專利名稱：一種擔載蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素的納米膠束制劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生物醫(yī)用材料領(lǐng)域，具體涉及一種擔載蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素的納米膠束制劑及制備方法。
背景技術(shù)：
蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素是一類有效的廣譜抗腫瘤藥物，臨床上廣泛用于治療各種癌癥，如白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、肝癌及多種其他實體腫瘤。這類抗腫瘤藥物主要包括阿霉素(Doxorubicin, ADM),柔紅霉素(Daunorubicin, DNR),表阿霉素(Epirubicin,EPI)，吡喃阿霉素(Pirarubicin, THP-ADM),阿克拉霉素(Aclacinomycin, ACM)。目前臨床給藥多為靜脈滴注，但蒽環(huán)類抗腫瘤藥不能透過血腦屏障，且靜脈注射后迅速分布全身，對骨髓和心臟都有較為嚴重的毒副作用。同時靜注給藥用藥量大，在病灶部位作用效率低。 為了改變蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素的組織分布和提高其對腫瘤組織的選擇性，近年來國內(nèi)外開發(fā)了一系列納米抗腫瘤藥物劑型，如脂質(zhì)體、微球、乳劑、無機和金屬納米載藥體等。中國專利CN 101234204 B公開了一種高分子鍵合阿霉素藥、其納米膠囊及其制備方法。中國專利CN 100361985C和CN 1850276 B公開了兩種紫杉醇高分子鍵合藥。這兩種鍵合藥都是采用“化學擔載”的方法將藥物鍵合到高分子載體上，這種方法能夠有效改善藥物的溶解性，提高原藥療效的同時降低了藥物的毒副作用。但與化學擔載相比，物理擔載具有藥物擔載過程簡單、藥物釋放機制明確的優(yōu)點。如中國專利CN-1256091C公開了一種阿霉素或鹽酸阿霉素脂質(zhì)體注射劑及其制備工藝；中國專利CN-1927183 B公開了抗腫瘤藥物表阿霉素緩釋微球制劑及制備方法；中國專利CN 101322681 B公開了聚乙二醇衍生化磷脂包載的蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素的納米膠束制劑。目前，已有多種利用聚合物載體物理擔載抗癌藥物的方式進入臨床研究，少數(shù)已經(jīng)上市，如利用脂質(zhì)體擔載阿霉素的Doxil和利用白蛋白包裹紫杉醇的Abraxane。但脂質(zhì)體注射劑、微球及乳劑都存在載藥量低、藥物突釋和高分子鍵合藥中藥物解離的問題。最近，利用雙親性高分子的自組裝制備具有緩釋、靶向、長循環(huán)的膠束制劑受到極大關(guān)注，并成為給藥系統(tǒng)的研究熱點。聚乙二醇是一種在生理條件下可以穩(wěn)定存在的水溶性聚合物，由于它的空間結(jié)構(gòu)可以阻止血漿蛋白的靠近，已廣泛地應(yīng)用于聚合物膠束的親水保護層，既可防止微粒聚集，又可避免被體內(nèi)的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)識別、吞噬，從而延長藥物在血液循環(huán)中的保留時間，達到長循環(huán)的目的。為了進一步提高膠束的穩(wěn)定性，中國專利CN102604065 A公開了可生物降解的三嵌段共聚物聚乙二醇-側(cè)鏈含有功能基團的聚乙二醇-聚酯，利用該三嵌段共聚物中間嵌段上的功能基團制備了交聯(lián)的聚合物膠束或囊泡。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了解決現(xiàn)有的膠束制劑包裹的載藥量低、藥物突釋和高分子鍵合藥中藥物解離的問題，而提供一種擔載蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素的納米膠束制劑及制備方法。首先，本發(fā)明提供一種擔載蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素的納米膠束制劑，該納米膠束制劑包含蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素、A-B-C型三嵌段聚合物和輔劑，所述的蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素選自阿霉素、柔紅霉素、表阿霉素、吡喃阿霉素或阿克拉霉素中的一種或多種，所述的A-B-C型三嵌段聚合物為聚乙二醇-側(cè)鏈含有羧基的聚乙二醇-聚酯，其中，A嵌段聚乙二醇分子量為200-10000 ；B嵌段側(cè)鏈含有羧基的聚乙二醇的分子量為100-2000 ;(嵌段聚酯的分子量為200-10000，所述的蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素在納米膠束制劑中的質(zhì)量百分數(shù)為1% 50%。優(yōu)選的是，所述的聚酯為左旋丙交酯、右旋丙交酯、消旋丙交酯、乙交酯或ε-己內(nèi)酯的聚合物，或者上述單體的一種或兩種的無規(guī)共聚物。優(yōu)選的是，所述輔劑為藥學上可接受的抗氧化劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑和/或增溶劑。本發(fā)明還提供一種擔載蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素的納米膠束制劑的制備方法，該方法 是將蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素包裹于A-B-C型三嵌段聚合物形成的納米膠束中，制得擔載蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素的納米膠束制劑。優(yōu)選的是，所述的一種擔載蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素的納米膠束制劑的制備方法，包括以下步驟(I)將蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素和A-B-C型三嵌段聚合物溶于有機溶劑中，制得含蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素的聚合物膜，所述蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素選自阿霉素、柔紅霉素、表阿霉素、吡喃阿霉素或阿克拉霉素中的一種或多種；(2)將步驟(I)得到的聚合物膜轉(zhuǎn)移到水中或藥用緩沖溶液中，在25°(T70 0C下水化f 60 min，經(jīng)冷凍干燥后，得到擔載蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素的納米膠束制劑。優(yōu)選的是，所述的一種擔載蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素的納米膠束制劑的制備方法，包括以下步驟(I)將A-B-C型三嵌段聚合物溶于有機溶劑中，得到A-B-C三嵌段聚合物膜；(2)將蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素在水或藥用緩沖鹽溶液中溶解，得到溶液；將步驟(I)得到的A-B-C三嵌段聚合物膜轉(zhuǎn)移到該溶液中，在25°(T70 0C下水化f 60 min，經(jīng)冷凍干燥后，得到擔載蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素的納米膠束制劑，所述蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素選自阿霉素、柔紅霉素、表阿霉素、吡喃阿霉素或阿克拉霉素中的一種或多種。優(yōu)選的是，所述的A-B-C型三嵌段聚合物的濃度為f 20 mg/mL。優(yōu)選的是，所述的蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素的濃度為O. Γ1 mg/mL。優(yōu)選的是，所述的有機溶劑選自丙酮、氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃或乙腈中一種或幾種。優(yōu)選的是，所述的藥用緩沖鹽溶液為氯化鈉注射液、葡萄糖注射液或磷酸緩沖溶液。本發(fā)明的有益效果(I)本發(fā)明采用三嵌段共聚物聚乙二醇-側(cè)鏈含有羧基的聚乙二醇-聚酯包裹蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素，利用三嵌段共聚物中間嵌段上的羧基與蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素的靜電作用和載體的自組裝的共同作用，將藥物包裹于納米膠束中，提高了膠束制劑的載藥量，同時也提高了膠束的穩(wěn)定性，避免了高分子鍵合藥的藥物需要從聚合物載體上解離的問題，所得到的納米膠束粒徑非常均一、穩(wěn)定。實驗結(jié)果表明包封效率可達到99%，所得到的膠束制劑呈球形結(jié)構(gòu)，粒徑為20至300nm，可溶解在水基溶媒中，直接注射或靜脈點滴；( 2 )本發(fā)明的三嵌段共聚物是兩親性的，能夠自組裝成納米膠束，所形成的聚合物膠束與兩嵌段聚合物形似，聚合物膠束可以擔載脂溶性藥物和與羧基有親和力的水溶性藥物；(3)本發(fā)明的三嵌段共聚物中B嵌段上有羧基功能基團，與蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素結(jié)合后具有疏水性，組裝成膠束后和C段聚酯段共同組成膠束的核，聚乙二醇形成膠束的殼，對藥物起隔離保護的作用，中間段B的引入不僅提高了藥物的擔載量，還有利于提高膠束的穩(wěn)定性，在體內(nèi)較低的PH值環(huán)境中，羧基趨于質(zhì)子化，與藥物分子的作用減弱，藥物很各易從I父束中釋放出來；(4)本發(fā)明的三嵌段共聚物完全生物相容和生物降解，所得到的納米膠束藥物制劑可望在血液循環(huán)中通過“增強的滲透和滯留效應(yīng)”(EPR)在腫瘤部位蓄積，實現(xiàn)阿霉素對
腫瘤部位的靶向作用，便于醫(yī)學應(yīng)用。


圖I為本發(fā)明實施例I中mPEG2K-PEG (COOH) 2k_PLA2k在氘代氯仿中的核磁共振氫譜圖；圖2為本發(fā)明實施例I中HiPEGa2k-PEG (COOH) lk-PCL0.2k在氘代氯仿中的核磁共振氫譜圖；圖3為本發(fā)明實施例3制備的表阿霉素納米膠束的透射電鏡圖；圖4為本發(fā)明實施例3制備的表阿霉素納米膠束的載藥量和包封率變化趨勢圖；圖5為本發(fā)明實施例3制備的表阿霉素納米膠束在pH5. O和7. 4磷酸鹽緩沖溶液的釋放曲線；圖6為本發(fā)明實施例3表阿霉素納米膠束及小分子表阿霉素對Hela細胞的抑制率對比圖。
具體實施例方式本發(fā)明提供一種擔載蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素的納米膠束制劑，該納米膠束制劑包含蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素、A-B-C型三嵌段聚合物和輔劑，所述的蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素選自阿霉素(ADM)、柔紅霉素(DNR)、表阿霉素(EPI)、吡喃阿霉素(THP-ADM)或阿克拉霉素(ACM)中的一種或多種，所述的A-B-C型三嵌段聚合物為聚乙二醇-側(cè)鏈含有羧基的聚乙二醇-聚酯，其中，A嵌段聚乙二醇分子量(數(shù)均)為200-10000 ;B嵌段側(cè)鏈含有羧基的聚乙二醇的分子量(數(shù)均)為100-2000 ;C嵌段聚酯的分子量(數(shù)均)為200-10000，所述的蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素在納米膠束制劑中的質(zhì)量百分數(shù)為1% 50%。所得的膠束制劑呈球形結(jié)構(gòu)，粒徑為20至300nm，可溶解在水基溶媒中，直接注射或靜脈點滴。本發(fā)明所述的聚酯優(yōu)選為左旋丙交酯、右旋丙交酯、消旋丙交酯、乙交酯或ε -己內(nèi)酯的聚合物，或者上述單體的一種或兩種的無規(guī)共聚物，更優(yōu)選為消旋丙交酯或ε -己內(nèi)酯。
本發(fā)明所述的A-B-C型三嵌段聚合物的制備方法為已知技術(shù)，具體制備步驟如下第一步氮氣保護下，在反應(yīng)容器中放入不同分子量的PEG，加入溶劑甲苯進行共沸除水，2-5小時后，在反應(yīng)容器中加入氫氧化鈰，40 V -70 V攪拌反應(yīng)2-4小時，除去溶劑，繼續(xù)加入烯丙基縮水甘油醚，200C _50°C反應(yīng)12-24小時，冷卻至室溫，用200-500mL乙醚沉降，過濾，真空干燥后得到固體粉末PEG-PAGE，所述的PEG、氫氧化鈰和烯丙基縮水甘油醚的摩爾比為I :1 4-20 ；第二步取上述PEG-PAGE溶于10-50 mL的THF中，攪拌溶解后，加入催化劑Zn [N (SiMe3) 2] 2和聚酯單體，室溫攪拌反應(yīng)2_10小時后，用200-500mL乙醚沉降，過濾，真空干燥后得到聚合物聚乙二醇-聚(側(cè)烯丙基取代乙二醇)_聚酯；所述的PEG-PAGE與聚酯單體的摩爾比為I :50-400 ;催化劑的加入量為PEG-PAGE的1/1000飛/100，所述的聚酯是左旋丙交酯、右旋丙交酯、消旋丙交酯、乙交酯或ε -己內(nèi)酯的聚合物，或者上述單體的一種或兩種的無規(guī)共聚物；第三步取步驟二中的三嵌段聚合物聚乙二醇-聚(側(cè)烯丙基取代乙二醇)_聚酯加入到10-50 mL的THF中，通氮氣15-30 min，然后加入巰基乙酸，用波長為254 nm的紫外燈室溫照射4-10小時，用200-500mL乙醚沉降，過濾，真空干燥后得到A-B-C型三嵌段聚合物。所述的聚乙二醇-聚(側(cè)烯丙基取代乙二醇)_聚酯上側(cè)烯丙基與巰基乙酸的摩爾比為 I :1。本發(fā)明所述的一種擔載蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素的納米膠束制劑，還可根據(jù)需要加入輔劑，所述的輔劑為藥學上可接受的輔劑，優(yōu)選為抗氧化劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑和/或增溶劑。所述的抗氧化劑優(yōu)選為壞血酸、EDTA，滲透壓調(diào)節(jié)劑優(yōu)選為氯化鈉、葡萄糖和甘露醇，PH值調(diào)節(jié)劑優(yōu)選為磷酸緩沖溶液，增溶劑優(yōu)選為吐溫。本發(fā)明提供一種擔載蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素的納米膠束制劑的制備方法，該方法是將蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素包裹于A-B-C型三嵌段聚合物形成的納米膠束中，制得擔載蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素的納米膠束制劑。優(yōu)選的是，所述的一種擔載蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素的納米膠束制劑的制備方法，包括以下步驟 (I)將蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素和A-B-C型三嵌段聚合物溶于有機溶劑中，再在減壓或真空條件下除去有機溶劑，制得含蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素的聚合物膜，所述蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素選自阿霉素、柔紅霉素、表阿霉素、吡喃阿霉素或阿克拉霉素中的一種或多種；(2)將步驟(I)得到的含蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素的聚合物膜轉(zhuǎn)移到水中或藥用緩沖溶液中，在25°(T70 °C下水化f 60 min，經(jīng)冷凍干燥后，得到擔載蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素的納米膠束制劑。上述步驟(I)所述的有機溶劑優(yōu)選為丙酮、氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃或乙腈中一種或幾種；所述的A-B-C型三嵌段聚合物的濃度優(yōu)選為廣20 mg/mL，更優(yōu)選為5 10mg/mL，蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素的濃度優(yōu)選為O. Γ1 mg/mL，更優(yōu)選為O. 5^1 ；將上述得到的含蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素的聚合物膜轉(zhuǎn)移到水中或藥用緩沖溶液中，在25°(T70°C下水化f 60 min，過濾除菌后，即得到蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素的納米膠束溶液，將納米膠束溶液冷凍干燥，即得到擔載蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素的納米膠束凍干粉。所述的緩沖溶液優(yōu)選為氯化鈉注射液、葡萄糖注射液或磷酸緩沖溶液，所述的水化溫度優(yōu)選為50°(T60 °C，水化時間優(yōu)選為f 5 min。本發(fā)明的一種擔載蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素的納米膠束制劑的制備方法，還可以采用以下步驟( I)將A-B-C型三嵌段聚合物溶于有機溶劑中，再在減壓或真空條件下除去有機溶劑，得到A-B-C三嵌段聚合物膜；(2)將蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素在水或藥用緩沖鹽溶液中溶解，得到溶液；將步驟(I)得到的A-B-C三嵌段聚合物膜轉(zhuǎn)移到此溶液中，在25°(T70 0C下水化f 60 min，經(jīng)冷凍干燥后，得到擔載蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素的納米膠束制劑，所述蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素選自阿霉素、柔紅霉素、表阿霉素、吡喃阿霉素或阿克拉霉素中的一種或多種。 上述步驟(I)所述的有機溶劑優(yōu)選為丙酮、氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃或乙腈中一種或幾種；所述的A-B-C型三嵌段聚合物的濃度優(yōu)選為廣20 mg/mL，更優(yōu)選為5 10mg/mL。上述步驟(2)所述的蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素的濃度優(yōu)選為O. Γ1 mg/mL，更優(yōu)選為O. 5^1 mg/mL ;所述的緩沖溶液優(yōu)選為氯化鈉注射液、葡萄糖注射液或磷酸緩沖溶液，所述的水化溫度優(yōu)選為50°(T60 °C，水化時間優(yōu)選為f 5 min。為了進一步說明本發(fā)明，以下結(jié)合實施例對本發(fā)明進行詳細描述。實施例I :用不同分子量的A-B-C型三嵌段聚合物制備包裹阿霉素的納米膠束表I
權(quán)利要求
1.一種擔載蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素的納米膠束制劑，其特征在于，該納米膠束制劑包含蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素、A-B-C型三嵌段聚合物和輔劑，所述的蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素選自阿霉素、柔紅霉素、表阿霉素、吡喃阿霉素或阿克拉霉素中的一種或多種，所述的A-B-C型三嵌段聚合物為聚乙二醇-側(cè)鏈含有羧基的聚乙二醇-聚酯，其中，A嵌段聚乙二醇分子量為200-10000 ;B嵌段側(cè)鏈含有羧基的聚乙二醇的分子量為100-2000 ;C嵌段聚酯的分子量為200-10000，所述的蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素在納米膠束制劑中的質(zhì)量百分數(shù)為1% 50%。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種擔載蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素的納米膠束制劑，其特征在于，所述的聚酯為左旋丙交酯、右旋丙交酯、消旋丙交酯、乙交酯或e -己內(nèi)酯的聚合物，或者上述單體的一種或兩種的無規(guī)共聚物。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種擔載蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素的納米膠束制劑，其特征在于，所述輔劑為藥學上可接受的抗氧化劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、PH值調(diào)節(jié)劑和/或增溶劑。
4.權(quán)利要求廣3任何一項所述的一種擔載蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素的納米膠束制劑的制備方法，其特征在于，該方法是將蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素包裹于A-B-C型三嵌段聚合物形成的納米膠束中，制得擔載蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素的納米膠束制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種擔載蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素的納米膠束制劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 (1)將蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素和A-B-C型三嵌段聚合物溶于有機溶劑中，制得含蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素的聚合物膜，所述蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素選自阿霉素、柔紅霉素、表阿霉素、批喃阿霉素或阿克拉霉素中的一種或多種； (2)將步驟(I)所得到的聚合物膜轉(zhuǎn)移到水中或藥用緩沖溶液中，在25°(T700C下水化r 60 min，經(jīng)冷凍干燥后，得到擔載蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素的納米膠束制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種擔載蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素的納米膠束制劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 (1)將A-B-C型三嵌段聚合物溶于有機溶劑中，得到A-B-C三嵌段聚合物膜； (2)將蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素在水或藥用緩沖鹽溶液中溶解，得到溶液，將步驟(I)得到的A-B-C三嵌段聚合物膜轉(zhuǎn)移到該溶液中，在25°(T70 °C下水化f 60 min，經(jīng)冷凍干燥后，得到擔載蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素的納米膠束制劑，所述蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素選自阿霉素、柔紅霉素、表阿霉素、吡喃阿霉素或阿克拉霉素中的一種或多種。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種擔載蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素的納米膠束制劑的制備方法，其特征在于，所述的A-B-C型三嵌段聚合物的濃度為廣20 mg/mL。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種擔載蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素的納米膠束制劑的制備方法，其特征在于，所述的蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素的濃度為0. n mg/mL。
9.根據(jù)權(quán)利要求5飛任何一項所述的一種擔載蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素的納米膠束制劑的制備方法，其特征在于，所述的有機溶劑選自丙酮、氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃或乙腈中一種或幾種。
10.根據(jù)權(quán)利要求5飛任何一項所述的一種擔載蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素的納米膠束制劑的制備方法，其特征在于，所述的藥用緩沖鹽溶液為氯化鈉注射液、葡萄糖注射液或磷酸緩沖溶液。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種擔載蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素的納米膠束制劑，該納米膠束制劑包含蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素、A-B-C型三嵌段聚合物和輔劑，所述的蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素選自阿霉素、柔紅霉素、表阿霉素、吡喃阿霉素或阿克拉霉素中的一種或多種，所述的A-B-C型三嵌段聚合物為聚乙二醇-側(cè)鏈含有羧基的聚乙二醇-聚酯。該制劑是利用嵌段共聚物的自組裝和靜電吸附的共同作用將藥物包裹于納米膠束中，所得到的納米膠束粒徑均一、穩(wěn)定，包封效率可高達99%，所得到的膠束制劑呈球形結(jié)構(gòu)，粒徑為20至300nm，聚乙二醇分子形成膠束的殼，避免藥物與血液中的酶等蛋白分子接觸和被體內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)識別、吞噬，延長膠束在體內(nèi)的循環(huán)時間。
文檔編號A61K31/704GK102973525SQ201210548128
公開日2013年3月20日 申請日期2012年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月17日
發(fā)明者景遐斌, 胡秀麗, 張文靜, 王瑞, 鄭勇輝, 謝志剛, 黃宇彬 申請人:中國科學院長春應(yīng)用化學研究所, 哈爾濱納微生物材料工程技術(shù)有限公司