專利名稱：一種防治慢性肝病的中藥組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬中醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種中藥組合物，尤其涉及一種防治慢性肝病的中藥組合物及其用途。
背景技術(shù)：
肝硬化是我國常見疾病和主要死亡病因之一。我國是乙型肝炎高發(fā)地區(qū)，僅慢性乙型肝炎患者達(dá)3000萬，其中約30%發(fā)展為肝硬化。已有證據(jù)表明肝纖維化及早期肝硬化是可逆的，阻斷或逆轉(zhuǎn)肝纖維化是治療慢性肝病的一個(gè)重要目標(biāo)，但目前尚無FDA批準(zhǔn)的抗肝纖維化的化學(xué)或生物制劑進(jìn)入臨床應(yīng)用。近年來，中醫(yī)藥整體觀念(系統(tǒng)論方法)指導(dǎo)下的病證結(jié)合、辨證論治對(duì)肝纖維化、肝硬化的治療方面逐漸彰顯出理論特色和臨床優(yōu)勢(shì)，不但能改善臨床癥狀及肝功能，顯著提高患者的生活質(zhì)量，而且在抑制肝臟炎癥反應(yīng)及纖維組織增生，促進(jìn)肝纖維化的逆轉(zhuǎn)等方面顯示出優(yōu)勢(shì)，已有扶正化瘀膠囊(片)、復(fù)方鱉甲軟肝片等抗肝纖維化國家中藥新藥上市，且扶正化瘀片獲美國FDA批準(zhǔn)在美國本土開展抗丙型肝炎肝纖維化II期臨床試驗(yàn)。表明中藥復(fù)方在肝纖維化、肝硬化治療領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景，中醫(yī)藥寶庫具有進(jìn)一步發(fā)掘和完善的必要性。辨證論治是中醫(yī)理論的精髓，目前普遍認(rèn)為肝硬化中醫(yī)基本病機(jī)為“濕熱內(nèi)蘊(yùn)、氣陰虛損、瘀血阻絡(luò)”，因此，清熱利濕、益氣養(yǎng)陰、活血化瘀成為肝硬化治療的基本原則，但臨床療效有限，關(guān)于肝硬化基本病機(jī)及治法的再認(rèn)識(shí)將有助于臨床療效的進(jìn)一步提高。在大量文獻(xiàn)復(fù)習(xí)及臨床實(shí)踐的基礎(chǔ)上，我們提出“痰瘀凝結(jié)”病機(jī)在肝硬化的形成及發(fā)展過程中亦可能具有重要的作用，“活血化瘀、化痰軟堅(jiān)，消積散結(jié)”治法可能更有利于肝纖維化、肝硬化的肝組織結(jié)構(gòu)的修復(fù)與重建。根據(jù)這一治療思路，我們發(fā)現(xiàn)一首具有抗肝損傷、抗肝纖維化作用的中藥復(fù)方，經(jīng)過四氯化碳(CCl4)和二甲基亞硝胺(DMN)兩種國際公認(rèn)的肝纖維化動(dòng)物模型驗(yàn)證療效確切。并且經(jīng)查證目前尚無本申請(qǐng)內(nèi)容相關(guān)專利公布，亦未發(fā)現(xiàn)與本專利申請(qǐng)相同的中藥組方在肝病 領(lǐng)域應(yīng)用的文獻(xiàn)報(bào)道，因此本專利申請(qǐng)要求保護(hù)的內(nèi)容為首次發(fā)現(xiàn)，具備新穎性和創(chuàng)造性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題之一是提供一種防治慢性肝病的中藥組合物。本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題之二是提供該中藥組合物在防治慢性肝病藥物中的用途。本發(fā)明運(yùn)用不同造模因素制備的嚙齒類動(dòng)物肝纖維化模型，進(jìn)行有效復(fù)方的抗肝纖維化的研究。本發(fā)明所述的中藥組合物由三棱、莪術(shù)、厚樸、山茱萸、黃連、木香、干姜、制半夏、鱉甲等活血化瘀、化痰軟堅(jiān)散結(jié)中藥原料藥組成。所述中藥組合物主要由以下重量份的原料藥制成:三棱9 30份、莪術(shù)9 30份、厚樸6 30份、山茱萸6 30份、黃連1.5 15份、木香3 30份、干姜3 30份、制半夏3 15份、鱉甲6 30份。本發(fā)明所述的中藥組合物，可按常規(guī)方法制成臨床常用制劑，例如采用常規(guī)的熱水提取濃縮法，得中間體浸膏。加入一定的輔料，可得不同劑型的內(nèi)服制劑。所述制劑的劑型，包括片劑、顆粒劑、膠囊劑等口服固體制劑。本發(fā)明中藥組合物的用量和療程可根據(jù)劑型、患者的年齡、疾病的輕重程度作適當(dāng)調(diào)整，但一般為每日口服3次，每次3-5粒(片)(袋)(瓶)，以3個(gè)月為一個(gè)療程，可連續(xù)使用2個(gè)療程或更長時(shí)間。本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供該中藥組合物在治療慢性肝病藥物中的用途。所述的慢性肝病包括慢性肝炎、肝纖維化、肝硬化、肝臟腫瘤等。本發(fā)明所述的中藥組合物，經(jīng)四氯化碳(CCl4)和二甲基亞硝胺(DMN)誘導(dǎo)的經(jīng)典的肝損傷、肝纖維化小鼠和/或大鼠模型實(shí)驗(yàn)(模型發(fā)展過程中介入干預(yù))反復(fù)驗(yàn)證。結(jié)果證實(shí)，本發(fā)明所述中藥組合物能顯著改善肝功能，降低模型大鼠肝組織膠原含量，減輕肝纖維化和肝損傷程度。所述中藥組合物有顯著抗肝纖維化的作用，能有效阻止肝纖維化的發(fā)展并促進(jìn)肝纖維化的逆轉(zhuǎn)，可用于治療和預(yù)防各種慢性肝炎、肝纖維化、肝硬化等病癥。


圖1是本發(fā)明實(shí)施例1的各組大鼠肝組織HE染色照片(X200);其中，N代表正常組；2M代表2w模型組；4M代表4w模型組；中藥復(fù)方代表本發(fā)明中藥組合物組。圖2是本發(fā)明實(shí)施例1的各組大鼠肝組織天狼星紅膠原染色照片(X 100);其中，N代表正常組；2M代表2w模型組；4M代表4w模型組；中藥復(fù)方代表本發(fā)明中藥組合物組。圖3是本發(fā)明實(shí) 施例2的各組大鼠肝組織HE染色照片(X200);其中，N代表正常組;M代表模型組；中藥復(fù)方代表本發(fā)明中藥組合物組。圖4是本發(fā)明實(shí)施例2的各組大鼠肝組織天狼星紅膠原染色照片(X 100);其中，N代表正常組；M代表模型組；中藥復(fù)方代表本發(fā)明中藥組合物組。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明中藥組合物的有益效果通過下述實(shí)驗(yàn)證實(shí):實(shí)施例1運(yùn)用DMN誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化模型證實(shí)本發(fā)明中藥組合物可以顯著抑制肝纖維化的進(jìn)展和肝硬化的形成。1.材料和方法:1.1 動(dòng)物Wistar雄性大鼠44只，清潔級(jí)，體重150 170g，購自中科院上海實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，許可證號(hào):SCXK(滬)2003-0003。上海中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心飼養(yǎng)、造模和觀察，自由飲
含1.2主要試劑及設(shè)備二甲基亞硝胺(Dimethylnitrosamine, DMN)和輕腦氨酸(hydroxyproline, Hyp)標(biāo)準(zhǔn)品，東京化成工業(yè)株式會(huì)社產(chǎn)品；01ympus 1X70光學(xué)顯微鏡購自O(shè)lympus公司。
1.3藥物(采用本發(fā)明中藥組合物)三棱、莪術(shù)、厚樸、山茱萸、黃連、木香、干姜、制半夏、鱉甲等均采用道地藥材，購自上海華宇藥業(yè)有限公司，并留樣備查。上藥制成粗粉末，每次15倍量水浸泡0.5小時(shí)，提取2次，濾液濃縮至浸膏，真空干燥后冷藏保存。1.4肝纖維化模型的制備參照Ala-Kokko 等方法造模(Ala-Kokko L, Pihiajaemi T, Myers J.Geneexpressions of type I, IIIand IV collagens in hepatic fibrosis induced bydimethylnitrosamine in the rat.Biochem J, 1987, 244 (I):75-79),大鼠以 0.5% 的 DMN溶液(以生理鹽水稀釋)2mL/kg劑量腹腔注射，每天I次，每周前3天連續(xù)注射，共4周。正常對(duì)照大鼠腹腔注射等量的生理鹽水。1.5分組與給藥44只大鼠隨機(jī)分為正常組(10只)和模型組(34只)，造模2w(周)末取6只模型組和4只正常大鼠作干預(yù)用藥前觀察，余28只造模大鼠隨機(jī)分為模型對(duì)照組(14只)、中藥復(fù)方(XPW)組(14只)，中藥復(fù)方組即本發(fā)明中藥組合物；藥物干預(yù)組于繼續(xù)造模的同時(shí)按成人(70kg)體重日用量的8倍，以10mL/kg大鼠體重的容量灌胃給藥，每天I次，連續(xù)2w ;模型對(duì)照組和正常組以同體積等滲鹽水灌胃。1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)量資料用MeaniSD表示，采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，組間比較采用方差分析，Q檢驗(yàn)，P < 0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2.結(jié)果2.1肝功能改變與正常大鼠比較，模型大鼠2w時(shí)血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)活性顯著增高(P < 0.05或P < 0.01), 4w時(shí)以上指標(biāo)進(jìn)一步加重(均P < 0.01)，且血清總膽紅素水平(TBil)顯著升高(P < 0.05)。與4w模型組比較，中藥復(fù)方組血清ALT、AST、ALP和TBil均顯著降低(P < 0.01或P < 0.05)，且ALT和AST顯著低于2w模型組(均P < 0.01)。見表I。表I各組大鼠血清肝功能變化(Mean 土 SD)
權(quán)利要求
1.一種防治慢性肝病的中藥組合物，其特征是，主要由以下重量份的原料藥制成三棱9 30份、莪術(shù)9 30份、厚樸6 30份、山茱萸6 30份、黃連I. 5 15份、木香3 30份、干姜3 30份、制半夏3 15份、鱉甲6 30份。
2.一種如權(quán)利要求I所述的中藥組合物在制備防治慢性肝病的藥物中的用途。
3.如權(quán)利要求2所述的用途，其特征是，所述慢性肝病為慢性肝炎。
4.如權(quán)利要求2所述的用途，其特征是，所述慢性肝病為肝纖維化。
5.如權(quán)利要求2所述的用途，其特征是，所述慢性肝病為肝硬化。
6.如權(quán)利要求2所述的用途，其特征是，所述慢性肝病為肝臟腫瘤。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種防治慢性肝病的中藥組合物，主要由以下重量份的原料藥制成三棱9～30份、莪術(shù)9～30份、厚樸6～30份、山茱萸6～30份、黃連1.5～15份、木香3～30份、干姜3～30份、制半夏3～15份、鱉甲6～30份。本發(fā)明采用活血化瘀、化痰軟堅(jiān)散結(jié)中藥組成有效的抗肝纖維化、抗肝損傷作用的藥物組合物。采用經(jīng)典動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)并驗(yàn)證，結(jié)果證實(shí)所述中藥組合物能顯著降低模型大鼠肝組織膠原含量，減輕肝纖維化程度和肝損傷程度，有效阻止肝纖維化的發(fā)展并促進(jìn)肝纖維化的逆轉(zhuǎn)。本發(fā)明可用于治療和預(yù)防各種慢性肝炎、肝纖維化、肝硬化、肝臟腫瘤等病癥。本發(fā)明藥物可制成片劑、顆粒劑、膠囊劑等口服固體制劑。
文檔編號(hào)A61P1/16GK103251895SQ20121003880
公開日2013年8月21日 申請(qǐng)日期2012年2月21日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月21日
發(fā)明者劉平, 張笑, 寧冰冰, 慕永平, 孫明瑜, 陳高峰, 劉佳, 劉成海, 胡義揚(yáng), 徐列明 申請(qǐng)人:上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院