專利名稱：具有免疫調(diào)節(jié)活性的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物治療由細(xì)胞因子包括但不限于與NFkB活動過強(qiáng)相關(guān)或不相關(guān)的腫瘤壞死因子(TNF) α、白介素( υ β、IL-10介導(dǎo)的自身免疫疾病、慢性炎癥、免疫介導(dǎo)的疾病、病理性病癥和可經(jīng)抑制細(xì)胞因子包括但不限于TNF-α ,TNF-β ,IL-1 β和IL-10和/或NFkB激活治療或緩解的病理性病癥的用途。
背景技術(shù)：
對涉及自身免疫疾病、慢性炎癥或其它免疫誘發(fā)的疾病的發(fā)作的免疫致病途徑的更好的了解，使得可確定細(xì)胞因子，例如，TNF-α、TNF-β、IL-1 β、IL-12、IL-18和IFN-y在T-細(xì)胞誘發(fā)的自身免疫疾病中所起的關(guān)鍵作用。尤其是，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)理中，預(yù)見到TNF-α的關(guān)鍵致病作用的實(shí)驗(yàn)證據(jù)已經(jīng)作為特定的抑制劑被成功地轉(zhuǎn)化到臨床階段，即中和性單克隆抗體[英夫利昔單抗，Humana]和TNF受體融合蛋白[Embrel]目前被批準(zhǔn)用于治療RA患者 。雙盲臨床研究已經(jīng)證明，TNF的中和作用可完全消除初期的炎癥。與消炎的乙酰水楊酸相比，特定的TNF-α抑制劑可預(yù)防炎癥。首先，治療患有晚期疾病的患者。一旦藥物治療取得非常有益的成功，醫(yī)師就開始治療早期疾病的患者。目前，正用抗-TNFa藥物治療其它自身免疫疾病，包括克羅恩氏病和銀屑病。然而，特定TNF-抑制劑的制備是復(fù)雜和昂貴的。而且，抗-TNF抑制劑只能胃腸外給藥，且它們的長期使用可能涉及發(fā)展成肺結(jié)核的較大風(fēng)險。為發(fā)現(xiàn)抑制內(nèi)生TNF和可能的其它細(xì)胞因子，包括IFN- y、IL_1、IL-12、IL-18或其它細(xì)胞因子的合成和/或作用的可口服小化合物，特異性TNF-抑制劑對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩氏病和銀屑病的有益作用的示范已經(jīng)產(chǎn)生效果。自身免疫疾病是免疫誘發(fā)的疾病，可根據(jù)被進(jìn)攻的器官，根據(jù)被自身抗體或T-細(xì)胞誘發(fā)的進(jìn)攻機(jī)理和往往被細(xì)胞因子介導(dǎo)的慢性炎癥過程的發(fā)展對其定義。累積的證據(jù)表明，自身免疫現(xiàn)象是動脈粥樣硬化、精神病學(xué)疾病精神分裂癥、癲癇癥、禿發(fā)、消化性潰瘍病和其它疾病的重要致病原因。自身免疫疾病可影響一切器官或組織。有影響神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫疾病，例如，多發(fā)性硬化。這種嚴(yán)重的疾病損壞大腦并導(dǎo)致麻痹。影響神經(jīng)系統(tǒng)的其它自身免疫疾病有重癥肌無力和格-巴二氏綜合征。重癥肌無力這種病的特征在于肌肉極其虛弱，其中從神經(jīng)向肌肉傳送電脈沖的受體被壞。沒有傳送，就沒有肌肉收縮，并因而發(fā)展成肌肉虛弱。在感染或接種后，可能發(fā)生格-巴二氏綜合征。有影響關(guān)節(jié)的的自身免疫疾病，例如，狼瘡和導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。最終，有損壞心臟、腎和肺的自身免疫疾病。

發(fā)明內(nèi)容
已經(jīng)公開作為磷酸二酯酶型IV的抑制劑(US 5716967)、纖維蛋白原受體拮抗劑(US 5849736)、TNF釋放抑制劑(US 6114367)和作為巨噬細(xì)胞遷移抑制因子(MIF)拮抗劑(W0 02/100332)的異嗯唑啉化合物。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，不同于US 5716967、US 5849736和W002/100332中所公開的那些在苯環(huán)的對位無羥基或烷氧基的式I化合物抑制IL-1 β ,TNF- α和IL-10合成和預(yù)防NFkB激活。
權(quán)利要求
1.3-苯基-4，5- 二氫-5-異fg唑乙酸、3-苯基-5-異OS唑乙酸和它們的藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療腫瘤壞死因子介導(dǎo)的免疫病理學(xué)病癥和可經(jīng)抑制白介素-10 (IL-10)治療或緩解的疾病的藥物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述化合物為3-苯基-4，5-二氫-5-異I 唑乙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述化合物為3-苯基-5-異囉唑乙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的用途，其中所述疾病選自人的免疫性炎癥、自身免疫性和感染性疾病。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的用途，其中所述疾病選自胸膜炎、關(guān)節(jié)炎、皮炎、糖尿病、自身免疫性疾病和結(jié)腸炎。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的用途，其中所述疾病為結(jié)腸炎。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的用途，其中所述疾病為糖尿病。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的用途，其中所述疾病為皮炎。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的用途，其中所述疾病為關(guān)節(jié)炎。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的用途，其中所述疾病為自身免疫性疾病。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-3 中任一項(xiàng)的用途，其中所述疾病為胸膜炎。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有免疫調(diào)節(jié)活性的化合物，以及式I化合物在制備用于治療腫瘤壞死因子介導(dǎo)的、可經(jīng)抑制白介素-10(IL-10)治療或緩解的免疫病理學(xué)病癥和疾病的藥物中的用途，I中，R1-5表示1-5個獨(dú)立選自氫、硝基、氰基、C1-C3-烷基、鹵素、羧基、氨基、三氟代甲基、羥基、C1-C3-烷氧基的取代基，X是氫、鹵代基、N3、SH、=O、=CH2、任選被上述R1-5取代的芳環(huán)(優(yōu)選苯環(huán))、氨基、單或雙取代氨基，其中的取代基選自任選被上述R1-5基團(tuán)取代的C1-C4烷基、苯基或芐基，Y是氫、烷基C1-C4、氨基或式-(CH2)0-1A基團(tuán)，其中A是任選被上述R1-5個基團(tuán)取代的芳環(huán)優(yōu)選苯環(huán)，前提是當(dāng)X和Y是氫是，R1-5不能表示4-羥基或4-烷氧基。
文檔編號A61P3/10GK103156845SQ20131000628
公開日2013年6月19日 申請日期2006年3月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月15日
發(fā)明者F.尼科萊蒂 申請人:翁科諾克斯有限公司