專利名稱：喹喔啉化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為藥物組合物、特別是儲尿障礙、排尿障礙以及膀胱泌尿系統(tǒng)疾病等的治療用藥物組合物的有效成分有用的喹喔啉化合物。
背景技術(shù)：
排尿功能的重要作用為儲尿和排尿，這些作用通過膀胱與尿道的協(xié)同作用來調(diào)節(jié)。即，儲尿時(shí)膀胱平滑肌松弛，尿道括約肌收縮，由此保持尿道阻力高的狀態(tài)，從而保持禁尿。另一方面，排尿時(shí)膀胱平滑肌收縮，同時(shí)尿道平滑肌松弛，外尿道括約肌的收縮也受到抑制。排尿功能障礙有:儲尿時(shí)不能保持尿的膀胱過動癥等儲尿障礙和由于尿道阻力的增加或膀胱收縮力的下降而在排尿時(shí)不能充分排出尿的排尿障礙。這兩種障礙有時(shí)也會一起出現(xiàn)。

在膀胱過動癥等儲尿障礙的治療中，經(jīng)常使用抗膽堿劑。但是，這些藥劑得不到充分的治療效果，并且會出現(xiàn)基于抗膽堿作用的副作用(口干、消化系統(tǒng)癥狀、眼部癥狀、心律不齊等)，因而有時(shí)常常會中斷給藥。另外，抗膽堿劑還會使膀胱收縮力下降，因此對于前列腺肥大癥等尿道阻塞伴發(fā)的尿頻、尿失禁是禁忌。排尿障礙是由排尿時(shí)的尿道阻力的增加或膀胱收縮力的下降而引起的。關(guān)于引起尿道阻力增加的疾病，廣為人知的是前列腺肥大癥伴發(fā)的排尿障礙，其特征在于因前列腺組織的結(jié)節(jié)性增生而導(dǎo)致尿道阻塞。目前，為了治療前列腺肥大癥伴發(fā)的排尿障礙，使用a i受體拮抗劑(例如，參考非專利文獻(xiàn)I)。尿道阻力增加的其他因素還有糖尿病、衰老、骨髄損傷、骨盆內(nèi)手術(shù)等神經(jīng)障礙引起的排尿時(shí)的尿道松弛障礙或者逼尿肌-外尿道括約肌協(xié)同失調(diào)等功能性阻塞。這些疾病的患者中，經(jīng)常存在Ci1受體拮抗劑無效的病例。另一方面，稱為膀胱活動低下、膀胱無收縮或者神經(jīng)源性膀胱等的排尿時(shí)的膀胱收縮力低下也會引起排尿障礙。作為降低該排尿時(shí)膀胱收縮力的因素，已知有衰老、糖尿病、帕金森病或多發(fā)性硬化癥等神經(jīng)疾病、骨髄損傷、骨盆內(nèi)手術(shù)導(dǎo)致的神經(jīng)障礙。針對排尿時(shí)膀胱收縮力低下的治療劑有作為毒蕈堿受體激動劑的氯貝膽堿或作為膽堿酯酶抑制劑的溴地斯的明。每一種藥劑均有副作用，作為治療劑的滿意度較低(例如，參考非專利文獻(xiàn)2和3)。上述由尿道阻力的增加或膀胱收縮力的下降引起的排尿障礙中，可觀察到排尿后的殘尿。增加的殘尿會引起膀胱有效容量的下降，有時(shí)會引起尿頻等膀胱過動癥癥狀或稱為腎積水的重度癥狀，因此，期望比目前的治療劑更有效的治療劑。已知平滑肌中存在基于一氧化氮(NO)的松弛系統(tǒng)，神經(jīng)末梢或者局部產(chǎn)生的NO將存在于平滑肌細(xì)胞內(nèi)的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激活。被激活的鳥苷酸環(huán)化酶使細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)增加。另一方面，cGMP由作為其分解酶的磷酸二酯酶(I3DE)分解為5’-GMP。細(xì)胞內(nèi)cGMP濃度的上升被認(rèn)為大大有助于平滑肌松弛。因此，NO-cGMP系統(tǒng)的功能低下會引起平滑肌的松弛障礙。例如，據(jù)報(bào)道，在前述的前列腺肥大癥中出現(xiàn)尿道阻塞的患者或者老年人中，NO的產(chǎn)生顯著下降(非專利文獻(xiàn)4和5)。作為特異性分解cGMP的I3DE的亞型，已知PDE5、PDE6和TOE9，其中TOE9具有比PDE5和TOE6更高的底物親合性(非專利文獻(xiàn)6)。另外，就各種組織中的表達(dá)分布而言，發(fā)現(xiàn)TOE9在人的前列腺部有高表達(dá)(非專利文獻(xiàn)7)，因此其對下尿路組織中的平滑肌松弛發(fā)揮重要的作用，其抑制劑通過該組織中的cGMP促進(jìn)尿道的松弛。因此，PDE9抑制劑被認(rèn)為對尿道阻力增加引起的排尿障礙有效。由于該抑制劑使尿道阻力減小，因此可以期待對膀胱收縮力下降的排尿障礙也有效。另外，這些排尿障礙的改善所帶來的殘尿減少會改善尿頻等膀胱過動癥癥狀或者避免腎損害。因此，認(rèn)為TOE9抑制劑作為儲尿障礙、排尿障礙以及膀胱泌尿系統(tǒng)疾病的預(yù)防和/或治療劑是有用的。例如，作為具有TOE5和/或TOE9抑制作用的化合物，在專利文獻(xiàn)I和2中分別公開了下式(A)和(B)表示的化合物，但是沒有具體公開本發(fā)明化合物。另外，在專利文獻(xiàn)3和4中，作為具有TOE5和/或TOE9抑制作用的化合物，分別公開了噻吩并嘧啶衍生物和喹唑啉衍生物。另外，在專利文獻(xiàn)5和6中，作為具有TOE9抑制作用的化合物，公開了吡唑并吡啶衍生物。另外，在專利文獻(xiàn)7 12中，公開了下式(C) ⑶表示的化合物，但是沒有具體公開本發(fā)明化合物，另外，未記載這些化合物具有TOE9抑制作用。
權(quán)利要求
1.一種式(I)的化合物或其鹽，
2.按權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，A 為 CH， R1為5位被氟、溴、甲基、乙基、三氟甲基或甲氧基取代的2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3_b]批唳-1-基或5-甲氧基-2, 3- 二氫-1H-批略并[2, 3_c]批唳-1-基， R2為甲基或甲氧基甲基， R3為四氫呋喃-3-基。
3.按權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，所述化合物為 7-[(5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶_1_基)羰基]_8_(甲氧基甲基)-1-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[l，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 8-(甲氧基甲基)-7-[(5_甲基-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_1_基)羰基]-1-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[l，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 8-甲基-7-[(5-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3_b]吡啶_1_基)羰基]_1_(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 7-[(5-甲氧基_2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)羰基]_8_甲基_1_(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 7-[(5-乙基_2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_1_基)羰基]_8_甲基_1_(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 7-[(5-溴-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)羰基]_8_甲基_1_(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 7-[ (5-乙基-2，3- 二氫-1H-批咯并[2，3-b]批卩定-1-基)擬基]-8-(甲氧基甲基)-1-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[l，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 7-[(5-溴-2，3- 二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_1_基)羰基]_8_(甲氧基甲基)-1-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[l，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 或者它們的鹽、或者它們的拆分得到的光學(xué)異構(gòu)體。
4.按權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，所述化合物或其鹽為 (+) -7- [ (5-甲氧基-2，3- 二氫-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶_1_基)羰基]_8_甲基-1-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[l，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 (-)-7-[(5-甲氧基_2，3- 二氫-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶_1_基)羰基]_8_甲基-1-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[l，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 或者它們的鹽。
5.按權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，所述化合物或其鹽為 (+)-7-[(5-甲氧基_2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)羰基]_8_(甲氧基甲基)-1-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[l，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 (-)-7-[(5-甲氧基_2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)羰基]_8_(甲氧基甲基)-1-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[l，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 (+)-8-(甲氧基甲基)-7-[(5-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_1_基)羰基]-1-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[l，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 (-)-8-(甲氧基甲基)-7-[(5-甲基-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_1_基)羰基]-1-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[l，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 或者它們的鹽。
6.按權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，所述化合物或其鹽為 (+)-7-[(5- 溴-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)羰基]_8_甲基_1_(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 (-)-7-[(5-溴-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)羰基]_8_甲基_1_(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 (+)-7-[(5-溴-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_1_基)羰基]_8_(甲氧基甲基)-1-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[l，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 (-)-7-[(5-溴-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_1_基)羰基]_8_(甲氧基甲基)-1-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[l，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 或者它們的鹽。
7.按權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，所述化合物或其鹽為 (+)-7-[(5-乙基_2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)羰基]_8_(甲氧基甲基)-1-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[l，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 (-)-7-[(5-乙基_2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)羰基]_8_(甲氧基甲基)-1-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[l，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 或者它們的鹽。
8.按權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，A 為 CH， R1為5位被氟、溴或甲基取代的2，3-二氫-1H-卩比咯并[2, 3-b]卩比唳-1-基或5_甲氧基-2, 3- 二氫-1H-卩比略并[2, 3~c]卩比唳-1-基， R2為氟、氯、環(huán)丙基、甲氧基、甲氧基甲基或四氫呋喃3-基甲氧基， R3為四氫-2H-吡喃-4-基， 其中，R1為5-溴-2，3- 二氫-1H-卩比咯并[2，3-b]卩比唳-1-基時(shí),R2為氟、氯、甲氧基或四氫呋喃3-基甲氧基，R1為5-甲基-2，3- 二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基時(shí)，R2為氣、環(huán)丙基或甲氧基甲基，R1為5_甲氧基-2，3- 二氧-1H-卩比略并[2，3~c]卩比唳-1-基時(shí)，R2為氟或氯。
9.按權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，所述化合物或其鹽為7-[(5-溴-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_1_基)羰基]_8_甲氧基_1_(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 8-氟-7_[(5-甲氧基-2，3- 二氫-1H-卩比咯并[2，3-c]卩比唳-1-基)擬基]-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 8-氯-7-[(5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶_1_基)羰基]_1_(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 7_[ (5-溴-2，3- 二氫-1H-卩比咯并[2，3-c]卩比唳-1-基)擬基]-8-氯-1-(四氫-2H-批喃-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 7-[(5-溴-2，3- 二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)羰基]_8_(四氫呋喃_3_基甲氧基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[l，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 或者它們的鹽、或者它們的拆分得到的光學(xué)異構(gòu)體。
10.按權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，A 為 CH， R1為5位被氟、溴、甲基或甲氧基取代的2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基或5-甲氧基-2，3- 二氧-1H-卩比略并[2，3~c]卩比唳-1-基， R2為甲基， R3為四氫-2H-吡喃-3-基。
11.按權(quán)利要求1所述的化 合物或其鹽，其中，所述化合物或其鹽為 7-[(5-甲氧基_2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)羰基]_8_甲基_1_(四氫-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 7- [ (5-溴-2，3- 二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_1_基)羰基]_8_甲基-1-(四氫-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 或者它們的鹽、或者它們的拆分得到的光學(xué)異構(gòu)體。
12.按權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，A 為 CH， R1 為 5-氯-2，3- 二氫-1H-吲哚-1-基、5，6- 二氟-2，3- 二氫-1H-吲哚-1-基、4，7- 二氟-1，3- 二氫-2H-異吲哚-2-基或4-氟-1，3- 二氫-2H-異吲哚_2_基， R2為甲基或甲氧基甲基， R3為四氫呋喃-3-基， 其中，R1為5-氯-2，3- 二氫-1H-吲哚-1-基時(shí)，R2為甲氧基甲基。
13.按權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，所述化合物或其鹽為 7-[(5，6_ 二氟-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)羰基]_8_甲基_1_(四氫呋喃_3_基)咪唑并[l，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 7- [ (4，7- 二氟-1，3- 二氫-2H-異吲哚-2-基)羰基]_8_甲基-1-(四氫呋喃_3_基)咪唑并[l，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 7-[ (4，7- 二氟-1，3- 二氫-2H-異吲哚-2-基)羰基]-8-(甲氧基甲基)-1-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 7-[(4_氟-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)羰基]-8-(甲氧基甲基)_1_(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、或者它們的鹽、或者它們的拆分得到的光學(xué)異構(gòu)體。
14.按權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，所述化合物或其鹽為 (+)-7-[(5，6-二氟-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)羰基]_8_甲基_1_(四氫呋喃-3-基)咪唑并[l，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 (-)-7-[(5，6-二氟-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)羰基]_8_甲基_1_(四氫呋喃-3-基)咪唑并[l，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 (+)-7-[(4，7-二氟-1，3-二氫-2!1-異吲哚-2-基)羰基]_8_甲基_1_(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 (_)-7-[(4，7-二氟-1，3-二氫-2!1-異吲哚-2-基)羰基]_8_甲基_1_(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 (+) -7- [ (4，7- 二氟-1，3- 二氫-2H-異吲哚-2-基)羰基]-8-(甲氧基甲基)-1-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 (-)-7- [ (4，7- 二氟-1，3- 二氫-2H-異吲哚-2-基)羰基]-8-(甲氧基甲基)-1-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 或者它們的鹽。
15.按權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，A 為 CH, R1為3位可以被甲基或 甲氧基甲基取代的5-氯-2，3- 二氫-1H-吲哚-1-基， R2為氟或甲基， R3為四氫-2H-吡喃-4-基， 其中，R1為5-氯-2，3- 二氫-1H- Π引哚-1-基時(shí)，R2為氟。
16.按權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，所述化合物或其鹽為 7-[(5-氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)羰基]-8-氟-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 7-[(5-氯-3-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)羰基]_8_甲基_1_(四氫-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 或者它們的鹽、或者它們的拆分得到的光學(xué)異構(gòu)體。
17.按權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中， A為N, R1為5位被溴或三氟甲基取代的2，3-二氫-1H-吲哚-1-基、2位可以被甲基或甲氧基甲基取代的5-氯-2，3- 二氫-1H-吲哚-1-基、5-氯-3-甲基-2，3- 二氫-1H-吲哚-1-基、4,7-二氟-1，3-二氫-2H-異Π引哚-2-基、5位被二氟甲基或環(huán)丙基取代的2，3-二氫-1H-批咯并[2，3-b]批唳-1-基或5-溴-3，3-二甲基-2，3-二氫-1H-批咯并[2，3-b]批唳-1-基，R2為甲基、環(huán)丙基或甲氧基甲基， R3為四氫-2H-吡喃-4-基， 其中，R1為5_氣_2，3- 二氧-1H- Π引噪-1-基時(shí)，R2為環(huán)丙基，R1為5-環(huán)丙基-2，3- 二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基時(shí)，R2為甲氧基甲基。
18.按權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，所述化合物或其鹽為 7-[(5-氯-2-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)羰基]_8_甲基_1_(四氫-2H-吡喃-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 7-{[5_氯-2-(甲氧基甲基)_2，3-二氫-1H-吲哚-1-基]羰基}_8_甲基_1_(四氫-2H-吡喃-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 8-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7-{[5-(三氟甲基)-2，3- 二氫-1H-吲哚-1-基]羰基} [1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 7- [ (5-氯-3-甲基-2，3- 二氫-1H-吲哚-1-基)羰基]_8_甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 7_[ (5-漠-3, 3_ 二甲基-2, 3- 二氫-1H-批略并[2, 3-b]批P定-1-基)羰基]-8-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉-4 (5H)-酮、 或者它們的鹽、或者它們的拆分得到的光學(xué)異構(gòu)體。
19.一種藥物組合物，其含有權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽以及制藥學(xué)上容許的賦形劑。
20.按權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其為儲尿障礙、排尿障礙以及膀胱泌尿系統(tǒng)疾病的預(yù)防用或治療用藥物組合物。
21.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽在制造儲尿障礙、排尿障礙以及膀胱泌尿系統(tǒng)疾病的預(yù)防或治療用藥物組合物中的應(yīng)用。
22.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽在儲尿障礙、排尿障礙以及膀胱泌尿系統(tǒng)疾病的預(yù)防或治療中的應(yīng)用。
23.按權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其用于儲尿障礙、排尿障礙以及膀胱泌尿系統(tǒng)疾病的預(yù)防或治療。
24.一種儲尿障礙、排尿障礙以及膀胱泌尿系統(tǒng)疾病的預(yù)防或治療方法，其中，包括向?qū)ο蠼o用有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供具有PDE9抑制作用、作為儲尿障礙、排尿障礙以及膀胱泌尿系統(tǒng)疾病等的治療劑和/或預(yù)防劑的有效成分有用的化合物。本發(fā)明人對具有PDE9抑制作用、作為儲尿障礙、排尿障礙以及膀胱泌尿系統(tǒng)疾病等的治療劑和/或預(yù)防劑的有效成分有用的化合物進(jìn)行了研究，確認(rèn)咪唑并喹喔啉化合物或三唑并喹喔啉化合物具有PDE9抑制作用，從而完成了本發(fā)明。本發(fā)明的咪唑并喹喔啉化合物或三唑并喹喔啉化合物具有PDE9抑制作用，能夠作為儲尿障礙、排尿障礙以及膀胱泌尿系統(tǒng)疾病等的預(yù)防和/或治療劑使用。
文檔編號A61P13/02GK103097393SQ201180043069
公開日2013年5月8日 申請日期2011年9月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月7日
發(fā)明者貝澤弘行, 杉田麻梨, 山本博文, 上條一紀(jì), 土屋和之, 瀨尾龍志, 山本哲 申請人:安斯泰來制藥株式會社