專利名稱：復方丙酸氯倍他索與維a酸軟膏劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領域，具體涉及ー種復方丙酸氯倍他索與維A酸軟膏劑及其制備方法，主要用于治療尋常性銀屑病、皮炎、濕疹等疾病。
背景技術：
丙酸氯倍他索與維A酸均為常用的外用皮膚病治療藥物，療效確切。丙酸氯倍他索(CP)是ー種強效激素，長期使用會導致皮膚萎縮等副作用，維A酸使用過程中常用的副作用是皮膚刺激性。另外，藥物透皮吸收進入血液循環(huán)系統(tǒng)則會產(chǎn)生系統(tǒng)性的毒副作用。
本申請人的專利申請?zhí)?3100627. 2公開了ー種丙酸氯倍他索與維A酸的復方制齊 ，通過兩種藥物配伍制劑組合，丙酸氯倍他索可以減輕維A酸的皮膚刺激性癥狀，而維A酸可以減輕丙酸氯倍他索引起的皮膚萎縮。臨床實驗結(jié)果表明，組成復方后，兩者療效增強，不良反應減輕。根據(jù)申請?zhí)?3100627. 2公開的實施例配方制備樣品，按照衛(wèi)生部藥政局主編的《新藥(西藥)臨床試驗指導原則》中的皮膚病皮膚外用藥臨床試驗指導原則(1993)、國家藥品監(jiān)瞀管理局主編的《新藥審批辦法》(1999)、《臨床試驗管理規(guī)范(GCP)》的相關要求，本申請人開展了系統(tǒng)的臨床試驗。結(jié)果證明，與單方制劑相比，復方制劑的臨床效果(有效率)明顯優(yōu)于單方制劑(有統(tǒng)計學差異)，而不良反應發(fā)生率明顯低于單方制劑，顯示了復方制劑配伍在臨床治療方面的優(yōu)勢。在以上配方的基礎上，2004年，本申請人獲得復方丙酸氯倍他索軟膏劑的新藥證書和生產(chǎn)批件，并一直在臨床應用，主要用于尋常性銀屑病的治療。目前已成為國內(nèi)銀屑病臨床治療的主要藥物之一。但以上配方產(chǎn)品存在的缺點為在高溫40°C以上條件下，軟膏劑膏體流動性增加，發(fā)生不可逆的兩相分離，丙酸氯倍他索、維A酸在兩相中溶解度不同，而導致藥物在兩相溶劑中進行分配，造成制劑產(chǎn)品含量分布不均，影響產(chǎn)品療效，甚至產(chǎn)生毒副作用。因此產(chǎn)品在運輸、儲存過程中均要求溫度保證在20°C以下。對以上配方進行分析上述配方存在兩相基質(zhì)。處方中一方面為黃凡士林、羊毛脂為主要成份的油相基質(zhì)。另ー方面，丙酸氯倍他索、維A酸在油相基質(zhì)不能完全溶解，為了保證藥物分布均勻，首先將藥物分別溶解于丙ニ醇、こ醇中，再與油相基質(zhì)混合均勻。丙ニ醇、こ醇為互溶溶劑，成為配方中的醇相基質(zhì)。丙ニ醇、こ醇形成的醇相基質(zhì)與黃凡士林、羊毛脂的油相基質(zhì)不能互溶，形成兩相基質(zhì)系統(tǒng)。為了兩相基質(zhì)系統(tǒng)能夠乳化均勻，該配方中加入了吐溫80、司盤60等乳化剤。吐溫80為親水性乳化劑、司盤60為親油性乳化劑，均是針對水相、油相相互乳化而設計的乳化剤，而對于本處方中油相基質(zhì)、醇相基質(zhì)的乳化效果并不理想。產(chǎn)品在高溫40°C條件下會發(fā)生相分離。特別是60°C以上條件下，整個膏體熔融成液體狀態(tài)，可以明顯地分為上下界限分明的兩相液體系統(tǒng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的提供一種復方丙酸氯倍他索與維A酸的軟膏劑，該軟膏劑即使在高溫60 V條件下，不會發(fā)生兩相分離，保持乳化均勻狀態(tài)。
本發(fā)明所述的復方丙酸氯倍他索與維A酸的軟膏劑，其特征在于，它是由下列用量為重量份的原料配制而成
丙酸氯倍他索10份
維A酸5份
十八醇400份ー 1400份
聚山梨酯80600份
司盤601500份
沒食子酸丙酯40份
2，6-ニ叔丁基對甲酚40份
維生素E100份
枸櫞酸2份
液體石蠟2000-3000份
無水こ醇1200份
羊毛脂1200份
黃凡士林10903-12903份
該配方為兩相系統(tǒng)，一方面是黃凡士林、羊毛脂為主要成份的油相系統(tǒng)，另一方面是以こ醇為主要成份的醇相系統(tǒng)。為了使兩相乳化均勻，配方中加入了聚山梨酯80、司盤60等乳化剤。經(jīng)過大量試驗研究，在處方中加入適量的十八醇后，制備的軟膏性狀尤其穩(wěn)定，在高溫60°C條件下，仍不會發(fā)生兩相分離，保持乳化均勻狀態(tài)。另外，為了避免在處方中加入十八醇后，制劑的粘度較硬的現(xiàn)象，處方中加入液體石蠟調(diào)節(jié)制劑稠度。本發(fā)明所述的復方丙酸氯倍他索與維A酸軟膏劑制備方法，其制備步驟包括
I)將黃凡士林、羊毛脂加熱熔化，100°C保溫30分鐘，冷卻至70°C時，依次加入吐溫80、司盤60、十八醇熔化均勻，繼續(xù)加入液體石蠟，攪拌均勻，得a液。2)將枸櫞酸、沒食子酸丙酷、丙酸氯倍他索溶于無水こ醇中；避光操作下，繼續(xù)加入維A酸、維生素E、2，6- ニ叔丁基對甲酚，溶解完全，得b液。3)待a液冷至4(T45°C時，加入b液攪拌均質(zhì)，操作過程注意避光、沖氮。攪拌均質(zhì)膏體溫度至30°C吋，膏體呈半凝固狀態(tài)，測中間體合格，后灌裝。本發(fā)明所述的復方丙酸氯倍他索與維A酸軟膏劑，在40°C條件下呈半固體流動狀態(tài)，放置I個月后，膏體上下層藥物含量均勻。所述的“含量均勻的含義”指上下層含量測定結(jié)果的差距不大于儀器測定誤差，儀器測定誤差范圍〈2%。本發(fā)明所述的復方丙酸氯倍他索與維A酸軟膏劑，在60°C條件下呈熔融液體狀態(tài)，未出現(xiàn)明顯兩相分離，呈現(xiàn)乳化均勻狀態(tài)，
本發(fā)明與現(xiàn)有的技術的優(yōu)點在于處方中加入十八醇后，對于油相、醇相的兩相系統(tǒng)具有優(yōu)良乳化劑的作用，能夠使油相基質(zhì)、醇相基質(zhì)乳化均勻。制備的軟膏劑在高溫條件下，性狀穩(wěn)定、不會發(fā)生兩相分離現(xiàn)象，含量均勻性好。以下實施例主要是用于進ー步說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明的范圍。實施例I-實施例4 :復方丙酸氯倍他索與維A酸軟膏劑的制備
權(quán)利要求
1.一種復方丙酸氯倍他索與維A酸的軟膏劑，其特征是它由下列用量為重量份的原料配制而成 丙酸氯倍他索10份維A酸5份 十八醇400份ー 1400份 聚山梨酯80600份 司盤601500份 沒食子酸丙酯40份 2，6-ニ叔丁基對甲酚40份 維生素E100份枸櫞酸2份 液體石蠟2000-3000份 無水こ醇1200份 羊毛脂1200份 黃凡士林10903-12903 份。
2.ー種制備權(quán)利要求書I所述的復方丙酸氯倍他索與維A酸軟膏劑的方法，其制備步驟 Cl)將黃凡士林、羊毛脂加熱熔化，100°c保溫30分鐘，冷卻至70°C時，依次加入吐溫80、司盤60、十八醇熔化均勻，繼續(xù)加入液體石蠟，攪拌均勻，得a液； (2)將枸櫞酸、沒食子酸丙酷、丙酸氯倍他索溶于無水こ醇中；避光操作下，繼續(xù)加入維A酸、維生素E、2，6- ニ叔丁基對甲酚，溶解完全，得b液； (3)待a液冷至4(T45°C時，加入b液攪拌均質(zhì)，操作過程注意避光、沖氮，攪拌均質(zhì)膏體溫度至30°C吋，膏體呈半凝固狀態(tài)，測中間體合格，后灌裝。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種復方丙酸氯倍他索與維A酸的軟膏劑，它包括丙酸氯倍他索、維A酸和十八醇，該軟膏劑在高溫40℃甚至60℃條件下，仍然能保持均相系統(tǒng)，而不會發(fā)生兩相分離，有效避免制劑在高溫條件下含量不均的問題。主要用于治療尋常性銀屑病、皮炎、濕疹等疾病。
文檔編號A61K31/203GK102641275SQ201210151379
公開日2012年8月22日 申請日期2012年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月16日
發(fā)明者付劼, 周海濱, 張新明 申請人:江蘇圣寶羅藥業(yè)有限公司