專利名稱：一類齊墩果酸的衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更確切地說，是涉及一類具有降糖作用的化合物及其鹽的制備方法和用途。
背景技術(shù)：
齊墩果酸(Oleanic acid，0A)別名土當(dāng)歸酸，慶四素。以游離形式或結(jié)合成苷的形式廣泛存在于自然界中。特別是在青葉膽全草、女貞子果實(shí)、白花蛇舌草、山楂、丁香、大棗、枇杷葉、夏枯草等植物中含量較高。OA是一種齊墩果烷型五環(huán)三萜類化合物，白色針狀結(jié)晶，不溶于水，可溶于乙醇、氯仿、乙醚、丙酮、由于其在自然界分布廣泛且結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜人工合成困難，目前主要從中藥植物中提取。國內(nèi)外的大量研究表明OA具有護(hù)肝降酶、解肝毒、降糖、降脂、治療胃潰瘍、抗炎、抗HIV、強(qiáng)心利尿、抗腫瘤、抗突變抗氧化等藥理作用(昌盛，李龍.齊墩果酸藥理作用研究進(jìn)展，廣州化工，2011，39 (14) :30-32)，尤其對(duì)急性黃疸 型肝炎和慢性病毒性肝炎療效顯著，又因其毒性低，副作用小應(yīng)用安全廣泛應(yīng)用于臨床。OA臨床制劑主要以片劑和滴丸劑為主，由于其水溶性很差(20°C時(shí)O. 11461g，為了提高生物利用度近幾年來新劑型的研究和開發(fā)成為了一個(gè)熱點(diǎn)。例如將其制備成脂質(zhì)體(王梅，高曉黎.齊墩果酸新型前體脂質(zhì)體的制備和性質(zhì)研究，2007，42 (11) :839-843)。此外，還有研究表明可以通過將OA成鹽(CN1248583)或進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾的方法來提高OA的水溶性進(jìn)而改善其生物利用度。陳莉等將其3和28位進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，得到了一種新型的NO供體型具有協(xié)同保肝活性的新化合物(陳莉，許昌勝，孟飛，等.單/雙硝酸酯類齊墩杲酸衍生物的合成及生物活性，藥學(xué)進(jìn)展，2010，34 (12) :559-564)。趙龍鉉等研究了 28位酯化后化合物的抗癌活性(趙龍鉉，賀興隆，金禮吉，等.齊墩果酸和甘草次酸衍生物的合成與表征及抗癌活性研究，遼寧師范大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，33 (4) :474-479)。李群林等在3位或28位引入取代基以提高其抗HIV活性(李群林，顧軍，李靈芝.齊墩果酸衍生物的合成，合成化學(xué)，2010，18，(3) =290-296), Yoshikawa等對(duì)連接不同糖基后OA降糖活性的改變進(jìn)行了研究(Ma Chaomei, Nakamura Norio, Miyashiro Hirotsugu, et al.Inhibitory effects of constituents from Cynomoriumsongaricum and relatedtriterpene derivatives on HlV-lProtease. Chem Pharm Bull. 1999. 47(2) :141),還有在其母核上引入羰基、羥基和雙鍵等官能團(tuán)。還有一些專利文獻(xiàn)中也涉及了 OA結(jié)構(gòu)改造方面的工作CN1414012, CN101235071, CN1715291, CN1724556, CN102286056A, CN101402667,CN101525366, CN101724007A, CN102070697A。目前臨床使用的抗糖尿病藥物主要有胰島素類、磺酰脲類、雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類和新型促胰島素分泌劑(格列奈類)等。這些藥物具有良好的療效，但仍存在耐受性差的缺點(diǎn)，同時(shí)很多藥物存在最大的副作用就是低血糖，另外長期服用對(duì)胃腸道損傷大，易造成消化不良，還有體重增加和肝毒性等諸多不良反應(yīng)。因此將植物來源的毒副作用較小的成分進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造得到新型的抗糖尿病藥正逐漸成為新的研究熱點(diǎn)。齊墩果酸(Oleanic acid, OA)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的在于，公開一類齊墩果酸的衍生物及其藥用鹽。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于，公開了以一類齊墩果酸的衍生物及其藥用鹽為主要活性成分的藥物組合物。本發(fā)明的再一個(gè)目的在于，公開了一類齊墩果酸的衍生物類化合物及其藥用鹽的制備方法。本發(fā)明還有一個(gè)目的在于，公開了一類齊墩果酸的衍生物類化合物及其藥用鹽，作為治療糖尿病藥物方面的應(yīng)用。
本發(fā)明具體涉及式I結(jié)構(gòu)的化合物及其鹽
ri
OHN N
咕知各。人S-|2^R1
H2、、、
C I )其中n=l、2、3 或 4;
ρ3R1，R2為氫，C1-C4直連或支鏈烷基，羧基，苯基肩素肩代甲基或其中R3為
5
C1-C4直連或支鏈烷基。本發(fā)明所述的C1-C4直連或支鏈烷基具體代表甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲丁基，叔丁基等；鹵素具體代表氟、氯、溴等。本發(fā)明涉及的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物，其中部分化合物為
權(quán)利要求
1.具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.如權(quán)利要求I中所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中n=l、2、3 或 4 ； R1jR2為氫，甲基，こ基，丙基，異丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，羧基，苯基，氟、氯、溴，鹵代甲基或
3.如權(quán)利要求2中所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物，選自
4.如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其藥學(xué)上可接受的鹽為式I化合物與無機(jī)酸、有機(jī)酸所成的鹽，或與堿金屬或堿土金屬所成的鹽。
5.如權(quán)利要求4所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其藥學(xué)上可接受的鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、こ酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、?；撬猁}、葡萄酸鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽。
6.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物的制備方法，其特征在于將中間體II在濃硫酸催化作用下與脂肪酸發(fā)生酯化反應(yīng)得到中間體III ;將中間體III溶解在ニ氯甲烷或三氯甲烷中，于-10 5°C下，加入縛酸劑，并分批加入相應(yīng)的取代2-氨基噻唑，反應(yīng)得到目標(biāo)化合物T ,
7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述縛酸劑包括三こ胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀。
8.ー種具有降血糖作用的藥物組合物，它包含治療有效量的如權(quán)利要求I所述的式I化合物或其鹽及ー種或多種藥用賦形劑。
9.如權(quán)利要求I中具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在用于制備具有降糖作用藥物方面的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于降糖作用藥物技術(shù)領(lǐng)域，提供具有式Ⅰ結(jié)構(gòu)的齊墩果酸衍生物及其鹽，其中n=1、2、3或4；R1，R2為氫，C1-C4直連或支鏈烷基，羧基，苯基，鹵素，鹵代甲基或其中R3為C1-C4直連或支鏈烷基。本發(fā)明還涉及上述化合物及其鹽的制備方法，并同時(shí)公開了以該化合物作為活性有效成分的藥物組合物，以及它們?cè)谧鳛榻堤撬幬锓矫娴膽?yīng)用。
文檔編號(hào)A61P3/10GK102838651SQ201210364729
公開日2012年12月26日 申請(qǐng)日期2012年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月26日
發(fā)明者劉穎, 劉登科, 穆帥, 張大帥, 牛端, 吳疆, 鄒美香 申請(qǐng)人:天津藥物研究院