專利名稱：一種供注射用的奧扎格雷鈉藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域中的藥品，尤其是涉及ー種供注射用的奧扎格雷鈉藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
奧扎格雷鈉(OzagrelSodium)化學(xué)名(Ε)-3-[4-(1Η-咪唑-I-甲基)苯基]-2_丙烯酸鈉；
分子式=C13H11N2NaO2；分子量250.25 ；性狀本產(chǎn)品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。易溶于水，微溶于甲醇，幾乎不溶于こ醇(99. 5%) ο藥理類型本品為血栓烷A2 (TXA2)合成酶抑制劑。作用機(jī)制本品能阻礙前列腺素(PGH2)生成TXA2，促使血小板所衍生的PGH2轉(zhuǎn)向內(nèi)皮細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞用以合成前列環(huán)素(PGI2),而改善TXA2和PGI2的平衡異常，從而抑制血小板的聚集和擴(kuò)張血管。適應(yīng)證用于治療急性血栓性腦梗死和腦梗死所伴隨的運(yùn)動(dòng)障礙，及改善蛛網(wǎng)膜下腔出血手術(shù)后的腦血管痙攣收縮和并發(fā)的腦缺血癥狀。用法用量I)治療急性血栓性腦梗死及其所伴隨的運(yùn)動(dòng)障礙毎次80mg，溶于250ml電解質(zhì)溶液中，毎日I 2次，緩慢靜脈滴注，2周ー療程；2)改善蛛網(wǎng)膜下腔出血手術(shù)后的腦血管痙攣收縮和并發(fā)腦缺血癥狀,每次80mg，溶于250ml電解質(zhì)溶液中，每日I次，可24h連續(xù)進(jìn)行靜脈滴注，最好在蛛網(wǎng)膜下腔出血手術(shù)后盡早開始用藥，2周ー療程。另外，可根據(jù)年齡、癥狀適當(dāng)增減用量。奧扎格雷鈉藥物組合物由小野及Kissei藥品エ業(yè)株式會(huì)社共同開發(fā)，于1988年4月首次在日本上市，我國(guó)食品藥品監(jiān)瞀管理局于1999年批準(zhǔn)長(zhǎng)春精優(yōu)藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的奧扎格雷鈉藥物組合物上市，規(guī)格為2ml :40mg。申請(qǐng)?zhí)枮镃N03133783. X的發(fā)明涉及ー種注射用奧扎格雷鈉，以?shī)W扎格雷鈉為主活性成分，其特征在于以甘露醇、右旋糖酐的混合物作為輔料，以20mg奧扎格雷鈉計(jì)，甘露醇的量為5±0. 5mg，右旋糖酐的量為5±0. 5mg。本發(fā)明注射用奧扎格雷鈉的制備方法是，首先將混合有奧扎格雷鈉和甘露醇、右旋糖酐輔料的水溶液預(yù)凍兩次，再進(jìn)行凍干。本發(fā)明所提供的注射用奧扎格雷鈉，表面平整，無(wú)液樣感，不下凹，不干裂，藥餅完整，不粘瓶，可在瓶中翻轉(zhuǎn)，不破損，與同類進(jìn)ロ藥品相比，外觀差異不明顯，較為完美，并且復(fù)溶時(shí)易溶解，溶液澄清透明。現(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)的奧扎格雷鈉藥物組合物對(duì)存儲(chǔ)、避光的要求都有非常嚴(yán)格的要求，在使用、保存及運(yùn)輸上都存在不便。本發(fā)明人經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期研究，意外發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用特殊的輔料，采用凍干エ藝制備的供注射用奧扎格雷鈉藥物組合物，穩(wěn)定性好，不僅成功解決了奧扎格雷鈉的穩(wěn)定性差的問題，而且生產(chǎn)成本降低，易于實(shí)施，可實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，經(jīng)濟(jì)效益顯著。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一目的在于提供ー種供注射用的奧扎格雷鈉藥物組合物，供注射用奧扎格雷鈉藥物組合物，穩(wěn)定性好，更好的應(yīng)用于臨床，具有更明顯的優(yōu)勢(shì)。本發(fā)明的第二目的在于提供本發(fā)明所述的供注射用的奧扎格雷鈉藥物組合物的制備方法，該方法簡(jiǎn)單易行，易于實(shí)施，可實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第一目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案ー種供注射用的奧扎格雷鈉藥物組合物，每1000瓶所述的奧扎格雷鈉藥物組合
物，其配方組成為
奧扎格宙鈉20-80g
It 露 SI80-20g
無(wú)水碳酸9鈉5-15g
汴射用水加ti2-8U優(yōu)選，每1000瓶所述的奧扎格雷鈉藥物組合物，其配方組成為
1WL格ボ鈉20g
H'細(xì)？SOg
無(wú)水碳酸氫鈉Sg
注射用水加個(gè):2し優(yōu)選，每1000瓶所述的奧扎格雷鈉藥物組合物，其配方組成為
奧扎格ポ鈉40g
II— 細(xì)？60g
Λ 水碳酸UttIOg
:射川水加.1>:4し優(yōu)選，每1000瓶所述的奧扎格雷鈉藥物組合物，其配方組成為
奧扎格笛鈉80g
m纏sog
無(wú)水碳1變4_15g
i+l-:射用水加+Φ:8し本發(fā)明所述的奧扎格雷鈉藥物組合物是采用如下方法制備的取處方量注射用水70%，溫度在50_60°C，加入處方量的甘露醇和無(wú)水碳酸氫鈉，攪拌溶解后；加入處方量的奧扎格雷鈉，攪拌至溶解完全；測(cè)得初始PH值，根據(jù)初始pH值，用4%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值范圍在7. 7-8. 7 ;向加入藥用炭，攪拌；抽濾，補(bǔ)充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；凍干；燈檢；入庫(kù)；即得奧扎格雷鈉藥物組合物。本發(fā)明中，所述的藥用炭的用量為O. 05-0. 1%。本發(fā)明中，所述的攪拌是在50-60°C下攪拌30分鐘。本發(fā)明中，所述的凍干是將已灌裝好的玻璃瓶放入已降溫至5V的凍干箱內(nèi)，迅速降溫至-40 V，保溫冷凍3小吋，然后抽真空，在3小時(shí)內(nèi)升溫至-5 V，維持-5 V的時(shí)間為10-15小時(shí)，在3小時(shí)升溫至40°C，維持40°C的時(shí)間為3-6小時(shí)，壓塞；壓蓋。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第二目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案以下對(duì)本發(fā)明更加詳細(xì)的闡述本發(fā)明一方面提供ー種供注射用的奧扎格雷鈉藥物組合物，每1000瓶所述的奧
扎格雷鈉藥物組合物，其配方組成為
奧扎格雷鈉20-80g
甘》醇80-20g
無(wú)水I!酸氪輸5-15g
汴射用水加.傘:2-81^傳統(tǒng)的奧扎格雷鈉藥物組合物，有關(guān)物質(zhì)易在溶液情況下迅速增長(zhǎng)，質(zhì)量無(wú)法保證。本發(fā)明中，在對(duì)奧扎格雷鈉溶液的穩(wěn)定性研究過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)選用一定量的甘露醇和無(wú)水碳酸氫鈉，先調(diào)節(jié)溶液的PH值后，再溶解奧扎格雷鈉，可以有效避免該制劑有關(guān)物質(zhì)迅速増加。經(jīng)過(guò)數(shù)十次的試驗(yàn)處方的篩選及試驗(yàn)數(shù)據(jù)的總結(jié)，優(yōu)化了其處方量，不僅解決了穩(wěn)定性差的問題，而且使產(chǎn)品質(zhì)量更穩(wěn)定。本發(fā)明所述ー種供注射用的奧扎格雷鈉藥物組合物，每1000瓶所述的奧扎格雷
鈉藥物組合物，其配方組成為
奧扎格ボ納20-80g
甘露醇80-20g
無(wú)水確酸氫*5-15g
汗射IU水加辛:2-8U優(yōu)選，每1000瓶所述的奧扎格雷鈉藥物組合物，其配方組成為
奧扎格雷鈉20g
甘露醇80g
無(wú)水碳酸M鈉Sg
注射用水加個(gè):2U優(yōu)選，每1000瓶所述的奧扎格雷鈉藥物組合物，其配方組成為
奧禮格譏鈉40g
貨露醇60g
無(wú)水碳酸氣鈉IOg
注射用水ij昨4し優(yōu)選，每1000瓶所述的奧扎格雷鈉藥物組合物，其配方組成為·
挺扎格',Γ 鈉SOg
貨露*80g
無(wú)水！ ΙβΜ+鈉ISg
Π:. ')1Ι 水_1:i8 し，本發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)作數(shù)的奧扎格雷鈉藥物組合物為上述更有選配方時(shí)，所述的藥物組合物的質(zhì)量最佳，穩(wěn)定性最好。本發(fā)明的另一方面提供本發(fā)明所述的奧扎格雷鈉藥物組合物的制備方法，該方法簡(jiǎn)單易行，所制備的奧扎格雷鈉藥物組合物穩(wěn)定性好。本發(fā)明所提供的制備方法包括取處方量注射用水70%，溫度在50-60°C，加入處方量的甘露醇和無(wú)水碳酸氫鈉，攪拌溶解后；加入處方量的奧扎格雷鈉，攪拌至溶解完全；測(cè)得初始PH值，根據(jù)初始pH值，用4%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值范圍在7. 7-8. 7 ；向加入O. 05%藥用炭，在50-60°C下攪拌30分鐘；抽濾，補(bǔ)充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；凍干將已灌裝好的玻璃瓶放入已降溫至5°C的凍干箱內(nèi)，迅速降溫至-40°C，保溫冷凍3小吋，然后抽真空，在3小時(shí)內(nèi)升溫至_5°C，維持_5°C的時(shí)間為10-15小時(shí)，在3小時(shí)升溫至40°C，維持40°C的時(shí)間為3-6小時(shí)，壓塞、壓蓋；燈檢；入庫(kù)；即得奧扎格雷鈉藥物組合物。按照本發(fā)明方法制得的奧扎格雷鈉藥物組合物經(jīng)エ業(yè)化放大生產(chǎn)機(jī)穩(wěn)定性考察，證明產(chǎn)品穩(wěn)定，經(jīng)藥理、毒理試驗(yàn)，溶液對(duì)血管無(wú)刺激，無(wú)過(guò)敏反應(yīng)，也無(wú)溶血現(xiàn)象，對(duì)人體無(wú)傷害。本發(fā)明所述的制備方法中，所述的藥用炭的用量為O. 05-0. 1%。本發(fā)明所述的制備方法中，所述的攪拌是在50-60°C下攪拌30分鐘。本發(fā)明所述的制備方法中，所述的凍干將已灌裝好的玻璃瓶放入已降溫至5°C的凍干箱內(nèi)，迅速降溫至_40°C，保溫冷凍3小吋，然后抽真空，在3小時(shí)內(nèi)升溫至_5°C，維持_5で的時(shí)間為10-15小時(shí)，在3小時(shí)升溫至40 V，維持40 V的時(shí)間為3_6小時(shí)，壓塞、壓
至JHL ο加入適量藥用炭能提高溶液的澄明度，又能吸附熱源、色素，藥用炭對(duì)奧扎格雷鈉并無(wú)吸附，本發(fā)明人采用紫外可見分光光度法測(cè)定奧扎格雷鈉的含量，考察了藥用炭、溫度、吸附時(shí)間對(duì)注射液中奧扎格雷鈉含量的影響。結(jié)果表明，藥用炭用量在O. 05-0. 1%，吸附時(shí)間在30分鐘，吸附溫度在50-60°C，效果最佳。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)I)本發(fā)明所提供的新的奧扎格雷鈉組合物徹底解決了奧扎格雷鈉穩(wěn)定性問題。
2)本發(fā)明所提供的奧扎格雷鈉藥物組合物提高了該產(chǎn)品的收率、降低產(chǎn)品的市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)，更好的應(yīng)用于臨床治療有著很大的幫助。3)本發(fā)明所提供的新的奧扎格雷鈉組合物經(jīng)エ業(yè)化大生產(chǎn)及穩(wěn)定性考察，證明產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，經(jīng)藥理、毒理試驗(yàn)，溶液對(duì)血管無(wú)刺激，無(wú)過(guò)敏反應(yīng)，也無(wú)溶血現(xiàn)象，對(duì)人體無(wú)傷害。4)本發(fā)明所提供的新的奧扎格雷鈉組合物的制備方法，該方法簡(jiǎn)單易行，所制備的奧扎格雷鈉藥物組合物穩(wěn)定性好。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)ー步詳細(xì)說(shuō)明 實(shí)施例I每1000瓶所述的奧扎格雷鈉藥物組合物，其配方組成為
奧扎格W鈉20g
11施醇SOg
Ai水碳酸過(guò)鋪Sg
Π-:射用水_1>:2L制備エ藝取處方量注射用水70%，溫度在50_60°C，加入處方量的甘露醇和無(wú)水碳酸氫鈉，攪拌溶解后；加入處方量的奧扎格雷鈉，攪拌至溶解完全；測(cè)得初始PH值，根據(jù)初始pH值，用4%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值范圍在7. 7-8. 7 ;向加入O. 05%藥用炭，在50_60°C下攪拌30分鐘；抽濾，補(bǔ)充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；凍干將已灌裝好的玻璃瓶放入已降溫至5°C的凍干箱內(nèi)，迅速降溫至-40°C，保溫冷凍3小吋，然后抽真空，在3小時(shí)內(nèi)升溫至_5 V，維持-5で的時(shí)間為10-15小時(shí)，在3小時(shí)升溫至40 V，維持40 V的時(shí)間為3-6小時(shí)，壓塞、壓蓋；燈檢；入庫(kù)；即得奧扎格雷鈉藥物組合物。實(shí)施例2每1000瓶所述的奧扎格雷鈉藥物組合物，其配方組成為
扎格ポ鈉40g
imm6og
無(wú)氷*酸氬_IOg
加う'I 4La制備エ藝同實(shí)施例I。實(shí)施例3每1000瓶所述的奧扎格雷鈉藥物組合物，其配方組成為奧扎格笛鈉SOg
雷露》80g
水《 氣_ISg
fl·:射)水加個(gè):8し制備エ藝同實(shí)施例I。試驗(yàn)例I該試驗(yàn)例在于考察本發(fā)明所提供的奧扎格雷鈉組合物的穩(wěn)定性。奧扎格雷鈉藥物組合物的加速試驗(yàn)按照本發(fā)明實(shí)施例I的方法制備奧扎格雷鈉藥物組合物按照市售包裝，在40°C ± 2 °C，RH75%± 5%的條件放置6個(gè)月，期間分別于第I、2、3、6個(gè)月取樣，按照穩(wěn)定性檢查項(xiàng)目檢測(cè)，并與O天數(shù)據(jù)比較。I、考察項(xiàng)目重點(diǎn)考察性狀、pH值、可見異物、有關(guān)物質(zhì)和含量。2、試驗(yàn)數(shù)據(jù)見下表
權(quán)利要求
1.ー種供注射用的奧扎格雷鈉藥物組合物，其特征在于，每1000瓶所述的奧扎格雷鈉藥物組合物，其配方組成為奧扎格ボ鈉20-80g\mm80-20g無(wú)水碳酸·*5-1 Sg汴射用水加辛:2-8U
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的奧扎格雷鈉藥物組合物的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟 取處方量注射用水70%，溫度在50-60°C，加入處方量的甘露醇和無(wú)水碳酸氫鈉，攪拌溶解后；加入處方量的奧扎格雷鈉，攪拌至溶解完全；測(cè)得初始PH值，根據(jù)初始pH值，用4%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值范圍在7. 7-8. 7 ;向加入藥用炭，攪拌；抽濾，補(bǔ)充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；凍干；燈檢；入庫(kù)；即得奧扎格雷鈉藥物組合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的奧扎格雷鈉藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述的藥用炭的用量為O. 05-0. 1%。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的奧扎格雷鈉藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述的攪拌是在50-60°C下攪拌30分鐘。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的奧扎格雷鈉藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述的凍干是將已灌裝好的玻璃瓶放入已降溫至5°C的凍干箱內(nèi)，迅速降溫至_40°C，保溫冷凍3小吋，然后抽真空，在3小時(shí)內(nèi)升溫至_5°C，維持_5°C的時(shí)間為10-15小時(shí)，在3小時(shí)升溫至40°C，維持40°C的時(shí)間為3-6小時(shí)，壓塞；壓蓋。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種供注射用的奧扎格雷鈉藥物組合物，該奧扎格雷鈉注射液由奧扎格雷鈉、甘露醇、無(wú)水碳酸鈉組成，每支含有奧扎格雷鈉20-80mg，甘露醇80-20mg，無(wú)水碳酸鈉5-15mg。其制備方法為取處方量注射用水，加入甘露醇和無(wú)水碳酸鈉，攪拌溶解后；加入奧扎格雷鈉，攪拌至溶解完全；調(diào)節(jié)pH值范圍在7.7-8.7；加入藥用炭，攪拌；抽濾，補(bǔ)充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；凍干；燈檢；入庫(kù)；即得奧扎格雷鈉藥物組合物。該奧扎格雷鈉藥物組合物穩(wěn)定性好，該發(fā)明提高了產(chǎn)品收率，降低成本，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，更好的應(yīng)用于臨床，具有更明顯的優(yōu)勢(shì)。
文檔編號(hào)A61K9/19GK102846561SQ20121035806
公開日2013年1月2日 申請(qǐng)日期2012年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月23日
發(fā)明者張昊 申請(qǐng)人:天津市嵩銳醫(yī)藥科技有限公司