專利名稱：：一種腦靶向抗癌藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明是一種腦靶藥物及其制備方法，更具體的說涉及-J種腦靶向抗癌藥物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，普通傳染病逐漸被控制，惡性腫瘤成為常見且嚴(yán)重威脅人類生命和生活質(zhì)量的主要疾病之一，其死亡人數(shù)僅次于心血管病，嚴(yán)重威脅著人們的生命，各國都投入大量人力和物力進(jìn)行研究。我國的腫瘤研究也受到政府的重視，控制癌癥已成為我國衛(wèi)生戰(zhàn)略重點(diǎn)之一。目前，對(duì)于腫瘤的治療主要有手術(shù)治療、化學(xué)藥物治療、放射治療等方法，其中化學(xué)治療在腫瘤治療上的地位不可動(dòng)搖。但是，抗腫瘤藥物對(duì)正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的選擇性差異及腫瘤細(xì)胞耐藥性問題是目前臨床腫瘤治療的兩大難題。傳統(tǒng)的腫瘤藥物在臨床上己被廣泛運(yùn)用，但這些藥物作用大多是非選擇性的，在殺傷癌細(xì)胞的向時(shí)，或多或少地對(duì)機(jī)體正常細(xì)胞，特別對(duì)增殖旺盛的細(xì)胞有殺傷作用。同時(shí)，由于給藥后自由地分布于體內(nèi)，而不是定向分布于藥理學(xué)的受體，通常只有小部分藥物到達(dá)靶器官靶組織靶細(xì)胞。要提高靶區(qū)藥物濃度，提高藥物療效就必須提高給藥劑量，這同時(shí)又增大了藥物的毒副作用，對(duì)主要器官也有較大損傷，毒副作用大，病人順應(yīng)性差。因此，開發(fā)出更有效而毒性較低的抗癌藥物，特別是治療生長緩慢的實(shí)體瘤、肺癌和腦癌的藥物，仍然是一個(gè)迫切需要解決的問題。龍腦z異龍腦是常用中藥，其味辛，性苦、涼，歸心肺經(jīng)。能"通諸竅，散憂火"，"芳香走竄，引藥上行"，"獨(dú)行則勢(shì)弱，佐使則有功"，故在醫(yī)治祌魂、驚厥諸證的開竅方中常可見到?，F(xiàn)代研究表明，龍腦是一小分子脂溶性單萜類物質(zhì)，口服后胃腸道能迅速吸收，并很快透過血腦屏障。服用5分鐘后即可在腦組織中測(cè)到，且在腦組織中的蓄積時(shí)間較腦外組織長，蓄積量也相當(dāng)高，并且已證實(shí)龍腦能夠增加伊文氏藍(lán)、泛影葡胺、慶大霉素等藥物透過血腦屏障在腦內(nèi)的濃度。故借助龍腦及異龍腦對(duì)抗癌藥物維甲酸進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，所得新化合物有較好的趨腦性。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種腦耙向抗癌藥物以及其制備方法。本發(fā)明的目的通過如下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)一種腦靶向抗癌藥物為維甲酸和龍腦或異龍腦的酯化產(chǎn)物，其結(jié)構(gòu)式如下3(I)其中，Rl為龍腦或異龍腦的羥基官能團(tuán)。合成腦靶向抗癌藥物其具體步驟在于A.將維甲酸和草酰氯發(fā)生酰氯化反應(yīng)，得到維甲酰氯；B.龍腦或異龍腦分別與維甲酰氯反應(yīng)得到維甲酸龍腦脂和維甲酸異龍腦脂;C.通過硅膠柱層析方法得到維甲酸龍腦脂和維甲酸異龍腦脂的單體。龍腦以及異龍腦包括其光學(xué)異構(gòu)體分別如下2S2R2S2R歩驟A所述的酰氯化反應(yīng)在避光條件下進(jìn)行，反應(yīng)溫度為-56(TC，反應(yīng)結(jié)束后采用3070°C減壓蒸餾以除去過量草酰氯。步驟B所述的龍腦或異龍腦分別與維甲酰氯反應(yīng)避光條件下進(jìn)行，反應(yīng)溫度為0-90°C，反應(yīng)結(jié)束后采用307(rC減壓蒸餾以除去反應(yīng)溶劑。歩驟C所述的硅膠柱層析的流動(dòng)相為，石油醚、乙醚、乙酸乙酯、三氯甲烷、丙酮中的一種或多種的混合溶劑。歩驟A和歩驟B所述的反應(yīng)溶劑為苯、二乙胺、三乙胺、吡啶、二甲基亞砜、—=氯甲烷中的一種或幾種的混合物。有益技術(shù)效果龍腦和異龍腦能提高血腦屏障的通透性，促進(jìn)藥物透過血腦屏障，是其辛香走竄，引藥上行，開竅醒神的藥理學(xué)基礎(chǔ)之一，龍腦和異龍腦的化合物能夠有效的透過血腦屏障，使藥物到達(dá)腦靶器官靶組織靶細(xì)胞，通過結(jié)構(gòu)修飾形成的藥物的靶向作用(Drugtargeting)可使藥物按預(yù)定目標(biāo)達(dá)到某器官或組織，增加藥物在靶位的利用度，同時(shí)減小在其它部位，尤其是易顯現(xiàn)毒性的部位的作用，閑而，藥物靶向是一個(gè)重要的研究領(lǐng)域。這類新藥可以克服抗腫瘤藥毒性大的弱點(diǎn)，提高藥物的安全性，有效性，可靠性和患者順應(yīng)性，為癌癥的治療開辟一條新路。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1維甲酰氯的合成取維甲酸30.0g(100mmo1)，加無水苯300ml和草酰氯lOml(lOOmmol)，于30-40。C避光攪拌回流2小時(shí)，然后3070。C減壓蒸餾以除去過量草酰氯，得紅棕油狀維甲酰氯。實(shí)施例2維甲酸龍腦脂的合成及純化稱取龍腦1.54g(l(Vmol)，以無水苯30mL溶解，避光條件下將用無水苯溶解的維甲酰氯緩慢滴加入到上述體系中，室溫(3CTC)攪拌3h。采用柱層析(硅膠)，以石油醚為流動(dòng)相。分離得到3個(gè)化合物，分別為右旋維甲酸龍腦脂，共l.Olg，收率11.1%，純度94.0%;左旋旋維甲酸龍腦，共l.llg，收率12.3%，純度97.5%。實(shí)施例2維甲酸異龍腦脂的合成及純化<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>稱取異龍腦1.54g(lOjiimol)，以無水苯30ml溶解，避光條件下將用無水苯溶解的維甲酰氯緩慢滴加入到上述體系中，室溫(30'C)攪拌3h。采用柱層析(硅膠)，以石油醚為流動(dòng)相。分離得到2個(gè)化合物，分別為左旋維甲酸異龍腦脂，共1.30g，收率14.4%，純度93.3%;左旋維甲酸異龍腦脂，共U4g，收率12.6%，純度97.0%。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>權(quán)利要求1、一種腦靶向抗癌藥物，其特征在于其結(jié)構(gòu)通式為其中，R1為龍腦或異龍腦的羥基官能團(tuán)。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的腦靶向抗癌藥物，其特征在于龍腦或異龍腦的結(jié)構(gòu)式為，2S2R2S2R3、一種如權(quán)利要求l所述腦靶向抗癌藥物的制備方法，其具體歩驟在于A.將維甲酸和草酰氯發(fā)生酰氯化反應(yīng)，得到維甲酰氯；B.龍腦或異龍腦與維甲酰氯反應(yīng)得到維甲酸龍腦脂及其光學(xué)異構(gòu)體或維甲酸異龍腦脂及其光學(xué)異構(gòu)體；C.通過硅膠柱層析方法得到維甲酸龍腦脂及其光學(xué)異構(gòu)體或維甲酸異龍腦脂及其光學(xué)異構(gòu)體的單體。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的腦靶向抗癌藥物的制備方法，其特征在于步驟A所述的酰氯化反應(yīng)在避光條件下進(jìn)行，反應(yīng)溫度為-56(TC，反應(yīng)結(jié)束后采用307(TC減壓蒸餾以除去過量草酰氯。5、根據(jù)權(quán)利要求3所述的腦靶向抗癌藥物的制備方法，其特征在于歩驟B所述的龍腦或異龍腦分別與維甲酰氯反應(yīng)避光條件下進(jìn)行，反應(yīng)溫度為090°C，反應(yīng)結(jié)束后采用3070°C減壓蒸餾以除去反應(yīng)溶劑。6、根據(jù)權(quán)利要求3所述的腦靶向抗癌藥物的制備方法，其特征在于歩驟C所述的硅膠柱層析的流動(dòng)相為，石油醚、乙醚、乙酸乙酯、三氯甲垸、丙酮中的一種或多種的混合溶劑。7、根據(jù)權(quán)利要求3所述的腦靶向抗癌藥物的制備方法，其特征在于步驟A和歩驟B所述的反應(yīng)溶劑為苯、二乙胺、三乙胺、吡啶、二甲基亞砜、三氯甲烷中的一種或幾種的混合物。全文摘要本發(fā)明公開了一種腦靶向抗癌藥物及其制備方法，本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式為(右上)的一種腦靶向抗癌藥物。其中，R1為龍腦或異龍腦的羥基官能團(tuán)。該類化合物能夠有效的透過血腦屏障，使藥物到達(dá)靶器官靶組織靶細(xì)胞，提高靶區(qū)藥物濃度，增加了藥物的療效，降低了給藥量，避免了對(duì)其他器官的損傷，龍腦和異龍腦的衍生藥物用治某些顱腦病變具有重要的臨床意義。文檔編號(hào)A61K31/12GK101647791SQ20091010472公開日2010年2月17日申請(qǐng)日期2009年8月28日優(yōu)先權(quán)日2009年8月28日發(fā)明者李鈺婷,王海軍,羅維早,瑤覃,勇陽申請(qǐng)人:重慶市中藥研究院