專利名稱：阿凡曼菌素和米爾倍霉素的注射劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的基于含芝麻油的溶劑混合物的阿凡曼菌素和米爾倍霉素的注射劑。
異阿凡曼菌素的注射劑被揭示于EP-A-146414中。該制劑含有比率為60∶40v/v的丙二醇和環(huán)亞甲基甘油醚的溶劑混合物。人們已經(jīng)知道，某些濃度的丙二醇可以引起局部無法忍受(參見綜述B.Kruss,Acta Pharm.Technol.35(4)(1989)187-196)。在給藥部位附近的組織中也會發(fā)生水不溶性活性化合物異阿凡曼菌素的沉淀。因此，當使用相應的制劑時，在注射部位觀察到明顯腫脹和組織不相容，這種狀況有時經(jīng)過數(shù)周之后仍然存在。
具體的阿凡曼菌素注射劑被揭示于EP-A-393890中。它們是基于比率為90∶10v/v的芝麻油和油酸乙酯的油制劑。這些制劑是可以耐受的，但是它們有缺陷，即阿凡曼菌素/米爾倍霉素的溶解性不足使得通常不能夠獲得使用時需要的1％m/v或更高的濃度。通常，在高溫條件下(T≥80℃)獲得過飽和的1％m/v溶液，其在較低溫度下又持續(xù)結晶出來。
阿凡曼菌素的其他注射劑公開在EP-A-45655中。該文獻中描述的制劑含有較高量的乳化劑，并在某些情況下不能被很好地耐受。
含有三醋精(甘油三乙酸酯)的阿凡曼菌素注射劑描述在EP-A-413538中。在EP-A-535734中描述了基于三醋精和氫化蓖麻油的阿凡曼菌素注射劑。
米爾倍霉素和阿凡曼菌素的其他注射制劑描述在EP-A-525307中。該制劑通過熔化甘油三硬脂酸酯和活性化合物和與油性天然甘油三酯混合和使用例如甲基纖維素和鹽乳化制備。由此得到的微乳液的平均顆粒大小是25-300微米。
本發(fā)明涉及基于含有芝麻油，中等鏈長甘油三酯或二醇酯或脂肪酸酯和一種其它溶劑的溶劑混合物的阿凡曼菌素和米爾倍霉素的注射劑。
該制劑優(yōu)選含有1．活性化合物0.2-5％m/v；
2．芝麻油60-90％v/v；3．中等鏈長甘油三酯或二醇酯或脂肪酸酯10-30％(體積)；4．1-20％(體積)的苯甲醇或丙二醇或其他適合的脂肪族或芳族單-或多羥基醇和它們的衍生物(例如環(huán)狀碳酸酯，乙酸酯，乙縮醛/縮酮)或蓖麻油；5．如果適當?shù)脑?，其它輔助劑。
本發(fā)明的制劑具有明顯的對活性化合物的溶解性。
通過加入中等鏈長甘油三酯或丙二醇辛酸酯/癸酸酯或尤其是油酸乙酯可以將芝麻油的高粘度調(diào)節(jié)至所需的低粘度。此外，通過加入較小體積的親水性溶劑如苯甲醇，丙二醇或丙二醇碳酸酯并且保持單相系統(tǒng)，活性化合物的溶解性可以被改善，粘度可以被進一步降低，活性化合物的生物利用度可以被改善。蓖麻油是對涉及的活性化合物具有高溶解力的唯一的甘油三酯。
在本發(fā)明的制劑中使用的活性化合物是已知的。
阿凡曼菌素作為微生物的代謝產(chǎn)物從微生物--除蟲鏈霉菌分離得到(US4310519)，并且基本上以A1a,A1b,A2a,A2b,B1a,B1b,B2a,和B2b的八種組分的混合物存在(I.Putter等，Experentia 37(1981)第963頁，Birkhauser Verlag(Switzerland))。此外，人們對其合成衍生物，特別是22,23-二氫阿凡曼菌素B1(異阿凡曼菌素)也很有興趣(US4199569)。米爾倍霉素B-41D從吸水鏈霉菌通過發(fā)酵分離得到(參見“米爾倍霉素發(fā)現(xiàn)和開發(fā)”I.Junya等，Annu.Rep.Sankyo Res.Lab.45(1993)，第1-98頁；日本專利8378549；GB1390336)。
將阿凡曼菌素類，例如22,23-二氫阿凡曼菌素B1(異阿凡曼菌素)和米爾倍霉素用作殺內(nèi)寄生蟲藥早已為人所知，并且是許多專利申請和論文綜述的主題(例如，有關生物學效果方面“Ivermectinand Abamectin”W.C.Campbell,Ed.,Springer Verlag,New York,N.Y.,1989；“阿凡曼菌素和米爾倍霉素類，第Ⅱ部分”，H.G.Davieset al.Chem.Soc.Rev.20(1991)pp271-339；有關化學修飾方面G.Lukacs et al.(Eds)。Springer-Verlag,New York,(1990)，第三章；Cydectin[Moxidectin and derivatives]:G.T.Carter et al.《英國化學會志》，化學通報，(1987),pp.402-404；EP423445A1)?！癲oramectin-一種新的強力殺內(nèi)寄生蟲藥”A.C.Goudie etal.Vet.parasitol.49(1993),pp5-15)。
可以被特別強調(diào)的阿凡曼菌素類及其衍生物是那些具有通式(Ⅰ)的化合物
其中基團R1至R4具有下表1中給定的含義，X可以表示C22與C23位置之間的單鍵或雙鍵(-C22R1-X-C23R2-)。
如果有雙鍵存在，在C22與C23位置沒有取代基(R1,R2)。表1
22,23-二氫阿凡曼菌素B1是異阿凡曼菌素；sec-Bu=仲丁基；iso-Pr=異丙基；Chx=環(huán)己基；Me=甲基通式(Ⅰ)的阿凡曼菌素類和22,23-二氫阿凡曼菌素B1(異阿凡曼菌素)通常作為混合物使用。其中特別有意義的是產(chǎn)物阿巴美丁，其含有阿凡曼菌素B1，和它們的氫化產(chǎn)物，22,23-二氫阿凡曼菌素B1(異阿凡曼菌素)。
不必將在C25位置上有一個異丙基團的標有“b”的大環(huán)內(nèi)酯化合物從在C25位置上有仲丁基的“a”化合物中分離。一般是分離到這兩種化合物的混合物，其中仲丁基衍生物(B1a)占80％以上，異丙基衍生物(B1b)不足20％，根據(jù)本發(fā)明可以使用該混合物。另外，在立體異物體情況下，C13和C23位置的取代基會在環(huán)上以α和β構型排列，即可能位于分子平面之上或之下。在每種情形下，所有立體異構體都在本發(fā)明考慮范圍內(nèi)。
米爾倍霉素類可以被特別地提到。米爾倍霉素類象阿凡曼菌素或22,23-二氫阿凡曼菌素B1(異阿凡曼菌素)那樣具有相同的大環(huán)內(nèi)酯環(huán)狀結構，但在13位沒有取代基(即丟失齊墩果糖的雙糖片斷)(R5=氫)。
作為來自大環(huán)內(nèi)酯類的米爾倍霉素的實例，可以提及具有通式(Ⅱ)的化合物
其中基團R1-R5具有下表2中給定的含義表2
iso-Pr=異丙基可以被特別強調(diào)的活性化合物是阿凡曼菌素B1a/B1b(阿巴美丁)，22,23-二氫阿凡曼菌素B1a/B1b(異阿凡曼菌素)doramectinMoxidectin本發(fā)明制劑中存在的活性化合物的濃度是0.25％，優(yōu)選0.5-2％，特別優(yōu)選1％m/v。
本發(fā)明制劑中采用的芝麻油(60-90％v/v)是已知的。
本發(fā)明制劑中采用的粘度降低劑，尤其是油酸乙酯，是已知的。
可以用作注射制劑成分的其他良好溶劑尤其是苯甲醇，丙二醇，環(huán)亞甲基甘油醚，丙二醇碳酸酯，三醋精，Myvacete(Eastman的商標)，丙二醇二乙酸酯，聚乙二醇400，四甘醇和蓖麻油。特別優(yōu)選苯甲醇(15％v/v)和蓖麻油(10-20％v/v)。
異阿凡曼菌素在苯甲醇中的溶解度大于40％(重量)，在蓖麻油中的溶解度是約4％(重量)．用于本發(fā)明制劑的其他添加劑是穩(wěn)定劑如丁基羥基茴香醚(BHA)，丁基羥基甲苯(BHT)或沒食子酸丙酯，其總量最高達1000ppm。特別適合的穩(wěn)定劑組合和濃度是，例如，100ppmBHA或100ppmBHA加150ppm沒食子酸丙酯或200ppmBHA加100ppm沒食子酸丙酯。
本發(fā)明制劑的粘度是20-60mPa.s(20℃)，優(yōu)選25-55mPa.s(20℃)，特別優(yōu)選30-51mPa.s(20℃)。
下面的實施例說明本發(fā)明．注釋v/v=體積/體積相應于體積百分比m/v=質(zhì)量/體積1％m/v表示，例如，10mg活性化合物在1ml溶液中。實施例1芝麻油 足量100％v/v油酸乙酯10％v/v苯甲醇 2％v/v異阿凡曼菌素1％m/v丁基羥基茴香醚(BHA) 100ppm(Δ0.01％m/v)密度 0.922g/ml粘度 44mPa.s(20℃)85mPa.s(5℃)24mPa.s(39℃)實施例2芝麻油 足量100％v/v
油酸乙酯 20％v/v蓖麻油 10％v/v異阿凡曼菌素 1％m/v丁基羥基茴香醚(BHA)100ppm(Δ0.01％m/v)密度 0.927g/ml粘度 38mPa.s(20℃)83mPa.s(5℃)實施例1和2作為無菌注射液的一般制備方法將與100ppmBHA一起提供的芝麻油和油酸乙酯稱量并且加入不銹鋼容器中并且攪拌勻化。將溶于或部分溶于苯甲醇或蓖麻油的異阿凡曼菌素加入并且進一步攪拌?；旌衔餃責嶂?0-60℃以保證活性化合物迅速和完全地溶解(所有操作在氮氣充氣下進行)。然后將混合物在相同溫度下通過0.22微米過濾器(通常預插入0.45微米或1微米過濾器)無菌過濾．然后無菌分散到棕色玻璃瓶中。
當用于家畜時這種方式制備的制劑是明顯可忍耐的。此外，它們在60℃溫度下貯存至少6周還是穩(wěn)定的。
權利要求
1．基于含有芝麻油、中等鏈長甘油三酯、二醇酯或脂肪酸酯和一種其他選自單-或多羥基脂肪族或芳族醇和它們的衍生物(例如環(huán)狀碳酸酯、乙酸酯、縮醛、縮酮)或蓖麻油的溶劑的溶劑混合物的阿凡曼菌素和米爾倍霉素的注射劑。
2．根據(jù)權利要求1的制劑，其特征在于，它們具有下列組成1．活性化合物0.2-5％m/v；2．芝麻油60-90％v/v；3．中等鏈長甘油三酯或二醇酯或脂肪酸酯10-30％(體積)；4．1-20％的來自單-或多羥基脂肪族或芳族醇和它們的衍生物或蓖麻油的共溶劑；5．如果適當?shù)脑?，其他輔助劑。
3．根據(jù)權利要求1的制劑，其具有下列組成在溶劑混合物中的0.2-5％m/v的阿凡曼菌素或米爾倍霉素，該溶劑混合物的組成是60-90％v/v的芝麻油，和10-30％v/v的油酸乙酯或Miglyol812或Miglyol840和1-5％v/v苯甲醇或10-20％v/v的蓖麻油和任選地最多1000ppm的穩(wěn)定劑。
4．根據(jù)權利要求1的制劑，其具有下列組成1％m/v的異阿凡曼菌素，65-90％v/v的芝麻油，10-20％v/v的油酸乙酯和1-3％v/v苯甲醇或10％v/v的蓖麻油和任選地最多500ppm的穩(wěn)定劑。
5．制備權利要求1的制劑的方法，其特征在于，將活性化合物(部分)溶解于蓖麻油或苯甲醇中并且加入剩余的溶劑，或者將活性化合物溶解于所有三種溶劑的混合物中。
6．蓖麻油或苯甲醇作為增溶劑在權利要求1的制劑中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及基于含有芝麻油、中等鏈長甘油三酯、二醇酯或脂肪酸酯和一種其他選自單－或多羥基脂肪族或芳族醇和它們的衍生物(例如環(huán)狀碳酸酯、乙酸酯、縮醛、縮酮)或蓖麻油的溶劑的溶劑混合物的阿凡曼菌素和米爾倍霉素的注射劑。
文檔編號A61K47/14GK1230890SQ97198028
公開日1999年10月6日 申請日期1997年9月8日 優(yōu)先權日1996年9月18日
發(fā)明者M·格羅瑟－布萊, R·庫杰奈克 申請人:拜爾公司