專利名稱：［5,6］雜環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療與骨代謝有關(guān)的疾病的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，所述疾病例如是骨質(zhì)疏松癥、纖維性骨炎(甲狀旁腺功能亢進(jìn))、骨軟化和佩吉特氏病。
背景技術(shù)：
通常在正常骨代謝中，破骨細(xì)胞的骨吸收和造骨細(xì)胞的骨生成處于平衡狀態(tài)，藉此保持動態(tài)平衡。假定當(dāng)骨吸收和骨生成之間的平衡被打破時，與骨代謝有關(guān)的疾病產(chǎn)生。所述疾病包括骨質(zhì)疏松癥、纖維性骨炎(甲狀旁腺功能亢進(jìn))、骨軟化、佩吉特氏病等。特別地，骨質(zhì)疏松癥通常在絕經(jīng)后的婦女和老年人中產(chǎn)生，伴隨諸如下背疼等疼痛綜合癥、骨折 等。特別地，老年人的骨折很嚴(yán)重，因?yàn)槠鋵?dǎo)致一般性衰弱和癡呆。對于與骨代謝有關(guān)的所述疾病而言，已采用用雌激素的激素替代療法和諸如二膦酸鹽類和降鈣素等治療劑，二者都抑制破骨細(xì)胞的活性。然而，盡管報道很多這些治療劑具有抑制骨吸收的作用等，但它們中還沒有一個明確地被證明有促骨生成的作用。特別地，據(jù)報道，由于減少了骨轉(zhuǎn)換，受損的生骨能力是老年性骨質(zhì)疏松癥的主要原因(非專利文獻(xiàn)I)，由此認(rèn)為促進(jìn)骨生成的藥物有效。根據(jù)以上所述，需要開發(fā)臨床高度有效的口服給予的骨生成促進(jìn)劑。最近報道，具有誘導(dǎo)堿性磷酸酶活性的苯并硫雜衍生物(專利文獻(xiàn)I和2)、N-喹啉基鄰氨基苯甲酸衍生物(專利文獻(xiàn)3)、三唑并噠嗪衍生物(專利文獻(xiàn)4)和噻吩并吡啶衍生物(專利文獻(xiàn)5)用于促進(jìn)骨生成，并用于治療與骨代謝有關(guān)的疾病。然而，其臨床效用尚不清楚。專利文獻(xiàn)
專利文獻(xiàn)I :美國專利號6346521 專利文獻(xiàn)2 :美國專利號6632807 專利文獻(xiàn)3 :日本專利公開號9-188665 專利文獻(xiàn)4 :美國專利號7173033 專利文獻(xiàn)5 :日本專利公開號2007-131617。非專利文獻(xiàn)
非專利文獻(xiàn) I :New Eng. J. Med. 314,1976 (1986)。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明概述
技術(shù)問題
為了在諸如骨質(zhì)疏松癥等與骨代謝有關(guān)的疾病中降低骨折的疼痛與風(fēng)險，需要加強(qiáng)骨量和骨強(qiáng)度。作為加強(qiáng)骨量和骨強(qiáng)度的手段，認(rèn)為通過造骨細(xì)胞促進(jìn)骨生成很重要。因此，本發(fā)明的目的是提供高度安全的口服給予的新的低分子量化合物，其表現(xiàn)出促進(jìn)骨生成的作用(和/或抑制骨吸收的作用)。解決問題的方法
為了開發(fā)具有促進(jìn)骨生成作用的治療藥物，本發(fā)明人進(jìn)行了深入研究。結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)了本發(fā)明的優(yōu)異化合物，其表現(xiàn)出有效的促進(jìn)骨生成作用(和/或抑制骨吸收的作用)，可能能夠用作預(yù)防或治療與骨代謝有關(guān)的疾病的治療藥物，藉此完成本發(fā)明。也就是說，本發(fā)明如下。(I)具有通式(I)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.具有通式(I)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽 [化學(xué)式I]
2.權(quán)利要求I所述的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中雜環(huán)基是氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、吡嗪基、吡啶基、四氫吡啶基、2-氧代-1，2-二氫吡啶基、吡咯基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、二噁烷基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基或噁唑基，且雜環(huán)為氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌唆、嗎啉、吡嗪、吡唆、四氫吡唆、2-氧代-I，2-二氫吡唆、吡咯、四氫吡喃、四氫呋喃、二噁烷、嘧啶、吡唑、咪唑或噁唑。
3.權(quán)利要求I或2所述的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中A為選自以下的基團(tuán)
4.權(quán)利要求1-3所述的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中，R1和R2各自獨(dú)立地為氫原子、羥基、氰基、氟原子、氯原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、任選被選自取代基組0的基團(tuán)取代的苯基、任選被選自取代基組3的基團(tuán)取代的雜環(huán)基，或氨基甲?；?。
5.權(quán)利要求I所述的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中通式(I)為通式(Ia)
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R3為氫原子、被羥基取代的C1-C6烷基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、二噁烷基、C1-C6烷氧基羰基、任選被選自取代基組a的基團(tuán)取代的哌啶基，或任選被取代基組a取代的苯基。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中V為-O-或-NH-。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中W為-0-或-NH-。
9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中n為1-3的整數(shù)。
10.選自以下化合物組的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽， 2-[4-(lH-苯并咪唑-I-基)苯氧基]乙醇、2-[4-(7_氯咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)苯氧基]乙醇、2-(2-{[4-(1H-苯并咪唑-I-基)苯基]氨基}乙氧基)乙醇、2-{[4-(6_氯-IH-苯并咪唑-I-基)苯基]氨基}乙醇、2-{[4-(5_甲氧基-IH-苯并咪唑-I-基)苯基]氨基}乙醇、1-[4-(2_甲氧基乙氧基)苯基]-IH-苯并咪唑、2-[4-(6_氟咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)苯氧基]乙醇、2-{4-[6-(lH-吡咯-3-基)咪唑并[l，2_a]吡啶-3-基]苯氧基}乙醇、2-[4-(5_吡啶-4-基-IH-苯并咪唑-I-基)苯氧基]乙醇、2-({l-[7-(l-乙?；?1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基]哌啶_4-基}氧基)乙醇、2-[4-(6_吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]吡啶-3-基)苯氧基]乙醇、4-{2-[4-(lH-苯并咪唑-I-基)苯氧基]乙氧基}苯甲酸、4-{1-[4-(2_羥基乙氧基)苯基]-IH-苯并咪唑-5-基}苯甲酸、N-(4-{l-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-IH-苯并咪唑-5-基}苯基)乙酰胺、4-{1-[4-(2_羥基乙氧基)苯基]-IH-苯并咪唑-5-基}苯甲酰胺、2-(4-{5-[6-(嗎啉-4-基羰基)吡啶-3-基]-IH-苯并咪唑-I-基}苯氧基)乙醇、7-[4-(嗎啉-4-基羰基)苯基]-3-{4-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]哌啶-l-基}咪唑并[l，2-a]吡啶、3-{4-[2-(四氫-2H-吡喃_2_基氧基)乙氧基]哌啶-l-基}吡唑并[l，5-a]吡啶、3-{4-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]苯基}咪唑并[l，2-a]吡啶-6-甲酰胺、6-甲氧基_3-{4-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]苯基}咪唑并[l，2-a]吡啶、6-乙炔基-3-{4-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]苯基}咪唑并[l，2-a]吡啶、6-嗎啉-4-基-3-{4-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧 基]苯基}咪唑并[l，2-a]吡啶、6-(lH-吡唑-I-基)-3-{4-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]苯基}咪唑并[l，2-a]吡唆、1-{4-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]苯基}-IH-苯并咪唑-6-甲腈和6-( 二氟甲氧基)-1-{4-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)乙氧基]苯基}-IH-苯并咪唑。
11.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽作為活性成分。
12.權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其用于促進(jìn)骨生成。
13.權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其用于改善骨代謝。
14.權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其用于預(yù)防或治療與骨代謝有關(guān)的疾病。
15.權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中所述與骨代謝有關(guān)的疾病為骨質(zhì)疏松癥。
16.用于改善骨代謝的方法，其包括將有效量的權(quán)利要求11所述的藥物組合物給予哺乳動物。
17.用于預(yù)防或治療與骨代謝有關(guān)疾病的方法，其包括將有效量的權(quán)利要求11所述的藥物組合物給予哺乳動物。
18.用于預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松癥的方法，其包括將有效量的權(quán)利要求11所述的藥物組合物給予哺乳動物。
全文摘要
本發(fā)明的課題在于提供具有促骨形成作用的新型低分子量化合物。解決手段是具有通式(I)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽。在通式(I)中，R1和R2表示氫原子等；R3表示氫原子等；X、Y和Z表示氮原子等；A表示亞苯基等；n表示1或2等；V和W表示氧原子等。
文檔編號A61K31/4188GK102770414SQ201180011438
公開日2012年11月7日 申請日期2011年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月28日
發(fā)明者中島勝義, 佐佐木潤子, 吉川謙次, 大泉喜代志, 松井智, 清水弘樹, 菅野修, 青木一真 申請人:第一三共株式會社