專利名稱：谷維素和質(zhì)子泵抑制劑的復(fù)方組合物的制作方法
谷維素和質(zhì)子泵抑制劑的復(fù)方組合物技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種質(zhì)子泵抑制劑和谷維素的復(fù)方組合物以及該復(fù)方組合物在醫(yī)藥領(lǐng)域的用途。
背景技術(shù)：
消化道潰瘍主要是指胃潰瘍和十二指腸潰瘍。消化性潰瘍是一種多病因疾病，其形成有各種因素胃酸分泌過多，幽門螺桿菌(HP)感染，胃及十二指腸黏膜保護(hù)功能減弱， 胃及十二指腸功能障礙及膽汁反流，還有精神因素比如生活緊張導(dǎo)致的精神緊張焦慮導(dǎo)致的精神性消化性潰瘍也占很大的比例，另外也受遺傳因素、飲食、藥物、吸煙的影響等。多數(shù)消化性潰瘍病人具有典型臨床表現(xiàn)，如慢性、周期性、節(jié)律性上腹痛。其他胃腸道癥狀及全身癥狀，如噯氣、反酸、胸骨后燒灼感、流涎、惡心、嘔吐、便秘等可單獨(dú)或伴疼痛出現(xiàn)。部分病人平時(shí)沒有典型臨床表現(xiàn)，而以大出血、急性消化道穿孔為首發(fā)癥狀。目前治療消化性潰瘍的治療通常使用抗酸劑如質(zhì)子泵抑制劑，并且是聯(lián)合用藥居多。在目前臨床上治療胃炎。 消化性潰瘍的藥物主要有如下幾類1、抗酸藥，如氫氧化鋁、氧化鎂等，主要作用是中和胃酸，降低胃及十二指腸的酸度。2、抗膽堿藥如顛茄等，能減少胃酸分泌，解除胃腸道平滑肌痙攣，延長胃排空時(shí)間。3、H2受體阻斷劑，如甲基咪胍、雷尼替丁等，通過阻斷、H2受體，減少胃酸分泌。4、粘膜保護(hù)藥如硫糖鋁、尿囊素鋁等。5抗幽門螺旋桿菌的藥物如阿莫西林、 甲硝唑和喹諾酮類藥物等。并且在臨床中一種藥物效果不好時(shí)，一般會(huì)采取聯(lián)合用藥，可考慮兩種或者三種藥物聯(lián)用。如抗酸藥與抑制胃腸蠕動(dòng)的藥物聯(lián)用，或者是H2受體阻斷劑與抗酸藥聯(lián)用等，這樣既可增加療效，又可減少不良反應(yīng)。以上聯(lián)合用藥僅僅考慮了降低胃酸或者抑制胃酸或者中和胃酸，同時(shí)保護(hù)胃粘膜或者同時(shí)解除胃腸道平滑肌痙攣的方面，都沒有考慮緩解精神因素的影響對(duì)潰瘍的影響。
H+/K+-三磷酸腺苷酶(H+K+-ATP酶)抑制劑也稱為質(zhì)子泵抑制劑(PPI)，包含以下化合物奧美拉唑(omeprazole)、蘭索拉唑(lansoprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)、 雷貝拉唑(rabeprazole)、泰妥拉唑(tenatoprazole)、帕利拉唑(pariprazole)、蘭米諾拉唑(Ieminoprazole)及其他。這些化合物可以以中性形式或者以堿鹽的形式使用，例如鎂鹽、鈣鹽、鈉鹽或者鉀鹽的形式，還可以使用化合物的一種單一對(duì)應(yīng)異構(gòu)體或者堿鹽。這一類質(zhì)子泵抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)近似，均為苯并咪唑衍生物，具有親脂性，容易穿透細(xì)胞壁。因?yàn)樗麄兊姆肿咏Y(jié)構(gòu)中都含有吡啶環(huán)而呈堿性，在壁細(xì)胞中僅對(duì)其分泌小管的酸性環(huán)境具有親和性；此類化合物中不可逆的特異性抑制胃壁細(xì)胞的分泌表面H+K+-ATP酶酶體系從而抑制胃酸分泌。這些活性物質(zhì)對(duì)于抑制哺乳動(dòng)物尤其是人的胃酸分泌是有用的，因此可用于治療與胃酸分泌過多引起的疾病，如胃泌素瘤、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、嚴(yán)重的侵蝕性食管炎及病理性胃酸分泌過多引起的其他癥狀，也可用于其他原因如植物神經(jīng)紊亂、精神緊張、 精神焦慮導(dǎo)致的胃粘膜損害的相關(guān)癥狀的緩解治療。
谷維素(Qryzanol)是米糠油中提煉出來的，以三萜醇及留醇為主體的阿魏酯混合物。谷維素外觀為白色至淡黃色結(jié)晶性粉末，有特殊香氣`，加熱可溶于各種油脂，不溶于水，微溶于堿水。谷維素主要是作用于間腦的自主神經(jīng)系統(tǒng)與分泌中樞，能調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能， 減少內(nèi)分泌平衡障礙，改善精神神經(jīng)失調(diào)癥狀。主要用于治療植物神經(jīng)功能失調(diào)癥、周期性精神病、更年期綜合癥、經(jīng)前綜合癥等病。特別的由于谷維素作用于植物神經(jīng)，抑制迷走神經(jīng)活動(dòng)，參與治療消化道潰瘍方面有一定的療效，特別是伴隨精神緊張焦慮的胃潰瘍患者或者精神緊張焦慮引發(fā)的消化道潰瘍患者有一定的輔助療效。
鑒于消化性潰瘍的形成原因有胃酸分泌過多的器質(zhì)性因素也有精神焦慮等精神因素導(dǎo)致的植物神經(jīng)紊亂引起的胃酸異常因素，但是臨床還未見有報(bào)道把質(zhì)子泵抑制劑和植物神經(jīng)調(diào)節(jié)劑谷維素聯(lián)合應(yīng)用。
將質(zhì)子泵抑制劑和谷維素聯(lián)合應(yīng)用可以治療治療消化道潰瘍，尤其是精神緊張焦慮合并胃酸過多引起的潰瘍治療，既發(fā)揮了質(zhì)子泵抑制劑抑制胃酸分泌的作用，又可以實(shí)現(xiàn)谷維素調(diào)節(jié)植物神經(jīng)的功能，從根本上消除引起胃酸分泌過多的精神的因素，聯(lián)合應(yīng)用達(dá)到增效的臨床效果，在本發(fā)明中僅以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)加以證明。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種質(zhì)子泵抑制劑和谷維素的復(fù)方制劑，用于精神緊張焦慮合并胃酸分泌過多的消化道潰瘍患者的治療，解決了現(xiàn)有技術(shù)僅僅針對(duì)胃腸道中胃酸分泌過多和粘膜損傷和平滑肌痙攣治療而忽視了調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的聯(lián)合治療用藥局面。
通過以下完整技術(shù)方案可以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的
用臨床有效劑量的質(zhì)子泵抑制劑和臨床有效劑量的谷維素組成復(fù)方組合物，并且質(zhì)子泵抑制劑和谷維素分別存在于不同的釋藥單元。試驗(yàn)中更明確的組方為質(zhì)子泵抑制劑的處方量為20mg、30mg、40mg、60mg、80mg,谷維素的處方量為100_500mg。
所述的質(zhì)子泵抑制劑選自奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑。埃索美拉唑， 或其藥理上適合的外消旋體、堿性鹽形式、單個(gè)對(duì)應(yīng)異構(gòu)體形式。
通過實(shí)驗(yàn)可知質(zhì)子泵抑制劑在酸性環(huán)境下存在降解的趨勢，在堿性環(huán)境下相對(duì)穩(wěn)定，所以在所述的質(zhì)子泵抑制劑所在的釋藥單元還包含一定量堿化劑，堿化劑選自氫氧化鈉、碳酸氫鈉、氧化鎂、碳酸氫鉀、葡甲胺其中的一種或幾種，在單位制劑中其總能量能夠中和4-45mEq的鹽酸。
更進(jìn)一步描述本發(fā)明中所述的質(zhì)子泵抑制劑和谷維素的復(fù)方組合物，不同釋藥單位為雙層片的兩個(gè)片層，質(zhì)子泵抑制劑和谷維素分別處于不同的片層。
本發(fā)明中質(zhì)子泵 抑制劑和谷維素組成的雙層片劑還包括填充劑、崩解劑、表面活性劑、粘合劑、矯味劑、潤滑劑和助流劑。
填充劑可選自以下物質(zhì)中的一種或幾種的組合糖醇類、可壓性淀粉、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、微晶纖維素等藥學(xué)上可以接受的物質(zhì)。
矯味劑選自阿斯帕坦、甜菊素、果糖、葡萄糖、糖漿、蜂蜜、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麥芽糖醇、甘草甜素。崩解劑選自淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、 低取代羥丙甲基纖維素。
表面活性劑選自聚山梨酯80、泊洛沙姆。
粘合劑選自水、乙醇、羥丙甲基纖維素、聚維酮。
潤滑劑和助流劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、膠態(tài)二氧化硅。
以上賦形劑的用 量可以為普通制劑的常規(guī)用量。
本發(fā)明中質(zhì)子泵抑制劑和谷維素雙層片的制備方法為雙層片的普通制備方法，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以很容易的實(shí)現(xiàn)這種制備。
以下通過具體的實(shí)施方式來對(duì)本發(fā)明做更詳細(xì)的說明，但并不會(huì)對(duì)本發(fā)明構(gòu)成任何的限制，每個(gè)實(shí)施例的制備批量為1000個(gè)制劑單位。
實(shí)施例1質(zhì)子泵抑制劑和谷維素復(fù)方雙層片
顆粒1
奧美拉唑20g乳糖50 g氫氧化鉀O. 9g氫氧化鈉O. Sg低取代羥丙基纖維素IOg3%羥丙甲基纖維素溶液適量
顆粒2
谷維素 0g微晶纖維素140g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉15g泊洛沙姆25g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮5g35%乙醇溶液適量硬脂酸鎂5g
實(shí)施例2質(zhì)子泵抑制劑和谷維素復(fù)方雙層片
顆粒1
蘭索拉唑30g
甘露醇50g
葡甲胺15g
氫氧化鈉0. 5g
交聯(lián)聚乙烯吡咯院酮5g
6%聚維酮溶液適量
二氧化硅2g顆粒2
谷維素100g
微晶纖維素140g
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10g
聚山梨酯8010g
交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮5g
純化水適量
硬脂酸鎂5g實(shí)施例3質(zhì)子泵抑制劑和谷維素復(fù)方雙層片顆粒1
雷貝拉唑fc)Ug
甘露醇50g
葡甲胺15g
氫氧化鈉0. 5g
父聯(lián)聚乙條卩It略院嗣5g
6%聚維酮溶液適量
二氧化硅2g顆粒權(quán)利要求
1.質(zhì)子泵抑制劑和谷維素的復(fù)方組合物，其特征在于包含臨床有效劑量的質(zhì)子泵抑制劑和臨床有效劑量的谷維素，分別存在于不同的釋藥單元。
2.如權(quán)利要求1所述的質(zhì)子泵抑制劑和谷維素的復(fù)方組合物，其特征在于所述的臨床有效劑量的質(zhì)子泵抑制劑的含量為20mg、30mg、40mg、60mg、80mg。
3.如權(quán)利要求1所述的質(zhì)子泵抑制劑和谷維素的復(fù)方組合物，其特征在所述的于質(zhì)子泵抑制劑選自奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑。埃索美拉唑，或其藥理上適合的外消旋體、堿性鹽形式、單個(gè)對(duì)應(yīng)異構(gòu)體形式。
4.如權(quán)利要求1所述的質(zhì)子泵抑制劑和谷維素的復(fù)方組合物，其特征在于所述的質(zhì)子泵抑制劑所在的釋藥單元還包含堿化劑。
5.如權(quán)利要求4所述的質(zhì)子泵抑制劑和谷維素的復(fù)方組合物，其特征在于所述的堿化劑選自氫氧化鈉、碳酸氫鈉、氧化鎂、碳酸氫鉀、葡甲胺其中的一種或幾種，在單位制劑中其總能量能夠中和4_45mEq的鹽酸。
6.如權(quán)利要求1所述的質(zhì)子泵抑制劑和谷維素的復(fù)方組合物，其特征在于所述的臨床有效劑量的谷維素含量為100-500mg。
7.如權(quán)利要求1所述的質(zhì)子泵抑制劑和谷維素的復(fù)方組合物，其特征在于所述的不同釋藥單位為雙層片的兩個(gè)片層。
8.包含質(zhì)子泵抑制劑和谷維素的雙層片劑，其特征在于質(zhì)子泵抑制劑和谷維素分別處于不同的片層。
9.如權(quán)利要求8所述的一種包含質(zhì)子泵抑制劑和谷維素的雙層片劑，其特征在于所述的雙層片劑還包括填充劑、崩解劑、表面活性劑、粘合劑、矯味劑、潤滑劑和助流劑。
10.如權(quán)利要求8所述的包含質(zhì)子泵抑制劑和谷維素的雙層片劑，其特征在于適用于治療消化道潰瘍，尤其是精神緊張焦慮合并胃酸分泌過多引起的消化道潰瘍治療。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種質(zhì)子泵抑制劑和谷維素的復(fù)方組合物，包含臨床有效劑量的質(zhì)子泵抑制劑和有效劑量的谷維素，分別存在于不同的釋藥單元。在單位制劑中，質(zhì)子泵抑制劑的臨床有效劑量為10-100mg，谷維素的有效劑量為100-500mg。本發(fā)明中的質(zhì)子泵抑制劑選自奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑。埃索美拉唑，或其藥理上適合的體、堿性鹽形式、單個(gè)對(duì)應(yīng)異構(gòu)體形式。質(zhì)子泵抑制劑所在的釋藥單位還包含堿化劑。本發(fā)明的復(fù)方組合物可用于消化道潰瘍的治療。
文檔編號(hào)A61K31/575GK103041392SQ20121059262
公開日2013年4月17日 申請(qǐng)日期2012年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月31日
發(fā)明者武宏偉 申請(qǐng)人:北京科源創(chuàng)欣科技有限公司