專利名稱：作為阿片樣物質(zhì)受體的拮抗劑或反向激動劑的新型化合物的制作方法
作為阿片樣物質(zhì)受體的拮抗劑或反向激動劑的新型化合物 本申請是申請?zhí)枮?00780037363. 0、申請日為2007年8月8日的發(fā)明專利申請的
分案申請。本發(fā)明涉及作為一種或多種阿片樣物質(zhì)受體上的拮抗劑或反向激動劑的新型化合物，涉及含有該新化合物的藥物組合物，涉及它們的制備方法和它們在治療中的用途。
背景技術：
肥胖癥是達到全球流行比例的人類醫(yī)學病癥。它是與破壞生活質(zhì)量和生活方式的其它疾病或病癥相關的一種病癥。公認肥胖癥是糖尿病、高血壓和動脈硬化等其它疾病和 /或病癥的重要危險因子。人們也知道因肥胖癥而增加的體重可加重關節(jié)(例如膝關節(jié)) 負擔，引起關節(jié)炎、疼痛和僵硬。因為暴食和肥胖癥有這些問題，所以許多人都對減輕體重和/或維持健康體重感興趣。已經(jīng)知道，拮抗性結(jié)合阿片樣物質(zhì)受體的能力可用于治療與肥胖癥無關的許多其它疾病或病癥，包括藥物和/或物質(zhì)成癮、抑郁癥、阿片制劑過量、過敏性腸綜合征、精神分裂癥、強迫癥、膿毒性休克、惡心、嘔吐和中風。該能力也可用于治療肥胖癥。已經(jīng)知道阿片樣物質(zhì)受體在控制食物攝取和食物選擇上起作用(參見例如B0dnar，R. J.，載于P印tides， 25，(2004)，第697頁)。已經(jīng)知道阿片樣物質(zhì)受體的拮抗劑或反向激動劑在肥胖大鼠中能減輕體重。因此，目前需要新的阿片類拮抗劑用于治療肥胖癥、肥胖癥相關疾病和/或病癥、 以及與肥胖癥無關的上述疾病和/或病癥。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明概述本發(fā)明提供下式I或式Ia的化合物及其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物
權利要求
1.下式Ia的化合物或其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物，
2.權利要求1的化合物，其中環(huán)A選自苯基、噻吩基、呋喃基、噁唑基和吡啶基。
3.權利要求1的化合物，其中環(huán)A選自苯基和吡啶基。
4.權利要求3的化合物，其中環(huán)A為苯基。
5.權利要求3的化合物，其中環(huán)A為吡啶基。
6.權利要求1的化合物，其中E選自-C(O)NH2、咪唑烷基、咪唑烷二酮基、咪唑基、咪唑啉酮基、三唑基、三唑啉酮基及其互變異構體。
7.權利要求6的化合物，其中E為-C(O)NH2。
8.權利要求1的化合物，其中每個R1和每個R2都獨立選自-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3 和-OCH3。
9.權利要求1的化合物，其中R4選自芳基甲基、芳基乙基、雜芳基甲基、雜芳基乙基、 C4,烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基甲基和雜環(huán)基乙基。
10.權利要求9的化合物，其中R4選自3-氟苯基乙基、3-氟芐基、2-三氟甲基芐基、 2-三氟甲氧基芐基、4-三氟甲基芐基、4-氟芐基、3-甲氧基苯基乙基、3-噻吩基甲基、2-噻吩基乙基、4，4_ 二甲基環(huán)己基、3，3- 二甲基環(huán)己基、2-茚滿基、5-氰基-2-茚滿基、5-甲氧基-2-茚滿基、5-氟-2-茚滿基、4-氟-2-茚滿基、4-甲氧基-2-茚滿基、4-甲氧基-2-茚滿基、4，8- 二氟-2-茚滿基、5，6- 二氟-2-茚滿基、5，6- 二甲氧基_2_茚滿基、2-甲基-2-茚滿基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基、4，4_ 二氟環(huán)己基、1-環(huán)己烯基甲基、1-環(huán)己烯基乙基、環(huán)辛基、環(huán)庚基甲基、3-甲基丁基、金剛烷基、嗎啉代乙基、哌啶基乙基、4-叔丁基環(huán)己基、3，3， 5，5-四甲基環(huán)己基、3，5- 二氟芐基、3，5- 二氟苯基乙基、2- 二苯基甲基、甲氧基乙基、二甲氨基乙基、3-吡啶基乙基、3-吡啶基甲基和苯氧基乙基。
11.權利要求1的化合物，其中R4選自2-茚滿基、5-氟-2-茚滿基、4，4_二甲基環(huán)己基、環(huán)己基乙基、環(huán)己基甲基、2-噻吩基乙基、3-氟苯基乙基、3-甲基丁基和4，4_ 二氟環(huán)己基。
12.權利要求1的化合物，其選自(1)4'-{[(4，4_ 二甲基環(huán)己基)氨基]甲基}-3_聯(lián)苯甲酰胺；(2)4'-[(2，3-二氫-IH-茚-2-基氨基)甲基]-3-聯(lián)苯甲酰胺；(3)N-{[3'-(IH-咪唑-2-基)-4-聯(lián)苯基]甲基}-2，3-二氫-IH-茚-2-胺；(4)4'-{[(4，4_ 二甲基環(huán)己基)氨基]甲基}-2-氟-3-聯(lián)苯甲酰胺；(5)4'-{[(4，4_ 二甲基環(huán)己基)氨基]甲基}-2-甲基-3-聯(lián)苯甲酰胺；(6)4'-{[(4，4_ 二甲基環(huán)己基)氨基]甲基}-2' _(三氟甲基)-3-聯(lián)苯甲酰胺；(7)3'-氟-4'-({[(2S)-5-氟-2，3-二氫-IH-茚-2-基]氨基}甲基)-3-聯(lián)苯甲酰胺；(8)1-{4'-[(2，3-二氫-IH-茚-2-基氨基)甲基]_3_聯(lián)苯基}-2，4-咪唑烷二酮；(9)N-{[3'-(IH-咪唑-2-基)-4-聯(lián)苯基]甲基} _4，4-二甲基環(huán)己胺；(10)N-{[3,5- 二氟-3 ‘ -(IH-咪唑-2-基)_4_ 聯(lián)苯基]甲基}-2，3_ 二氫-IH-茚-2-胺；(11)Ν-{[3，5-二氟-3'-(1H-1，2，4-三唑-3-基)-4-聯(lián)苯基]甲基}-4，4_ 二甲基環(huán)己胺；(12)N-{[3，5-二氟-3‘ -(1H-1，2，4-三唑-3-基)-4-聯(lián)苯基]甲基}_2，3_ 二氫-IH-茚-2-胺；(13)2'-氯-4'-{[(4，4_ 二甲基環(huán)己基)氨基]甲基}-3_聯(lián)苯甲酰胺，及其鹽、溶劑合物和生理功能衍生物。
13.權利要求12的化合物，所述化合物是檸檬酸鹽、磷酸鹽或鹽酸鹽。
14.權利要求12的化合物，所述化合物是N-{[3，5-二氟-3‘ -(1Η_1，2，4_三唑-3-基)-4-聯(lián)苯基]甲基} -2，3- 二氫-IH-茚-2-胺或其鹽。
15.權利要求14的化合物，所述化合物是Ν-{[3，5-二氟-3‘ -(1Η_1，2，4_三唑-3-基)-4-聯(lián)苯基]甲基} -2，3- 二氫-IH-茚-2-胺的檸檬酸鹽、磷酸鹽或一鹽酸鹽或■~- "^rt- "^rt- ο
16.權利要求1的化合物或其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物與至少一種選自以下的化合物的聯(lián)合藥物人睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子、CB-I拮抗劑、神經(jīng)遞質(zhì)重攝取抑制劑、脂酶抑制劑、MC4R激動劑、5-HT2c激動劑、生長素釋放肽受體拮抗劑、CCK-A受體激動劑、NPY Yl拮抗劑、ΡΥΥ3-36和PPAR活化劑。
17.一種藥物組合物，其包含權利要求1的化合物或其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物以及至少一種賦形劑。
18.一種藥物組合物，其包含權利要求1的化合物或其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物。
19.權利要求1的化合物或其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物在制備用于治療肥胖癥、 糖尿病、高血壓、抑郁癥、焦慮癥、藥物成癮、物質(zhì)成癮或其組合的藥物中的用途。
20.權利要求19的用途，其中所述治療是用于肥胖癥。
21.一種制備權利要求1的式Ia化合物或其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物的方法，所述方法包括在有機溶劑中，用或不用迪安-斯達克條件，然后加入還原劑，使式VII化合物與酮或醛反應，
全文摘要
本發(fā)明涉及作為阿片樣物質(zhì)受體的拮抗劑或反向激動劑的新型化合物。本發(fā)明提供作為一種或多種阿片樣物質(zhì)受體上的拮抗劑或反向激動劑的新型化合物、含有該新化合物的藥物組合物及它們的制備方法。
文檔編號A61K31/4725GK102516115SQ201110296680
公開日2012年6月27日 申請日期2007年8月8日 優(yōu)先權日2006年8月9日
發(fā)明者A·L·拉金, D·J·科萬, D·L·馬索, G·M·格林, J·D·斯皮克, M·J·比肖普, P·K·斯皮爾林, R·卡迪拉, 張存瑜 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司