專利名稱：替硝唑眼用凝膠及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物有效成分替硝唑，首次制成眼用凝膠劑型，應(yīng)用于眼部蠕蟲螨、棘阿米巴原蟲以及厭氧菌感染防治的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
頑固性瞼緣炎、瞼腺炎、結(jié)膜炎以及瞼板腺功能障礙(meibomain gland dysfunction,MGD)所致的干眼癥，新近研究證實(shí)與蠕蟲螨感染有關(guān)(國際眼科縱覽，2007， 3 149 ;臨床眼科雜志，2010，4 358)。穆劍對(duì)91例瞼緣炎患者蠕蟲螨檢出率90% (臨床眼科雜志，2010,4 :358)。Gao 對(duì)瞼緣部螺蟲螨檢出率 100% (Invest ophthalmol vis sci, 2005,46 :3089)。棘阿米巴性角膜炎是由于棘阿米巴原蟲感染的嚴(yán)重致盲性眼病，75%有配戴角膜接觸鏡歷史，可引起角膜潰瘍、甚至角膜穿孔。替硝唑是殺滅蠕蟲螨和棘阿米巴原蟲最有效獨(dú)特治療藥物，車成業(yè)應(yīng)用自制甲硝唑滴眼液預(yù)防角膜接觸鏡棘阿米巴原蟲感染 (齊魯醫(yī)學(xué)雜志，2008，3 :246)。普通甲硝唑滴眼液的結(jié)膜囊停留時(shí)間短、療效低。目前國內(nèi)上市的眼用制劑，還未見有殺滅蠕蟲螨和棘阿米巴原蟲的眼用制劑，尚無替硝唑眼用凝膠的研究和藥品生產(chǎn)的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)中無有殺滅蠕蟲螨和棘阿米巴原蟲的眼用藥物制劑的技術(shù)缺陷。本發(fā)明的目的是提供一種殺滅蠕蟲螨和棘阿米巴原蟲感染的眼用藥物制劑，具體地說是提供一種替硝唑眼用凝膠，更具體地說，是提供一種預(yù)防治療蠕蟲螨感染的瞼緣炎、瞼腺炎、結(jié)膜炎以及瞼板腺功能障礙所致干眼癥的眼用凝膠，提供一種預(yù)防治療配戴角膜接觸鏡過程中棘阿米巴原蟲感染的眼用凝膠。本發(fā)明的另一目的是替硝唑眼用凝膠的制備方法和替硝唑眼用凝膠在制備預(yù)防治療眼部疾患藥物中的應(yīng)用。為了實(shí)現(xiàn)上述的發(fā)明目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是替硝唑眼用凝膠為替硝唑的單方制劑，根據(jù)制劑名稱與原料相一致的原則，本品命名為替硝唑眼用凝膠，英文稱為Tinidazole Ophthalmic Gel。眼用凝膠是國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的眼科藥物劑型，這種眼用凝膠劑型(Ophthalmic Gel)還稱為凝膠型眼膏、凝膠型滴眼液、膠化型滴眼液。這種替硝唑眼用凝膠，它含有藥物活性組分替硝唑和藥物可接受的載體組成，以重量計(jì)每IOOg替硝唑眼用凝膠中替硝唑用量為0. I 3. Og,以重量計(jì)每IOOg替硝唑眼用凝膠中替硝唑優(yōu)選用量為0. 5 I. 5g，以重量計(jì)每IOOg替硝唑眼用凝膠中替硝唑更優(yōu)選用量為0. 75g。這種替硝唑眼用凝膠，以重量計(jì)每IOOg替硝唑眼用凝膠中含有替硝唑0. I 3. 0g、卡泊姆0. I 10. 0g、羥丙甲基纖維素0. 04 20. 0g、氫化硬性蓖麻油0. 01 5. 0g、 硼酸0. 3 3. 0g、丙二醇0. I 5. 0g、氯化鈉0. 5 I. 0g、輕苯乙酯0. 01 0. 05g。這種替硝唑眼用凝膠，優(yōu)選用量:每IOOg替硝唑眼用凝膠中含有替硝唑0. 75g、卡泊姆0. Sg、羥丙甲基纖維素0. 2g、氫化硬性蓖麻油I. 0g、硼酸I. 0g、丙二醇I. 0g、氯化鈉0. 5g、羥苯乙酯O.025g。這種替硝唑眼用凝膠中藥物可接受的載體，也指藥物可接受的輔料。藥物可接受的載體為凝膠基質(zhì)、等滲調(diào)節(jié)劑、PH調(diào)節(jié)劑、注射用水、防腐劑中的一種或多種。在制備替硝唑眼用凝膠過程中，優(yōu)選擇穩(wěn)定好和刺激性較小的藥物可接受的載體。凝膠基質(zhì)為卡泊姆、 氫化硬性蓖麻油、右旋糖酐、甘油、泊洛沙姆、吐溫、玻璃酸鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、 羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種，眼用凝膠中凝膠基質(zhì)用量為O. I 40. 0%，優(yōu)選卡泊姆、氫化硬性蓖麻油、玻璃酸鈉、羥丙甲基纖維素。等滲調(diào)節(jié)劑為甘油、丙二醇、丙三醇、氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、山梨醇中的一種或多種，眼用凝膠中等滲調(diào)節(jié)劑用量為O 8.0%，優(yōu)選丙二醇、氯化鈉。PH調(diào)節(jié)劑為硼酸、硼砂、冰醋酸、鹽酸、氫氧化鈉、三乙醇胺、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、酒石酸、酒石酸鈉、 磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸中的一種或多種，用PH調(diào)節(jié)劑將眼用凝膠PH調(diào)節(jié)至4. O至 9. O之間，優(yōu)選硼酸、硼砂、氫氧化鈉。防腐劑為氯甲酚、尼泊金、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、三氯叔丁醇、苯氧乙醇、氯己定、杜米芬、苯扎氯銨、苯扎溴銨、羥苯乙酯中的一種或多種，眼用凝膠中防腐劑用量為O O. 2%，優(yōu)選尼泊金、三氯叔丁醇、羥苯乙酯。本發(fā)明的替硝唑眼用凝膠的制備方法將替硝唑用適量注射用水溶解，分別與羥丙甲基纖維素、氫化硬性蓖麻油、丙二醇、氯化鈉、硼酸、羥苯乙酯一起攪拌均勻，加熱使其完全溶解，形成替硝唑溶液；將卡泊姆撒于注射用水中，溶脹成凝膠溶液，加入上述替硝唑溶液，熱壓滅菌、冷卻、過濾，分裝、包裝，即得。本發(fā)明的替硝唑眼用凝膠還是一種眼科臨床用途的發(fā)明，也是替硝唑眼用凝膠在制備防治眼部疾患藥物中的應(yīng)用，以重量計(jì)每IOOg替硝唑眼用凝膠中替硝唑用量為O. I 3. 0g。本發(fā)明的替硝唑眼用凝膠的藥理作用以及臨床治療機(jī)理如下蠕形螨(Demodex)是一種小型永久性寄生螨，寄生于人體的有毛囊蠕蟲螨和皮脂蠕蟲螨，人體一旦感染蠕蟲螨，未經(jīng)殺滅蠕蟲螨藥物治療，將終身不愈。眼瞼富有致密睫毛囊和豐富皮脂腺以及瞼板腺，是蠕蟲螨最易感染部位，一旦蠕蟲螨感染睫毛囊、睫毛皮脂腺和瞼板腺，將引起瞼緣炎、瞼腺炎、結(jié)膜炎以及瞼板腺功能失調(diào)所致干眼癥發(fā)生。目前眼科藥物市場上，無有殺滅蠕蟲螨的眼用制劑，致使蠕蟲螨感染性眼部炎癥經(jīng)久不愈、頑固久存。棘阿米巴性角膜炎是一種嚴(yán)重的致盲性眼病，是由一類自由生活的棘阿米巴原蟲 (Acanthamoeba)感染所致。有文獻(xiàn)報(bào)道，52 88. 9%棘阿米巴性角膜炎發(fā)生于配戴角膜接觸鏡過程中，由于接觸鏡、護(hù)理液、自來水以及鏡盒等被棘阿米巴原蟲污染所致。由于眼科藥物市場上，無有殺滅棘阿米巴原蟲眼用制劑，致使棘阿米巴性角膜炎的發(fā)病率逐年增加， 部分患者甚至導(dǎo)致盲目。替硝唑?qū)傧趸溥蝾惡铣煽咕?英文名稱Metronidazole。替硝唑具有殺滅螺蟲螨、棘阿米巴原蟲和廣譜抗厭氧菌的獨(dú)特作用，是預(yù)防治療上述眼部微生物感染的首選藥物。本發(fā)明是選擇具有強(qiáng)有效的殺滅蠕蟲螨和棘阿米巴原蟲感染的替硝唑作為藥物活性組分，選擇藥物可接受的載體，經(jīng)現(xiàn)代眼用凝膠制劑技術(shù)制備成眼用凝膠制劑，用于在制備預(yù)防治療眼部疾患藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的積極效果本發(fā)明填補(bǔ)了國內(nèi)眼科用藥的空白，具體來說填補(bǔ)了替硝唑藥物中無有眼用凝膠劑型和眼用凝膠劑型中無有替硝唑藥物的空白。更積極的效果是， 填補(bǔ)了預(yù)防治療眼部蠕蟲螨感染的瞼緣炎、瞼腺炎、結(jié)膜炎以及瞼板腺功能障礙所致的干眼癥的眼用制劑；填補(bǔ)了預(yù)防治療棘阿米巴原蟲感染所致的棘阿米巴性角膜炎的眼用制劑，特別是提供配戴角膜接觸鏡者預(yù)防棘阿米巴原蟲感染藥物中的應(yīng)用。替硝唑眼用凝膠相對(duì)于普通滴眼液和普通眼膏劑型，具有無可比擬的優(yōu)點(diǎn)，眼用凝膠在結(jié)膜囊內(nèi)停留時(shí)間長，易于藥物吸收，透明凝膠不造成視物模糊，晝夜都可使用。瞼緣炎、瞼腺炎、結(jié)膜炎以及瞼板腺功能障礙所致的干眼癥是眼科最常見眼病，配戴角膜接觸鏡者約有4億人群，該發(fā)明的替硝唑眼用凝膠具有極大社會(huì)與經(jīng)濟(jì)效益。本發(fā)明產(chǎn)生突出的實(shí)質(zhì)性變化，具有突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步。本發(fā)明的替硝唑眼用凝膠通過兔眼多次涂藥的局部刺激性實(shí)驗(yàn)研究表明，本品無刺激性；藥物穩(wěn)定實(shí)驗(yàn)研究表明，本品常溫下較穩(wěn)定。替硝唑眼用凝膠，經(jīng)臨床療效試驗(yàn)評(píng)價(jià)，可有效預(yù)防治療瞼緣炎、瞼腺炎、結(jié)膜炎以及瞼板腺功能障礙所致的干眼癥。
具體實(shí)施例方式通過下面的實(shí)施例，可以更好地理解本發(fā)明的發(fā)明主旨和發(fā)明取得的優(yōu)異效果。 所提供的實(shí)施例，只是為了幫助理解本發(fā)明，而不是構(gòu)成對(duì)發(fā)明保護(hù)范圍起限制的作用，在本發(fā)明的構(gòu)思前提下對(duì)本發(fā)明簡單改變，都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。實(shí)施例I :處方組成替硝唑O. 75g、卡泊姆O. Sg、羥丙甲基纖維素O. 2g、氫化硬性蓖麻油 I. 0g、硼酸I. 0g、丙二醇I. 0g、氯化鈉O. 5g、輕苯乙酯O. 025g,注射用水加至全量,制成IOOg 替硝唑眼用凝膠。制備方法將替硝唑用適量注射用水溶解，分別與羥丙甲基纖維素、氫化硬性蓖麻油、硼酸、丙二醇、氯化鈉、羥苯乙酯一起攪拌均勻，加熱使其完全溶解，形成替硝唑溶液；將卡泊姆撒于注射用水中，溶脹成凝膠溶液，加入上述替硝唑溶液，熱壓滅菌、冷卻、過濾，分裝、包裝，即得。實(shí)施例2:處方組成替硝唑O. 5g、卡泊姆O. Sg、羥丙甲基纖維素O. 2g、氫化硬性蓖麻油 I. 0g、硼酸I. 0g、丙二醇I. 0g、氯化鈉0. 5g、輕苯乙酯0. 025g,注射用水加至全量,制成IOOg 替硝唑眼用凝膠。制備方法同實(shí)施例I。實(shí)施例3 處方組成替硝唑I. 0g、卡泊姆0. Sg、羥丙甲基纖維素0.2g、氫化硬性蓖麻油
I.0g、硼酸I. 0g、丙二醇I. 0g、氯化鈉0. 5g、輕苯乙酯0. 025g,注射用水加至全量,制成IOOg 替硝唑眼用凝膠。制備方法同實(shí)施例I。實(shí)施例4 處方組成替硝唑0. I 3. 0g、卡泊姆0. I 10. 0g、羥丙甲基纖維素0. 04 20. 0g、氫化硬性蓖麻油0. 01 5. 0g、硼酸0. 3 3. 0g、丙二醇0. I 5. 0g、氯化鈉0. 5 I.0g、羥苯乙酯O. 01 O. 05g，注射用水加至全量，制成IOOg替硝唑眼用凝膠。制備方法同實(shí)施例I。實(shí)施例5 :替硝唑眼用凝膠兔眼刺激試驗(yàn)取試驗(yàn)兔4只，右眼作為試驗(yàn)眼，左眼作為對(duì)照眼，右眼滴O. 75%替硝唑眼用凝膠，每次滴入I滴，每天滴眼4次，連續(xù)滴眼7天。經(jīng)肉眼和裂隙燈檢查，觀察結(jié)膜、角膜以及虹膜刺激反應(yīng)情況。滴替硝唑眼用凝膠的實(shí)驗(yàn)眼，與左眼對(duì)照眼，雙眼均無任何刺激反應(yīng)。實(shí)施例6 臨床試驗(yàn)療效評(píng)價(jià)病例選擇選擇配戴角膜接觸鏡患者，共計(jì)26只眼，應(yīng)用制備的O. 75%替硝唑眼用凝膠，每日4次涂配戴眼，連續(xù)用藥14天，觀察眼部結(jié)膜以及角膜情況。全部試驗(yàn)病例， 未發(fā)生任何不適癥狀與結(jié)膜角膜異常體征。實(shí)施例7 臨床試驗(yàn)療效評(píng)價(jià)病例選擇蠕蟲螨感染性眼病診斷標(biāo)準(zhǔn)，一條是臨床符合瞼緣炎、瞼腺炎、結(jié)膜炎以及瞼板腺功能失調(diào)所致干眼癥，檢查發(fā)現(xiàn)瞼緣充血、結(jié)膜充血體征；另一條是蠕蟲螨鏡檢陽性將臨床診斷患者的眼瞼睫毛拔除4根，將睫毛置于載玻片上，在載玻片上滴一滴生理鹽水，蓋上載玻片，在顯微鏡下計(jì)數(shù)蠕蟲螨，檢出蠕蟲螨者為陽性。符合臨床診斷和睫毛蠕蟲螨鏡檢陽性者，共計(jì)18只眼。應(yīng)用制備的O. 75%替硝唑眼用凝膠，每日4次涂患眼，連續(xù)治療21天后，觀察眼部癥狀、體征和睫毛蠕蟲螨鏡檢結(jié)果?；佳郯Y狀、體征消退和睫毛蠕蟲螨鏡檢陰性者，判斷為治療有效。本發(fā)明的替硝唑眼用凝膠，經(jīng)臨床實(shí)驗(yàn)療效評(píng)價(jià)，總有效率為92%。
權(quán)利要求
1.替硝唑眼用凝膠，其特征在于它含有藥物活性組分替硝唑和藥物可接受的載體組成，以重量計(jì)每IOOg替硝唑眼用凝膠中替硝唑用量為O. I 3. 0g。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的替硝唑眼用凝膠，其特征在于以重量計(jì)每IOOg替硝唑眼用凝膠中替硝唑用量為O. 5 I. 5g。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的替硝唑眼用凝膠，其特征在于以重量計(jì)每IOOg替硝唑眼用凝膠中替硝唑用量為O. 75g。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的替硝唑眼用凝膠，其特征在于以重量計(jì)每IOOg替硝唑眼用凝膠中含有替硝唑O. I 3. 0g、卡泊姆O. I 10. 0g、羥丙甲基纖維素O. 04 20. 0g、氫化硬性蓖麻油O. 01 5. 0g、硼酸0. 3 3. 0g、丙二醇0. I 5. 0g、氯化鈉0. 5 I. 0g、輕苯乙酯 0. 01 0. 05g。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的替硝唑眼用凝膠，其特征在于每IOOg替硝唑眼用凝膠中含有替硝唑0. 75g、卡泊姆0. Sg、羥丙甲基纖維素0. 2g、氫化硬性蓖麻油I. 0g、硼酸I. 0g、丙二醇I. 0g、氯化鈉0. 5g、輕苯乙酉旨0. 025g。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的替硝唑眼用凝膠，其特征在于藥物可接受的載體為凝膠基質(zhì)、等滲調(diào)節(jié)劑、Ph調(diào)節(jié)劑、注射用水、防腐劑中的一種或多種。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的替硝唑眼用凝膠，其特征在于凝膠基質(zhì)為卡泊姆、氫化硬性蓖麻油、右旋糖酐、甘油、泊洛沙姆、吐溫、玻璃酸鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種，眼用凝膠中凝膠基質(zhì)用量為0. I 40. 0% ;等滲調(diào)節(jié)劑為甘油、丙二醇、丙三醇、氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、山梨醇中的一種或多種，眼用凝膠中等滲調(diào)節(jié)劑用量為O 8.0% ；PH 調(diào)節(jié)劑為硼酸、硼砂、冰醋酸、鹽酸、氫氧化鈉、三乙醇胺、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、酒石酸、酒石酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸中的一種或多種，用Ph調(diào)節(jié)劑將眼用凝膠Ph調(diào)節(jié)至4. O 至9. O之間；防腐劑為氯甲酚、尼泊金、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、三氯叔丁醇、苯氧乙醇、 氯己定、杜米芬、苯扎氯銨、苯扎溴銨、羥苯乙酯中的一種或多種，眼用凝膠中防腐劑用量為 O 0. 2%。
8.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的替硝唑眼用凝膠的制備方法，其特征在于將替硝唑用適量注射用水溶解，分別與羥丙甲基纖維素、氫化硬性蓖麻油、丙二醇、氯化鈉、硼酸、羥苯乙酯一起攪拌均勻，加熱使其完全溶解，形成替硝唑溶液；將卡泊姆撒于注射用水中，溶脹成凝膠溶液，加入上述替硝唑溶液，熱壓滅菌、冷卻、過濾，分裝、包裝，即得。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的替硝唑眼用凝膠，其特征在于眼用凝膠是指凝膠型眼膏、凝膠型滴眼液、膠化型滴眼液。
10.替硝唑眼用凝膠的用途，其特征在于替硝唑眼用凝膠在制備防治眼部疾患藥物中的應(yīng)用，以重量計(jì)每IOOg替硝唑眼用凝膠中替硝唑用量為0. I 3. 0g。
全文摘要
替硝唑眼用凝膠及其制備方法和用途，所屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及藥物有效成分替硝唑，首次制成眼用凝膠，應(yīng)用于防治蠕蟲螨感染的瞼緣炎、瞼腺炎、結(jié)膜炎以及瞼板腺功能障礙所致的干眼癥，以及應(yīng)用于防治配戴角膜接觸鏡過程中棘阿米巴原蟲以及厭氧菌感染。替硝唑眼用凝膠，由替硝唑和藥物可接受的載體組成，以重量計(jì)每100g替硝唑眼用凝膠中替硝唑用量為0.1～3.0g。
文檔編號(hào)A61K9/00GK102579321SQ20121007114
公開日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2012年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月19日
發(fā)明者段亞東 申請(qǐng)人:段亞東