—4—基)硫代]—1H—吲哚—5—羧酸(22.8g)，它不需提純就可用于下一步驟。
所得到的酸(11g)在0℃下分幾部分加入到氫化鋁鋰(LiAlH4，1.6g)在無(wú)水THF(60ml)中的懸浮液。在室溫下保持4小時(shí)后，反應(yīng)混合物被冷卻到0℃，然后用硫酸鈉的飽和溶液水解。懸浮液在硅藻土上過(guò)濾，然后濃縮。在硅膠上提純后(洗脫液CH2Cl2/乙醇80/20)，得到油狀形式的1—甲基—3—[(1—甲基哌啶—4—基)硫代]—1H—吲哚—5—甲醇(7.5g)。
1H NMR(CDCl3)7.70(s，1H)；7.28(m，2H)；7.16(s，1H)；4.76(s，2H，CH2O)；3.77(s，3H，NMe)；3.37(broad s，1H，OH)；2.85-2.75(m，2H，2CHN)；2.8-2.65(m，1H，CHS)；2.19(s，3H，NMe)；2.05-1.8(m，4H，2CHN＋2CH)；1.75-1.5(m，2H，2CH).
實(shí)施例795—溴—1—丁基—3—[(1—甲基哌啶—4—基)硫代〕—1H—吲哚結(jié)構(gòu)式(I)R1＝Me，R2＝H，R3＝nBu，X1＝5—Br，X1＝H，P＝0按照實(shí)施例56中所述由5—溴—3—[(1—甲基哌啶—4—基)硫代〕—1H—吲哚(在實(shí)施例44中制備的)與碘丁烷反應(yīng)而制得。
白色固體。
C18H25BrN2S。
M.p.＝65—66℃。
實(shí)施例803—[(1—甲基哌啶—4—基)硫代]—1H—吲哚—5—羧酸乙酯結(jié)構(gòu)式(I)R1＝Me，R2＝H，R3＝H，X1＝5—CO2Et，X2＝H，P＝0按照實(shí)施例36中所述由4—((2，2—二乙氧基乙基)硫代〕—1—甲基哌啶(在實(shí)施例12中制備的)與鹽酸4—肼基苯甲酸乙酯反應(yīng)而制得。
白色固體。
C17H22N2O2S。
M.p.＝179—180℃。藥理學(xué)研究由Siegmund等人.(1957)所敘述的一種苯基苯醌在小鼠體內(nèi)引起伸長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)的方法來(lái)評(píng)估各實(shí)施例的止痛活性。
方法腹膜內(nèi)注射苯基苯醌在小鼠體內(nèi)引起扭絞運(yùn)動(dòng)和伸長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)。止痛藥防止或減輕這一綜合癥，它可被認(rèn)為是擴(kuò)散腹痛的外在體現(xiàn)。
苯基苯醌在水中的0.02％溶液以1ml容積/100g注射。
在注射苯基苯醌之前1小時(shí)口服各實(shí)施例的產(chǎn)物。
在5分鐘的觀(guān)察時(shí)間內(nèi)計(jì)數(shù)每一只小鼠的扭絞運(yùn)動(dòng)和伸長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)。
結(jié)果的表示結(jié)果以ID50的形式表示，即與對(duì)照動(dòng)物相比，有可能使疼痛反應(yīng)次數(shù)減少50％的劑量。
結(jié)果結(jié)果表示在下表中。實(shí)施例的產(chǎn)物 50％抑制劑量(mg/kg p.o.)實(shí)施例18 0.8實(shí)施例19 5.9實(shí)施例21 19.4實(shí)施例27 35.6實(shí)施例36 9.7實(shí)施例40 4實(shí)施例41 24.9實(shí)施例46 54.2實(shí)施例51 0.8實(shí)施例53 0.7實(shí)施例57 3.9實(shí)施例58 5.4實(shí)施例59 0.7毒性試驗(yàn)所進(jìn)行的初級(jí)毒性研究表明，各實(shí)施例的產(chǎn)物經(jīng)口服在30—300mg/kg中變化的劑量后沒(méi)有引發(fā)任何毒性效果。
權(quán)利要求
1.哌啶基硫代吲哚衍生物，其特征在于它們具有以下通式(I) 式(I)其中X1和X2獨(dú)立地是—?dú)湓樱弧u素原子；—具有1—6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基；—三氟甲基；—羥基；—具有1—6個(gè)碳原子的低級(jí)O—烷基；—氰基；—COOH；—CONH2；—羥甲基；—氨甲基；—磺酰胺基甲基并且可以位于吲哚環(huán)的4—，5—，6—，或7—位，R1是—?dú)湓?；—具?—6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基；—甲氧基；—基團(tuán)—COR′，其中R′是氫原子或具有1—6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基；—基團(tuán)—COOR″；—基團(tuán)—CSSR″，其中R″是具有1—6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，乙烯基或苯基；—基團(tuán)—CSSM，其中M是鈉或鉀；—基團(tuán)—(CH2)n—苯基；—基團(tuán)—(CH2)n—吡咯，其中n是0—4之間的整數(shù)，R2是—?dú)湓?；—具?—6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基—未取代的或被鹵素原子取代的苯基，R3是—?dú)湓?；—具?—6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基；—基團(tuán)COOR″，其中R″如上所定義；—基團(tuán)—(CH2)n—苯基，其中苯基是未取代的或被鹵素原子取代的，n是0—4之間的整數(shù)，p是0—2之間的整數(shù)，以及它們的加合鹽，尤其藥物學(xué)上可接受的加合鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的衍生物，其特征在于X2是氫原子和X1是鹵素原子—氯，溴或氟—并且位于吲哚的5—位。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的衍生物，其特征在于X1是氫原子，甲基，芐基，羰基乙烯基氧基或甲氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1—3中任一項(xiàng)的衍生物，其特征在于R2是氫原子或甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1—4中任一項(xiàng)的衍生物，其特征在于R3是氫原子或甲基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1—5中任一項(xiàng)的衍生物，其特征在于p等于0。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的衍生物，其特征在于它們是選自以下結(jié)構(gòu)式的衍生物
8.根據(jù)權(quán)利要求1—7中任一項(xiàng)的通式(I)化合物的制備方法，其特征在于通式(VIII)的苯基肼 式(VIII)其中X1，X2和3R是如通式(I)所定義，與通式(V)的酮 式(V)其中R是具有1—6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，芐基，苯乙基，保護(hù)基團(tuán)—COOtBu或氫原子和R′是具有1—6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基或者未取代的或被鹵素原子取代的苯基，或通式(VII)的受保護(hù)醛 式(VII)其中R是如通式(V)所定義和R″是具有1—6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，較好甲基或乙基，或者二個(gè)基團(tuán)R″一起形成—CH2—CH2—，在醇類(lèi)溶劑如乙醇.甲醇或較好異丙醇中，在0—85℃之間的溫度下，在氯化氫氣體存在下進(jìn)行反應(yīng)。
9.藥物組合物，其特征在于它包括藥物學(xué)上有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1—7中任一項(xiàng)所定義的通式(I)化合物，或一種其藥物學(xué)上可接受的加合鹽，它可以引入或不必引入藥物學(xué)上可接受的賦形劑，媒介物或載體。
10.具有止痛活性的藥物組合物，其特征在于它包括藥物學(xué)上有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1—7中任一項(xiàng)所定義的通式(I)化合物，或一種其藥物學(xué)上可接受的加合鹽，它可以引入或不必引入藥物學(xué)上可接受的賦形劑，媒介物或載體。
11.藥物組合物的制備方法，其特征在于藥物學(xué)上有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1—7中任一項(xiàng)所定義的通式(I)化合物，或一種其藥物學(xué)上可接受的加合鹽，被引入藥物學(xué)上可接受的賦形劑，媒介物或載體中。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其特征在于藥物組合物被配制成含有1mg—1000mg活性成份膠囊或片劑，或被配制成含有0.1—500mg活性成份的注射制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及以下結(jié)構(gòu)式的衍生物，以及它們的加合鹽，和涉及它們的治療用途，尤其用作具有止痛性能的藥物。
文檔編號(hào)A61P25/04GK1124026SQ94192149
公開(kāi)日1996年6月5日 申請(qǐng)日期1994年4月13日 優(yōu)先權(quán)日1993年5月18日
發(fā)明者N·布魯瑪格尼茲, D·泊廷, J·M·泰隆 申請(qǐng)人:Upsa實(shí)驗(yàn)室公司