專利名稱：：穩(wěn)定的復(fù)方青霉素固體藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及一種藥物組合物，特別涉及一種穩(wěn)定的復(fù)方青霹素固體藥物組合物，本發(fā)明還涉及所迷組合物的制備方法。
背景技術(shù)：
：氟氯西林鈉阿莫西林膠囊是由氟氯西林鈉(以CI9HI7CIFN305S計(jì))與阿莫西林(以C16H19N305S計(jì))按照1:1的重量比例組成的復(fù)合制劑。氟氯西林鈉對p-內(nèi)酰胺酶有抑制作用，可提高阿莫西林對耐藥的革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的殺菌活性；阿莫西林對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌都有很好的殺菌作用，可擴(kuò)大氟氯西林鈉的抗菌鐠，所以二者的復(fù)合制劑是具有強(qiáng)力殺菌效果的廣鐠抗生素。該品是革蘭氏陽性菌，尤其是耐藥的葡萄球菌感染癥的首選藥物。氟氯西林鈉阿莫西林復(fù)方制劑的抗菌譜包括革蘭氏陽性菌、耐藥金葡菌、溶血性鏈球菌、肺炎球菌、破傷風(fēng)桿菌、白喉?xiàng)U菌、革蘭氏陰性菌等。該復(fù)方制劑的副作用小，孕婦、新生兒和腎衰患者均可使用，適用于治療包括以下的常見疾病急性咽炎、化膿性扁桃體炎、感冒的繼發(fā)感染(急慢性氣管炎、支氣管炎、肺炎)、肺膿腫、骨髓炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、急慢性中耳炎、鼻副竇炎、牙周炎、療、癰、丹毒、蜂窩組織炎、破傷風(fēng)、甲溝炎、創(chuàng)面及傷口感染、肝膽感染(急性膽囊炎、肝膿腫)、急性胃腸炎、傷寒及副傷寒、淋病、軟性下疳、尿道炎、腎盂腎炎或膀胱炎、心內(nèi)膜炎、敗血癥、白喉、百日咳、勾端螺旋體病等。在氟氯西林鈉阿莫西林膠囊中，阿莫西林是一個(gè)包含三個(gè)結(jié)晶水的化合物，其水分量比較大，《中國藥典》2005年版對阿莫西林的水分規(guī)定為12.0%-15.0%;然而氟氯西林鈉是一種對水分敏感的化合物。試驗(yàn)研究結(jié)果表明，當(dāng)兩種化合物僅通過簡單混合制備的膠嚢劑在-20。C下、在相對濕度90°/?！?%的條件下放置IO天，在第5天和第IO天氟氯西林的含量均有明顯下降。因此，提供一種包含氟氯西林和阿莫西林的藥物組合物特別是穩(wěn)定的固體藥物，仍是本領(lǐng)域技術(shù)人員急需解決的問題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的問題是克服氟氯西林和阿莫西林在制成復(fù)方藥物組合物特別是固體藥物組合物時(shí)的化學(xué)不穩(wěn)定問題。發(fā)'本發(fā)明第一方面提供了一種藥物組合物，其包括治療有效量的氟氯西林或其可藥用鹽和治療有效量的阿莫西林以及硬脂酸類物質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明第一方面的藥物組合物，其中所述的氟氯西林或其可藥用鹽基本上以顆粒的形式存在，所述的顆粒內(nèi)含有或者不含有硬脂酸類物質(zhì)，并且所述顆粒與硬脂酸類物質(zhì)和所述有效量的阿莫西林呈物理學(xué)上基本上均勻混合的狀態(tài)。根據(jù)本發(fā)明第一方面的藥物組合物，其中所述的氟氯西林或其可藥用鹽的顆粒內(nèi)含有硬脂酸類物質(zhì)。進(jìn)一步地，根據(jù)本發(fā)明第一方面的藥物組合物，其中所述的氟氯西林或其可藥用鹽的顆粒內(nèi)部包含的硬脂酸類物質(zhì)占所述藥物組合物中硬脂酸類物質(zhì)總量的約60%wt以下，優(yōu)選約55%以下，優(yōu)選約50%以下，優(yōu)選約45%以下，優(yōu)選約40%以下，優(yōu)選約35%以下，優(yōu)選約30%以下，優(yōu)選約25%以下，優(yōu)選約20°/。以下，優(yōu)選約15%以下，優(yōu)選約10%以下，優(yōu)選約5%以下。根據(jù)本發(fā)明第一方面的藥物組合物，其中所述的硬脂酸類物質(zhì)選自硬脂酸、硬脂酸的堿金屬鹽、硬脂酸的堿土金屬鹽。進(jìn)一步地，根據(jù)本發(fā)明第一方面的藥物組合物，其中所述的硬脂酸類物質(zhì)是硬脂酸鎂。根據(jù)本發(fā)明第一方面的藥物組合物，其中所述的治療有效量的，阿莫西林是以粉末的形式存在或者基本上以顆粒的形式存在。根據(jù)本發(fā)明第一方面的藥物組合物，其中所述的氟氯西林或其可藥用鹽選自氟氯西林、氟氯西林的鈉鹽、氟氯西林的鉀鹽、氟氯西林的鋰鹽、氟氯西林的銨鹽、氟氯西林的鎂鹽、氟氯西林的鉤鹽以及它們的溶劑合物例如水合物。進(jìn)一步地，根據(jù)本發(fā)明第一方面的藥物組合物，其中所述的氟氯西林或其可藥用鹽是氟氯西林鈉。優(yōu)選地，所述的氟氯西林或其可藥用鹽是氟氯西林鈉一水合物。根據(jù)本發(fā)明第一方面的藥物組合物，其中所述的阿莫西林為其水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等，特別是三水合物。根據(jù)本發(fā)明第一方面的藥物組合物，其中所述的氟氯西林或其可藥用鹽以C19H17C1FN305S計(jì)，所述的阿莫西林以C16H19N305S計(jì)，其中包含按重量份計(jì)的以下配比的組分氟氯西林或其可藥用鹽125份；阿莫西林75份一200份；硬脂酸類物質(zhì)0.2份一20份。根據(jù)本發(fā)明第一方面的藥物組合物，其中所述的氟氯西林或其可藥用鹽以C19H17ClFN3OsS計(jì)，所述的阿莫西林以C16H19N3OsS計(jì)，其中包含按重量份計(jì)的以下配比的組分氟氯西林或其可藥用鹽125份；阿莫西林100份一150份；硬脂酸類物質(zhì)0.7份一15份。根據(jù)本發(fā)明第一方面的藥物組合物，其呈選自以下劑型的形式顆粒劑、膠嚢劑、散劑、粉劑、片劑。優(yōu)選地，所述的藥物組合物呈膠嚢劑的形式。根據(jù)本發(fā)明第一方面的藥物組合物，其供受試者口服或口含施用。'根據(jù)本發(fā)明第一方面的藥物組合物，其中還包含藥學(xué)可接受的栽體、稀釋劑、輔料或賦形劑。根據(jù)本發(fā)明第一方面的藥物組合物，其中還包含藥學(xué)可接受的調(diào)味劑、抗氧化劑、芳香劑。本發(fā)明第二方面提供了制備本發(fā)明第一方面所述藥物組合物的方法，其包括以下步驟i)將所述治療有效量的氟氯西林或其可藥用鹽制備成顆粒，制粒過程之前混合或不混合硬脂酸類物質(zhì)；ii)將所得顆粒與所述阿莫西林和所述硬脂酸類物質(zhì)混合。根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其中步驟i)的制粒方法是干法制粒。進(jìn)一步地，根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其中步驟i)的制粒方法是使用干壓制粒機(jī)千壓制粒。根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其中在步驟i)之后和步驟ii)之前還任選地可以包括以下步驟ia)將所述治療有效量的阿莫西林制備成顆粒。根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其中步驟ia)的制粒方法是干法制粒。進(jìn)一步地，根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其中步驟ia)的制粒方法是使用干壓制粒機(jī)干壓制粒。根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其中，在步驟ii)之前和/或步驟ii)之后，所述的氟氯西林或其可藥用鹽基本上以顆粒的形式存在。根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其中，在步驟ii)之后，所述氟氯西林或其可藥用鹽的顆粒與硬脂酸類物質(zhì)和所述有效量的阿莫西林呈物理學(xué)上基本上均勻混合的狀態(tài)。本發(fā)明提供了一種化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的氟氯西林和阿莫西林復(fù)方藥物組合物特別是固體藥物組合物。如用于本文的，術(shù)語'"治療有效量"是指對于等治療的疾病而言，單位劑量劑型中的主藥成分在適當(dāng)?shù)慕o藥間隔情況下可以提供有效的治療血藥濃度，或者多劑量劑型中的主藥成分在連續(xù)或間隔一定時(shí)間分批次給藥的情況下可以提供有效的治療血藥濃度；例如對于本發(fā)明而言，在將氟氯西林和阿莫西林復(fù)方藥物組合物制成膠囊劑時(shí)，每粒膠囊含有以C19H17C1FN305S計(jì)的氟氯西林鈉的量為125mg，含有C16H19N305S計(jì)的阿莫西林的量為125mg，此時(shí)作為有效劑量，一般體重的成人每隔46小時(shí)服用1粒膠囊或2粒膠嚢通?？梢蕴峁┲委熡行Я康难帩舛?。如用于本文的，術(shù)語"基本上以顆粒的形式存在"是指所迷氟氯西林或其可藥用鹽接近全部量，至少大部分量是呈顆粒的形式，例如70%以上呈顆粒的形式存在，優(yōu)選75%以上呈顆粒的形式存在，優(yōu)選80%以上呈顆粒的形式存在，優(yōu)選85°/。以上呈顆粒的形式存在，優(yōu)選90%以上呈顆粒的形式存在，優(yōu)選95%以上呈顆粒的形式存在，優(yōu)選98%以上呈顆粒的形式存在。如用于本文的，術(shù)語"顆粒，，具有本領(lǐng)域最廣泛的含義，例如粒度大于120目的顆粒，優(yōu)選粒度大于80目的顆粒，優(yōu)選粒度大于60目的顆粒，優(yōu)選粒度大于40目的顆粒；再例如0.05mm5inm的顆津立，優(yōu)選0.1mm2.5mm的顆津立,優(yōu)選0.2mm1.5mm的顆豐立，優(yōu)選0.05mmlmm的顆粒。相對而言，本文所述的術(shù)語"粉末"具有制劑學(xué)上一般的含義和粒徑范圍，例如100目500目，例如120目400目，例如150目300目，例如200目300目。如用于本文的，術(shù)語"呈物理學(xué)上基本上均勻混合的狀態(tài)，，是指所述的各種組份進(jìn)行物理混合過程所獲得的狀態(tài)，使得不同的粒子在空間分布上基本上或者大致地接近均勻但相同粒子相互之間呈不連續(xù)的狀態(tài)，例如相關(guān)藥劑學(xué)教科書中所教導(dǎo)的將固體制劑例如顆粒經(jīng)混合工藝所產(chǎn)生的"呈物理學(xué)上基本上均勻混合的狀態(tài)"。如用于本文的，術(shù)語"約"是指一種取值，該取值包括用于確定該取值的裝置或方法的誤差所允許的標(biāo)準(zhǔn)偏差。例如在本文描述氟氯西林顆粒內(nèi)部的硬脂酸鎂所占百分?jǐn)?shù)中所述的"約"，即允許該百分?jǐn)?shù)在其稱量誤差的標(biāo)準(zhǔn)偏差范圍內(nèi)。如用于本文的，術(shù)語"可藥用鹽"是指醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，例如與堿金屬如鉀、鈉形成的鹽，或者與堿土金屬如鏑、鎂形成的鹽，或者與銨形成的鹽，原始的游離堿形成鹽后不會(huì)降低或顯著降低藥物的療效并且不會(huì)導(dǎo)致藥物的毒性明顯增加。根據(jù)本發(fā)明第一方面的藥物組合物，其中所述的氟氯西林或其可藥用鹽的顆粒內(nèi)含有硬脂酸類物質(zhì)。將硬脂酸類物質(zhì)加到顆粒內(nèi)部有助于提高氟氯西林或其可藥用鹽的抵抗?jié)穹萦绊懙幕瘜W(xué)穩(wěn)定性，這種硬脂酸類物質(zhì)的分布方式是本發(fā)明最優(yōu)選的分布方式。當(dāng)然，顆粒內(nèi)部不含硬脂酸類物質(zhì)也是可行的。本發(fā)明的主要特點(diǎn)是使氟氯西林或其可藥用鹽形成顆粒并在該顆粒外周以"物理學(xué)上均勻混合的狀態(tài)"粘染硬脂酸類物質(zhì)的粉末。對于本發(fā)明的硬脂酸類物質(zhì)，其粒度應(yīng)盡可能小，例如小于100目，優(yōu)選小于120目，優(yōu)選小于150目，優(yōu)選小于180目，優(yōu)選小于200目，優(yōu)選小于250目，優(yōu)選小于300目。硬脂酸類物質(zhì)的粒度較小時(shí)可以更均勻地分散到本發(fā)明的藥物組合物中。根椐本發(fā)明所述硬脂酸的堿金屬鹽例如硬脂酸鋰、硬脂酸鈉、硬脂酸鉀，所述硬脂酸的堿土金屬鹽例如硬脂酸鎂、硬脂酸鉤。優(yōu)選的硬脂酸類物質(zhì)是硬脂酸和硬脂酸鎂，最優(yōu)選硬脂酸鎂。根據(jù)本發(fā)明第一方面的藥物組合物，其中所迷的氟氯西林或其可藥用鹽選自氟氯西林、氟氯西林鈉、氟氯西林鉀、氟氯西林鋰、氟氯西林銨、氟氯西林鎂、氟氯西林鈣以及它們的溶劑合物例如水合物特別是氟氯西林鈉一水合物(即，C19H16ClFN3NaOsS'H20)。這些游離堿或鹽是商業(yè)可得的，或者可以參考本領(lǐng)域已知的方法合成，例如從游離堿通過化學(xué)加成反應(yīng)直接獲得，這些方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員技能范圍內(nèi)的。本發(fā)明所述阿莫西林優(yōu)選的是其三水合物(即C16H19N305S*3H20)。根據(jù)本發(fā)明第一方面的藥物組合物，其中氟氯西林或其可藥用鹽和阿莫西林在制備本發(fā)明藥物組合物時(shí)通常是分別以C19H17ClFN3OsS計(jì)算和以C16H19N305S計(jì)算的。如果所加物粒不是上述化學(xué)式的形式，例如投料形式為C16H19N305S*3H20的形式，則可扣除3個(gè)H20即可。本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚，不進(jìn)行折算即直接投料也是可行的，并且這些情況也是在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。雖然本發(fā)明多數(shù)情況下是以氟氯西林鈉和阿莫西林三水合物進(jìn)行示例性說明的，但是本發(fā)明的使對濕份敏感的氟氯西林在固體制劑中的化學(xué)穩(wěn)定性提高，因此本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚，氟氯西林及其鹽以及它們的水合物對于濕份均是敏感的，阿莫西林的其它水合物例如二水合物對各種形式的氟氯西林的濕穩(wěn)定性也將會(huì)產(chǎn)生不利的影響。因此本發(fā)明范圍是涵蓋氟氯西林和阿莫西林的各種形式的，盡管在具體實(shí)施時(shí)使用的是具體的形式。特別是在具體實(shí)施方式部分，所述的氟氯西林和阿莫西林除非另有說明，分別是指氟氯西林鈉一水合物和阿莫西林三水合物。根據(jù)本發(fā)明第一方面的藥物組合物，在其以顆粒劑提供給患者時(shí)，可以用適當(dāng)?shù)陌b材料例如鋁箔袋、紙-鋁袋、塑料袋等包裝成單劑量形式，使產(chǎn)品在貯藏、運(yùn)輸期間具備基本的保藏條件。也可以包裝成多劑量的形式，例如以多劑量的形式裝在塑料瓶、玻璃瓶中，使用時(shí)用適當(dāng)?shù)钠骶呃缢幊追秩∷鑴┝坑盟?。其它劑型例如膠嚢劑、散劑、粉劑、片劑等也可以采用上述方法的精神實(shí)施本發(fā)明。根據(jù)本發(fā)明，所述的藥學(xué)可接受的栽體、稀釋劑、輔料或賦形劑包括，例如，但不限于，乳糖、淀粉、微晶纖維素、山梨醇、預(yù)膠化淀粉、糊精等。這些根據(jù)本發(fā)明，所述的藥學(xué)可接受的調(diào)味劑、抗氧化劑、芳香劑分別包括，例如，但不限于枸櫞酸、維生素c、薄荷香精等。根據(jù)本發(fā)明，所述的藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑、輔料或賦形劑以及藥學(xué)可接受的調(diào)味劑、抗氧化劑、芳香劑可以通過本領(lǐng)域常規(guī)的方式加入到本發(fā)明的藥物組合物中，例如混合過程、粉碎過程等。根據(jù)本發(fā)明，所述的"干法制粒"有其最廣泛的含義，特別是藥劑學(xué)中有關(guān)固體制劑工藝中所闡述的干法制粒。干壓制粒機(jī)可以是本領(lǐng)域常規(guī)的用于固體制劑制粒工藝的干壓制粒機(jī)，例如浙江江南制藥機(jī)械有限^^司生產(chǎn)的ZKG-100干法制粒機(jī)。以氟氯西林鈉和阿莫西林三水合物為主藥成分并制成膠嚢劑為例，本發(fā)明提供的穩(wěn)定的藥物組合物的典型制備方法如下方案A:按重量配比分別稱取處方量的原輔料，將氟氯西林鈉與適量硬脂酸鎂混合均勻，用干壓制粒機(jī)干壓制粒，將阿莫西林用千壓制粒機(jī)干壓制粒，再將兩種顆粒與剩余量硬脂酸鎂混合均勻，進(jìn)行中間品檢驗(yàn)，灌裝膠囊，即得；或者方案B:按重量配比分別稱取處方量的原輔料，將氟氯西林鈉與適量硬脂酸鎂混合均勻，用干壓制粒機(jī)干壓制粒，再與阿莫西林粉末和剩余量硬脂酸鎂混合均勻，進(jìn)行中間品檢驗(yàn)，灌裝膠嚢，即得；或者方案C:按重量配比分別稱取處方量的原輔料，將氟氯西林鈉用干壓制粒機(jī)干壓制粒，再與適量硬脂酸鎂混合均勻，然后與阿莫西林粉末和剩余量硬脂酸鎂混合均勻，進(jìn)行中間品檢驗(yàn)，灌裝膠囊，即得。上述各方案中，在進(jìn)行中間品檢驗(yàn)之后，也可以根據(jù)相關(guān)劑型的常規(guī)工藝進(jìn)一步加工成相應(yīng)劑型。本發(fā)明與氟氯西林鈉、阿莫西林和硬脂酸鎂單純混合的膠嚢劑相比較，明顯提高了易潮解的氟氯西林鈉在潮解方面的化學(xué)穩(wěn)定性。具體實(shí)施例方式下面通過具體的實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但是，應(yīng)當(dāng)理解為，這些實(shí)施例僅僅是用于更詳細(xì)具體地i兌明之用，而不應(yīng)理解為用于以任何形式限制本發(fā)明。本部分對本發(fā)明試驗(yàn)中所使用到的材料以及試驗(yàn)方法進(jìn)行一般性的描述。雖然為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的所使用的許多材料和操作方法是本領(lǐng)域公知的，但是本發(fā)明仍然在此作盡可能詳細(xì)描述。本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚，在上下文中，如果未特別說明，本發(fā)明所用材料和操作方法是本領(lǐng)域公知的。實(shí)施例1:按表l所示比例的重量分別稱取處方量的原、輔料，將氟氯西林鈉與適量硬脂酸鎂(用內(nèi)加法加入)混合均勻，用干壓制粒機(jī)干壓制粒，將阿莫西林用干壓制粒機(jī)干壓制粒，再將兩種顆粒與剩余量硬脂酸鎂(外加部分)混合均勻，進(jìn)行中間品檢驗(yàn)，灌裝膠囊，即得。表l中的各處方為1000粒膠囊劑中各個(gè)組分的用量，其中氟氯西林鈉以C19H17C1FN305S計(jì)，阿莫西林以C16H19N305S計(jì)。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>注:*內(nèi)加％:表示通過內(nèi)加法加入到顆粒中硬脂酸鎂的量，即在氟氯西林顆粒內(nèi)部的硬脂酸鎂的量占本發(fā)明組合物中硬脂酸鎂總量的百分?jǐn)?shù)。**為氟氯西林的鎂鹽，其參考CN1679558A(公開日2005年10月12日，申請?zhí)朇N2005100377615)中所示方法*"所用材料為硬脂酸。****所用阿莫西林為二水合物，其由三水合物部分脫水后經(jīng)量熱法測定，確定為二水合物。根據(jù)《中國藥典》2005年版規(guī)定，對表1中制備的膠囊劑進(jìn)行高濕度影響因素試驗(yàn)，以氟氯西林(CwHnClFN305S)的舍量作為考察指標(biāo)。試驗(yàn)條件在20。C下，將各處方樣品在相對濕度90%±5°/。的條件下放置10天，分別在第5天和第10天取樣，按照氟氯西林鈉含量測定方法檢測氟氯西林鈉含量，與O天氟氯西林鈉進(jìn)行比較。含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄VD)測定。磷酸鹽緩沖液(pH5.0)的配制取磷酸二氫鉀6.8g,加水溶解后稀釋到900ml，用8mol/L氫氧化鉀溶液調(diào)節(jié)pH值至5.0±0.1，加水稀釋至lOOOml。氟氯西林色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以磷酸鹽緩沖液(pH5.0)-乙腈(75:25)為流動(dòng)相；檢測波長225nm;取氟氯西林鈉對照品與氯唑西林鈉對照品各適量，加流動(dòng)相溶解并制成各含0.1mg/ml溶液，取20^1注入液相色鐠儀，氟氯西林峰與氯唑西林峰的分離度應(yīng)不低于2.0;理論板數(shù)按氟氯西林峰計(jì)算，應(yīng)不低于2000。測定法取膠嚢劑內(nèi)容物，混勻，精密稱取適量，加流動(dòng)相制成每lml中含氟氯西林O.lmg的溶液，過濾，取續(xù)濾液20jnl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，另取氟氯西林鈉對照品適量，同法測定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算出供試品中氟氯西林(d9HuClFN30sS)的含量。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>處方13a的結(jié)果與處方12a基本相同。試驗(yàn)結(jié)果表明，與0天的數(shù)據(jù)相比，第5天和第10天氟氯西林的含量沒有明顯下降。實(shí)施例2:按表3所示比例的重量分別稱取處方量的原、輔料，將氟氯西林鈉與適量硬脂酸鎂(用內(nèi)加法加入)混合均勻，用干壓制粒機(jī)干壓制粒，再與阿莫西林粉末和剩余量硬脂酸鎂(外加部分)混合均勻，進(jìn)行中間品檢驗(yàn)，灌裝膠嚢，即得。表3中的各處方為IOOO粒膠嚢劑中各個(gè)組分的用量，其中氟氯西林鈉以C19H17C1FN305S計(jì)，阿莫西林以C16H19N3OsS計(jì)。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>根據(jù)《中國藥典》》2005年版規(guī)定，對以上制備的膠嚢劑進(jìn)行高濕度影響因素試驗(yàn)，以氟氯西林(CwHnCIFN30sS)的含量作為考察指標(biāo)。試驗(yàn)條件在20。C下，將各處方樣品在相對濕度90%±5%的條件下放置10天，分別在第5天和第10天取樣，按照氟氯西林鈉含量測定方法檢測氟氯西林鈉含量，與0天氟氯西林鈉進(jìn)行比較。含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄VD)測定。磷酸鹽緩沖液(pH5.0)的配制取磷酸二氫鉀6.8g，加水溶解后稀釋到900ml，用8mol/L氫氧化鉀溶液調(diào)節(jié)pH值至5.0±0.1，力口水稀釋至1000ml。氟氯西林色鐠條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以磷酸鹽緩沖液(pH5.0)-乙腈(75:25)為流動(dòng)相；檢測波長225nm;取氟氯西林鈉對照品與氯唑西林鈉對照品各適量，加流動(dòng)相溶解并制成各含0.1mg/ml溶液，取20jil注入液相色鐠儀，氟氯西林峰與氯唑西林峰的分離度應(yīng)不低于2.0;理論板數(shù)按氟氯西林峰計(jì)算，應(yīng)不低于2000。測定法取膠嚢劑內(nèi)容物，混勻，精密稱取適量，加流動(dòng)相制成每lml中含氟氯西林O.lmg的溶液，過濾，取續(xù)濾液20nl注入液相色鐠儀，記錄色譜圖，另取氟氯西林鈉對照品適量，同法測定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算出供試品中氟氯西林(C19H17C1FN305S)的含量。表4高濕度試驗(yàn)結(jié)果、<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>試驗(yàn)結(jié)果表明，與0天相比第5天和第10天氟氯西林的含量沒有明顯下降。實(shí)施例3:處方見表5所示。對于處方le、2c、3c和4c，按表中所示比例的重量分別稱取處方量的原輔料，將氟氯西林鈉用干壓制粒機(jī)干壓制粒，再與適量硬脂酸鎂混合均勻，然后與阿莫西林粉末和剩余量硬脂酸鎂混合均勻，進(jìn)行中間品檢驗(yàn)，灌裝膠囊，即得。對于處方5c、6c、7c和8c，按表中所示比例的重量分別稱取處方量的原輔料，將各輔料充分混合均勻，進(jìn)行中間品檢驗(yàn)，灌裝膠嚢，即得。表5中的各處方為1000粒膠嚢劑中各個(gè)組分的用量，其中氟氯西林鈉以C19H17C1FN305S計(jì)，阿莫西林以C16H19N305S計(jì)。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>根據(jù)《中國藥典》》2005年版規(guī)定，對以上制備的膠囊劑進(jìn)行高濕度影響因素試驗(yàn)，以氟氯西林(CwH!7CIFN305S)的含量作為考察指標(biāo)。試驗(yàn)條件在2(TC下，將各處方樣品在相對濕度90%±5%的條件下放置10天，分別在第5天和第10天取樣，按照氟氯西林鈉含量測定方法檢測氟氯西林鈉含量，與O天氟氯西林鈉進(jìn)行比較。含量測定照高效液相色謙法(中國藥典2005年版二部附錄VD)測定。砩酸鹽緩沖液(pH5.0)的配制取磷酸二氫鉀6.8g，加水溶解后稀釋到900ml，用8mo/L氫氧化鉀溶液調(diào)節(jié)pH值至5.0士0.1，加水稀釋至1000ml。氟氯西林色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以磷酸鹽緩沖液(pH5,0)-乙腈(75:25)為流動(dòng)相；檢測波長225nm;取氟氯西林鈉對照品與氯唑西林鈉對照品各適量，加流動(dòng)相溶解并制成各含0.1mg/ml溶液，取20pl注入液相色譜儀，氟氯西林峰與氯唑西林峰的分離度應(yīng)不低于2.0;理論板數(shù)按氟氯西林峰計(jì)算，應(yīng)不低于2000。測定法取膠嚢劑內(nèi)容物，混勻，精密稱取適量，加流動(dòng)相制成每lml中含氟氯西林O.lmg的溶液，過濾，取續(xù)濾液20nl注入液相色鐠儀，記錄色i普圖，另取氟氯西林鈉對照品適量，同法測定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算出供試品中氟氯西林(C19H17C1FN305S)的含量。表6高濕度試驗(yàn)結(jié)果時(shí)間0天5天10天處方lc101.8%101.4%101.0%處方2c101.6%101.2%100.9%處方3c99.8%99.5%99.4%處方4c100.5%100.3%100.3%處方5c101.6%100.8%100.1%處方6c100.9%100.2%99,40/0處方7c99.8%98.9%98.2%處方8e進(jìn)2%99.4%98.6%試驗(yàn)結(jié)果表明，與0天相比第5天和第10天氟氯西林的舍量沒有明顯下降。本發(fā)明有效的解決了氟氯西林鈉與水分較高化合物組成復(fù)方制劑時(shí)，水分對氟氯西林鈉穩(wěn)定性的影響。盡管本發(fā)明已進(jìn)行了一定程度的描述，明顯地，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的條件下，可進(jìn)行各條件的適當(dāng)變化?？梢岳斫?，本發(fā)明不限于所述實(shí)施方案，而歸于權(quán)利要求的范圍，其包括所述每個(gè)因素的等同替換。權(quán)利要求1、一種藥物組合物，其包括治療有效量的氟氯西林或其可藥用鹽和治療有效量的阿莫西林以及硬脂酸類物質(zhì)。2、根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的氟氯西林或其可藥用鹽基本上以顆粒的形式存在，所述的顆粒內(nèi)含有或者不含有硬脂酸類物質(zhì)，并且所述顆粒與硬脂酸類物質(zhì)和所述有效量的阿莫西林呈物理學(xué)上基本上均勻混合的狀態(tài)。3、根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其中所述的氟氯西林或其可藥用鹽的顆粒內(nèi)含有硬脂酸類物質(zhì)。4、根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其中所述的氟氯西林或其可藥用鹽的顆粒內(nèi)部包含的硬脂酸類物質(zhì)占所述藥物組合物中硬脂酸類物質(zhì)總量的約60%wt以下，優(yōu)選約55%以下，優(yōu)選約50%以下，優(yōu)選約45%以下，優(yōu)選約40%以下，優(yōu)選約35%以下，優(yōu)選約30%以下，優(yōu)選約25%以下，優(yōu)選約20%以下，優(yōu)選約15%以下，優(yōu)選約10%以下，優(yōu)選約5%以下。5、根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其中所述的硬脂酸類物質(zhì)選自硬脂酸、硬脂酸的堿金屬鹽、硬脂酸的堿土金屬鹽。6、根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其中所述的治療有效量的阿莫西林是以粉末的形式存在或者基本上以顆粒的形式存在。7、根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其中所述的氟氯西林或其可藥用鹽選自氟氯西林、氟氯西林的鈉鹽、氟氯西林的鉀鹽、氟氯西林的鋰鹽、氟氯西林的銨鹽、氟氯西林的鎂鹽、氟氯西林的鉀鹽以及它們的溶劑合物例如水合物。8、根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其中所述的阿莫西林為其水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等，特別是三水合物。9、根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其中所述的氟氯西林或其可藥用鹽以C19H17C1FN305S計(jì)，所述的阿莫西林以C16H19N305S計(jì)，其中包含按重量份計(jì)的以下配比的組分氟氯西林或其可藥用鹽125份；阿莫西林75份一200份；硬脂酸類物質(zhì)0.2份一20份。10、根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物呈選自以下劑型的形式顆粒劑、膠嚢劑、散劑、粉劑、片劑；所述藥物組合物供受試者口服或口含施用；所述藥物組合物中還包含藥學(xué)可接受的栽體、稀釋劑、輔料或賦形劑；和/或所述藥物組合物中還包含藥學(xué)可接受的調(diào)味劑、抗氧化劑、芳香劑。11、制備權(quán)利要求1~10任一項(xiàng)所述藥物組合物的方法，其特征在于，該方法包括以下步驟i)將所述治療有效量的氟氯西林或其可藥用鹽制備成顆粒，制粒過程之前混合或不混合硬脂酸類物質(zhì)；和ii)將所得顆粒與所述阿莫西林和所述硬脂酸類物質(zhì)混合，以及任選的，在步驟i)之后和步驟ii)之前還包括以下步驟ia)將所述治療有效量的阿莫西林制備成顆粒。全文摘要本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包括治療有效量的氟氯西林或其可藥用鹽和治療有效量的阿莫西林以及硬脂酸類物質(zhì)。本發(fā)明還涉及制備所述藥物組合物的方法。本發(fā)明的藥物組合物可以有效提高氟氯西林對濕份的化學(xué)穩(wěn)定性。文檔編號(hào)A61K9/16GK101518530SQ20091011952公開日2009年9月2日申請日期2009年3月12日優(yōu)先權(quán)日2009年3月12日發(fā)明者傅衛(wèi)國,賀立澤申請人:廣州安健實(shí)業(yè)發(fā)展有限公司