專利名稱：用于以氣相形式提供麻黃堿的含有麻黃堿和水楊酸烷基酯的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明包括一種含有麻黃堿和一種水楊酸烷基酯的組合物。本發(fā)明還涉及一種由本發(fā)明的組合物以氣相形式提供麻黃堿的方法。本發(fā)明還包括含有本發(fā)明組合物的制成品。本發(fā)明還進一步涉及通過用本發(fā)明的組合物及制成品，以氣相形式提供治療上有效量的麻黃堿來治療某些鼻部和上呼吸道的疾病。
普通感冒一般伴隨著從鼻子排出流體(流鼻涕)，打噴嚏，咳嗽，頭痛，以及在鼻子、支氣管及肺部的充血。一種或多種這些癥狀，一般是通過全身或者局部服用適當(dāng)?shù)乃幬锢绺忻捌蚋忻澳z囊，感冒外用藥，滴鼻劑，噴鼻劑，蒸氣吸入器或其他的藥物來減輕。人們已經(jīng)知道，麻黃素堿(以下簡稱為麻黃堿)可以用于治療各種生理上的疾病，包括感冒癥狀及其他的鼻粘膜和呼吸道疾病。麻黃堿的其他用途包括治療血管狹窄;增強患有脊柱麻木的病人的血壓;治療休克;利用它的瞳孔放大作用而用在視力測定方法方面;用來作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的興奮劑;治療發(fā)作性睡眠;通過抑制藥物包括巴比妥酸鹽和嗎啡來治療CNS中毒癥;以及治療重癥肌無力。
在這些疾病的治療中，麻黃堿以各種形式和組合物而被利用，例如使用麻黃堿的無菌溶液，和在皮下、靜脈及肌肉使用和給藥。局部使用的是在石油潤滑油媒介中的麻黃堿溶液，其量為溶液的約1%至3%重量。
由于麻黃堿在身體內(nèi)快速地進行代謝，因此它不能廣泛地使用于口服給藥的形式，例如片狀、膠囊、酏劑，等等，來向全身提供有效成分。這種用藥，通常使用更穩(wěn)定的有效化合物。具體地說是麻黃堿鹽的形式(麻黃堿硫酸鹽，或麻黃堿鹽酸鹽)，異構(gòu)體假麻黃堿，以及密切相關(guān)的胺類化合物，例如脫氧麻黃堿，降麻黃堿及腎上腺素。由于是經(jīng)過消化系統(tǒng)，通過吸收進入到血液中而間接提供有效成分，因此作為所有的口服用藥有效成分，治療作用的開始被推遲了。
麻黃堿是高親脂性的，并且也以通過皮膚和其他的粘膜快速地被吸收。麻黃堿經(jīng)過皮膚的吸收要比相應(yīng)的麻黃堿硫酸鹽和麻黃堿鹽酸鹽快幾倍(見Bhalla等人的論文Transdermal films of Ephedrine，《Drug Development and Industrial Pharmacy》14(1)，119-131(1988)。因此如果把麻黃堿直接提供到上述這些部位，則它是治療包括鼻粘膜和上呼吸道疾病的一種優(yōu)選化合物。
在使用處于產(chǎn)品組合物中的麻黃堿時伴隨著一些小問題，這包括它的光不穩(wěn)定性(這一點可以通過將組合物進行適當(dāng)?shù)陌b，例如包裝在棕色玻璃瓶或封閑容器中而加以克服)，在沒有適當(dāng)緩沖劑時它在水溶液中趨向于生成更加穩(wěn)定的鹽的形式，以及它的可以忽略不計的揮發(fā)性。在石油潤滑油或等滲溶液中，當(dāng)液體含有多達10%重量的麻黃堿時，麻黃堿實際上沒有蒸氣壓。由于麻黃堿的低揮發(fā)性，因此它從來也沒有被建議或者被用在需要以氣相提供有效成分的組合物中或治療方面。它的使用僅限于將含有麻黃堿的組合物直接用于治療部位(例如鼻腔)上。這類形式不大有效果，效率也低，因為很多有效成分會由于自然體液的流失而損失掉，也因為液體組合物還導(dǎo)至顯著地干擾粘膜或人體組織治療部位對麻黃堿的有效吸收作用。
因此，為了使鼻粘膜和上呼吸道有最大吸收作用，為了盡可能使相當(dāng)量的表面直接接受有效成分，也為了減少由于體液流出造成有效成分的損失，最好以氣相來提供麻黃堿。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)將包含麻黃堿和水楊酸C1-C5烷基酯的組合物以氣相形式提供麻黃堿的一種方法。該組合物可以配制成各種制成品，該制成品可以以各種方法被用于治療鼻粘膜和上呼吸道的疾病以及其他疾病，或者用于生理環(huán)境，在該環(huán)境中，向局部或全身提供的麻黃堿能有醫(yī)療作用。
本發(fā)明包括一種含有由大約1%至99%，更好為大約2%至25%，最好為大約5%至10%重量的麻黃堿，和大約1%至99%，更好為大約5%至75%，最好為大約10%至25%重量的水楊酸C1-C5烷基酯的組合物。優(yōu)選的組合物包含的麻黃堿和水楊酸烷基酯的重量比從大約5∶1至1∶20，更好為大約1∶1至1∶5，而最好為大約1∶1至1∶2.5。
優(yōu)選的組合物還包括大約2%至93%，更好為大約25%至90%，最好為大約65%至85%重量的芳香化合物。優(yōu)選的芳香化合物包括樟腦、薄荷醇，以及它們的混合物。芳香化合物的類型及濃度能影響從組合物中釋放出的麻黃堿蒸氣的速度，也影響到組合物的器官感覺性能。
可以將麻黃堿和水楊酸烷基酯混合地或單獨地與其他非強制物質(zhì)相混合而制取制成品。在麻黃堿及水楊酸烷基酯分別與非強制性的組分相混合的情況下，在制成品的通常使用情況下，將會使二種物質(zhì)結(jié)合在一起而影響麻黃堿的蒸發(fā)。這樣的制成品可以是例如后面所說的一種滴喉劑，或者是一種可咀嚼的硬糖，它們可以放入并溶解在使用者的咀中。
組合物本發(fā)明的組合物可以通過將麻黃堿與水楊酸烷基酯以及包括芳香化合物的其他非強制物質(zhì)，經(jīng)過簡單混合而制得。
麻黃堿麻黃堿是公知的天然存在的生物堿，來自多種植物，例如在中國和印度發(fā)現(xiàn)的普通麻黃和麻黃中間物。例如可參閱R.N.Chopra等人的《Chopra′s Indigenous Drugs of India》，PP.145-147。在這些植物中，通常發(fā)現(xiàn)麻黃堿與它的假麻黃異構(gòu)體成為各種混合體，生物堿總量為約0.2%至約2.5%。Rymill和McDonald在《Quart.J.Pharm.Pharmacol.》10，463(1937)中披露了一種從植物萃取麻黃堿的方法?？梢圆捎酶鞣N方法將麻黃堿從假麻黃堿和從若干種其他公知異構(gòu)體中分離出來，例如Paris等人在《Ann Phar.Franc.》25，177(1967)中所披露的。得自天然來源的麻黃堿經(jīng)過蒸餾也能除去萜烯類和其他有機物，后者會干擾麻黃堿自本發(fā)明組合物的蒸發(fā)作用。
麻黃堿也可進行合成，例如在1950年5月30日發(fā)表的U.S.P.2509309(Scriabine)中，在1933年5月1日發(fā)表的U.S.P.1956950(Hildebrandt等人)中，在1933年9月26日發(fā)表的U.S.P.1927961(Stolz等人)中所披露的。
在其事實上純粹的狀態(tài)中，麻黃堿(也與化學(xué)名稱α-〔1-(甲基氨基)乙基〕苯甲醇相一致)是一種固體結(jié)晶物質(zhì)，熔點為約34℃。此物質(zhì)是高度吸濕的，能生成含水高達約5.2%的水合物。水合物的生成使熔點升高到34℃至40℃之間。麻黃堿溶于乙醇，氯仿，乙醚和油類，中等地慢慢溶于水和液態(tài)凡士林中。然而，麻黃堿在液態(tài)凡士林中的溶液如果作為水合物含有大于約1%重量水的話，則將變渾濁。在室溫條件下，不管是在固態(tài)或是在含麻黃堿的溶液(不含水楊酸烷基酯)的上面，麻黃堿沒有明顯的蒸汽壓。
水楊酸烷基酯本發(fā)明的水楊酸C1-C5烷基酯，優(yōu)選包括水楊酸甲酯，水楊酸乙酯，水楊酸戊酯，以及它們的混合物。當(dāng)與麻黃堿結(jié)合時，水楊酸甲酯，水楊酸乙酯，水楊酸戊酯及其混合物各自影響麻黃堿的蒸發(fā)。比起其他的水楊酸烷基酯來，水楊酸甲酯使麻黃堿較大量地較快地蒸發(fā)。水楊酸甲酯是優(yōu)選的水楊酸烷基酯。
水楊酸甲酯通常由水楊酸與甲醇酯化而制得。商業(yè)級的水楊酸甲酯純度約99%，可從Aldrich Chemical Company，Inc.(Milwaukee，威斯康星州，美國)得到。水楊酸甲酯也可自天然來源例如冬青油(96.99%水楊酸甲酯)得到。
水楊酸乙酯可由水楊酸與乙醇和濃硫酸，在硫酸鋁存在下酯化而制得，如Kotake和Fujita在《Chem，Zentralbl.》2，454(1928)所描述的，也可從Aldrich Chemical Company Inc.獲得相當(dāng)純的。
水楊酸戊酯由水楊酸與戊醇酯化而得。
存在于天然的或合成的水楊酸烷基酯中的少量雜質(zhì)會影響本發(fā)明組合物的麻黃堿釋放速率和氣味。如果需要除去這些少量雜質(zhì)，可以將天然的或合成的水楊酸烷基酯進行精餾以降低這些雜質(zhì)的含量。
芳香化合物本組合物還可含有芳香化合物。本發(fā)明的芳香化合物可以是天然的或合成的，而且可使用其自然狀態(tài)或其經(jīng)精餾而達到的較純狀態(tài)。本發(fā)明的優(yōu)選芳香化合物包括薄荷醇，樟腦，及其混合物。薄荷醇和樟腦是公知的商品。其他的芳香化合物包括但不限于熏衣草油，桉屬油，松針油，肉豆蔻油，雪松葉油，柏木油，松脂精，乙酸異冰片酯，黃樟屬油，麝香草酚，各種萜烯類。其他芳香化合物的詳細(xì)目錄可參看Gunther E.編輯的、由R.E.Krieger Publishing Co.出版的《The Essential Oils》，Vol.Ⅰ-Ⅵ，1976。
所選擇的芳香物質(zhì)的類型，相對數(shù)量，來源，和純度，能影響組合物的麻黃堿釋放速率、氣味和皮膚感覺。例如，業(yè)已發(fā)現(xiàn)，麝香草酚和萜烯類是能降低麻黃堿釋放速率的兩種物質(zhì)。人們可以不使用它們而去配制，或者有選擇地把它們加至組合物中，以便調(diào)節(jié)組合物釋放麻黃堿的數(shù)量或速率。
得自天然物的芳香化合物會含有少量萜烯類和麝香草酚。能由麝香草酚合成得到的薄荷醇會含有微量的未反應(yīng)麝香草酚。如果需除去萜烯類和麝香草酚，可將天然的或合成的芳香化合物進行精餾以降低它們的含量以及其他惰性有機物的含量。
芳香化合物在配制軟膏，洗劑，乳劑，凝膠，凍膠，吸入劑，噴鼻劑，滴鼻劑，滴喉劑，口服藥及漱口藥等方面是有用的。
其他的非強制組分及有效成分能用于本發(fā)明組合物中的非強制組分包括另外的治療物減輕充血的，例如假麻黃堿鹽酸鹽;鎮(zhèn)咳藥，例如右甲嗎南;抗阻胺劑，例如氯苯吡胺馬來酸鹽;止痛的，例如撲熱息痛;及抗細(xì)菌的，例如十六烷基吡啶氯化物。這些治療物都是各自按照治療上安全和有效的劑量被加入到組合物中去的。上述有效成分的安全和有效的最大劑量是假麻黃堿鹽酸鹽60毫克;右甲嗎南，20毫克;氯苯吡胺馬來酸鹽24毫克;以及撲熱息痛1000毫克。十六烷基吡啶氯化物的用量可高達約0.05%重量。
其他的非強制組分包括蔗糖，玉米糖漿，增塑劑，彈性體，著色劑，增甜劑和調(diào)味劑，乙二醇類，山梨醇，和遮光劑。這些物質(zhì)在制備口服藥例如以糖作為基質(zhì)物的固體、半固體和/或膠質(zhì)物方面是有用的。
其他的非強制組分包括含水溶劑，例如水，鹽水溶液和緩沖劑;非水溶液，例如礦物油，硅油，香精油;醇類，例如乙醇，異丙醇及它們的混合物，上述這些組分被用來制備軟膏，洗劑，乳膏，凝膠，膠凝劑，吸入劑，噴鼻劑，滴鼻劑，滴喉劑，口服藥及漱口藥。
另外的非強制組分包括凡士林;地蠟;乳化劑，例如聚乙二醇，聚乙二醇酯，聚環(huán)氧乙烷，聚環(huán)氧乙烷酯，聚環(huán)氧乙烷醚，多乙氧基醚，聚羧乙烯制劑，十六烷醇，十八烷醇;防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯。上述這些組分被用來制備軟膏，洗劑，凝膠和膠凝劑。
以氣相提供麻黃堿的方法本發(fā)明還涉及一種以氣相提供有療效量的麻黃堿的方法。該方法包括如下步驟制成含有麻黃堿和水楊酸烷基酯的組合物;將該組合物暴露于空氣中以便使麻黃堿從組合物中蒸發(fā)而進入空氣?？諝馐侵腑h(huán)境大氣氣體，不過也可以包括任何可以吸入的氣體。用該方法時麻黃堿可以在環(huán)境溫度和壓力下，也可以在升高的溫度和/或壓力下被蒸發(fā)。在該方法中可以使用的組合物包括了上述所說的組合物?？芍苯邮褂迷摻M合物，或者可以將該組合物涂敷于某種基質(zhì)物例如纖維素芯或某種纖維上。由該基質(zhì)物，麻黃堿、水楊酸烷基酯及其他揮發(fā)性的芳香化合物被釋放出來。
雖然沒有具體的理論根據(jù)，但是人們認(rèn)為，麻黃堿或者是以物理學(xué)上的、或者是以化學(xué)上的作用而與水楊酸烷基酯相互作用，而且與水楊酸烷基酯一起進行蒸發(fā)。水楊酸甲酯的比水楊酸乙酯或水楊酸戊酯更高的相對揮發(fā)度，可以說明其療效較高。
以氣態(tài)提供麻黃堿，使得它能夠以各種不同的產(chǎn)品形式來使用，這提供了一種治療方法，而這種治療方法過去是不可能的，或者是不實用的。以氣態(tài)提供麻黃堿這在治療上是特別有用的，而該治療的機理是經(jīng)過皮膚或經(jīng)過粘膜的吸收作用或吸附作用。
制成品本發(fā)明也包括包含本發(fā)明組合物的制成品。一種優(yōu)選的制成品是一種蒸氣吸入器，例如Richardson-Vicks Inc.制造和出售的Vicks InhalerTM。這種蒸氣吸入器包括一個封閉的圓筒狀容器，后者在圓筒的一端有一個洞，而在另一端有一個或多個排氣孔。該吸入器有一個纖維素材料的芯，在其上已放上本發(fā)明的組合物。將吸入器的有洞端放入鼻孔。進行吸氣，使空氣通過排氣孔被吸入容器中。當(dāng)空氣通過容器時，它以氣態(tài)形式帶出組合物中的麻黃堿，水楊酸烷基酯和其他揮發(fā)物，并通過吸入器端部的洞，而進入鼻腔和呼吸道。用于蒸氣吸入器的組合物包含有麻黃堿，水楊酸烷基酯(最好是水楊酸甲酯)，最好還有芳香化合物(優(yōu)選自樟腦，薄荷醇，和它們的混合物)。包含在蒸氣吸入器中的組合物最好含有(a)自約2%至約10%，最好自約5%至約10%重量的麻黃堿;
(b)自約5%至約75%，最好自約10%至約25%重量的水楊酸烷基酯，后者選自水楊酸甲酯，水楊酸乙酯，水楊酸戊酯，和它們的混合物;
(c)自約2%至約93%，最好自約25%至約90%重量的芳香化合物，后者選自樟腦，薄荷醇，和它們的混合物。
包括在本發(fā)明中的別的制成品由一種粘稠的半固態(tài)的組合物組成，后者含有約2%至約10%重量的麻黃堿，自約5%至約20%重量的水楊酸烷基酯，自約0%至約30%重量的芳香化合物，以及自約40%至約93%重量的凡士林。該制成品可以局部地用于胸部和喉部，或用于蒸氣蒸發(fā)器中。制成品也可用作包含在上述蒸氣吸入器中的組合物，也可用在芯上，或被含在吸入器中用以置換該芯。
其他制成品包括液態(tài)吸入劑組合物，后者含有自約2%至約25%重量的麻黃堿，自約5%至約75%重量的水楊酸烷基酯，自0%至約93%重量的芳香化合物，以及自0%至約93%重量的液態(tài)介質(zhì)例如礦物油，或一種揮發(fā)性液態(tài)介質(zhì)例如乙醇，或者一種香精油或香精油的混合物，例如黃樟油，松針油，等等。該液態(tài)吸入劑產(chǎn)品可由使用者配至纖維材料上，并保持在鼻或咀上或在接近鼻和咀的地方，這樣麻黃堿能自組合物蒸發(fā)并被吸入?；蛘呦喾?，將液態(tài)吸入劑用一個機械裝置例如噴霧瓶送至鼻腔。
包括在本發(fā)明的另一種制成品是滴喉劑。滴喉劑含有自約1%至約2%重量的麻黃堿，自約1%至約2%重量的水楊酸甲酯，自0%至約5%重量的芳香化合物，以及自約90%至約96%重量的堅硬糖果組合物，后者包含一種或多種糖醇，芳香化合物，以及其他非強制性組分例如香料油和香精，增甜劑，等等。
相似地，本發(fā)明的制成品可以包含滴喉劑，方法是加入治療安全量和有效量的有效成分，例如某種鎮(zhèn)咳劑(如高達20毫克右甲嗎南)到前述的滴喉劑中。
本發(fā)明的另一種制成品是一種咀嚼糖膠，例如歐洲專利公開號0，370，296(1990年5月30日)所描述的，特此作為參考文獻引用。該咀嚼糖膠含有一種糖果成分的基質(zhì)，而該糖果成分已分布于咀嚼膠組合物的多層分離區(qū)域之中，與之在一起的是硬糖組合物的多層分離區(qū)域。該基質(zhì)可包含一種含有咀嚼膠組合物和硬糖組合物的層狀結(jié)構(gòu)。相反，基質(zhì)可以用第二種硬糖組合物進行涂敷，而后者與已層壓的硬糖組合物相同或不相同。麻黃堿與水楊酸烷基酯可以一起地或分開地(最好是一起地)被加到咀嚼糖膠的咀嚼糖膠組合物中或者已層壓硬糖組合物中。
治療方法本發(fā)明也涉及治療鼻粘膜和上呼吸道的方法，此方法是向病人施以這種治療所需要有效量的氣態(tài)麻黃堿。通過一個或多個前述的制成品自本發(fā)明組合物提供麻黃堿可以影響治療效果。
鼻充血和支氣管哮喘的處理方法包括向病人施以這種治療所需要的有效量的氣態(tài)麻黃堿，其數(shù)量為自約1微克至約10毫克，每個鼻孔吸1至4次，如需要的話每日吸幾次。在這種治療中優(yōu)選的提供麻黃堿的工具是蒸汽吸入器。
本發(fā)明以下面的非限制性實施例進行解釋。除非另有指出，這里的所有份數(shù)和百分?jǐn)?shù)均是重量份和重量百分。
實施例 Ⅰ本發(fā)明的組合物用下面的方法來制備在一個適當(dāng)大小的蒸汽夾套不銹鋼混合釜中，加入330.8克薄荷醇結(jié)晶和330.8樟腦結(jié)晶，將反應(yīng)釜松松地蓋好，把內(nèi)容物加熱以熔化結(jié)晶并同時保持熔化液體的溫度為大約52℃。在熔化時，偶爾地對薄荷醇和樟腦混合物加以攪拌，當(dāng)結(jié)晶完全熔化后，將223.8克水楊酸甲酯和87.6克麻黃堿加入到熔化液中。薄荷醇結(jié)晶，樟腦結(jié)晶，水楊酸甲酯及麻黃堿均來自Aldrich Chemical Company.Inc.Milwaukee，威斯康星州，美國。停止加熱，在偶爾地進行攪拌的同時，將溶液冷卻到環(huán)境溫度。當(dāng)溶液完全冷卻到環(huán)境溫度之后，將其置于適當(dāng)?shù)淖厣Ａ萜髦?，并加以封閉。
該溶液含以下的組分(按重量)麻黃堿 9.0%水楊酸甲酯 23.0%薄荷醇 34.0%樟腦 34.0%實施例Ⅱ檢測將麻黃堿從實施例Ⅰ的組合物以氣相釋放出來的方法如下把實施例Ⅰ所制備的溶液抽取1毫升放入到適當(dāng)?shù)牟Ａ乒軆?nèi)，并轉(zhuǎn)移至吸入器芯上。該溶液被吸附在芯上，而該芯由醋酸纖維素和一種粘結(jié)劑組成，其尺寸為直徑5/16″(8毫米)，長度7/8″(22毫米)，重量大約為0.24克。
包含麻黃堿的、得自吸附在吸入器芯上的溶液的揮發(fā)性物質(zhì)，被從芯上蒸發(fā)，經(jīng)使用排氣和捕集的方法被分離出來，用帶紫外檢測的薄層色譜法，按照下面確定的分析方法，進行分析。
A.一般試劑麻黃堿參考標(biāo)準(zhǔn)購自Aldrich，丹磺酰氯購自Pierce Chemical Co.，用來作為芳香基物質(zhì)的薄荷醇，樟腦，麝香草酚，水楊酸甲酯購自當(dāng)?shù)氐某鍪壅?。所用的己烷，乙醚，二氯甲烷購自Merck.在排氣和捕集的方法中被用作為吸附劑組分的Tenex GC，購自Allteck Associates。
B.一般設(shè)備1.Wheaton排氣和捕集裝置(Alltech Associates，Cat ＃9051)。
2.能讀出最小空氣流動10C.C./秒的流體壓力計。
3.帶塞子的玻璃管。
4.Pierce反應(yīng)熱加熱/攪拌組件(Pierce Chemical Co.Cat ＃18971)。
5.往復(fù)式振動混合器(實驗室裝配)6.Camag薄層色譜掃描器Ⅱ(Camag Sonnenmattstrasse，瑞士)，它與HP9816計算機(Hewlett Packard，Pala Atlo CA)和HP Thinkjet打印機相連接。
7.薄層色譜點樣器Linomat IV(Camag)8.薄層色譜板高效薄層色譜法用的硅膠Merck 60F 254 10×20厘米板(Camag Cat ＃034 5642)
9.展開槽雙向展開槽(Camag Cat ＃022 5254)10.注射器100微升(Camag Cat ＃27820)C.薄層色譜法條件a.制板和條件用甲醇洗板，隨之在80℃烘1小時。
b.樣品大小萃取物5微升的點 10秒/微升。
c.徑跡數(shù)13d.開始位置15毫米e.帶的長度6毫米f.二帶之間的距離8毫米g.溶劑體系環(huán)己烷∶苯∶醋酸乙酯∶異丙醇(76∶10∶6∶8)h.平衡時間20分鐘i.展開距離從點樣之邊算起為9厘米j.掃描波長366納米D.排氣和捕集的安裝1.制備柱體將標(biāo)準(zhǔn)的1毫升大小可任意處置的吸移管尖管從距其上塞的一端25毫米處切下，以得到最后尺寸為45毫米長，在未切邊的一端的外徑為9毫米，在切下的較窄一端的外徑為5毫米的管子。然后用最少量玻璃毛塞在窄的一端。用Tenax GC填充至從窄的一端算起為25毫米處。之后將柱子用沒有吸附性的棉花蓋住。該柱子的窄端成為入口，而其較寬的一端成為蒸氣的出口。
2.Wheaton排氣和捕集裝置
Wheaton排氣和捕集裝置由一個J型管組成，該J型管用Wheaton連接器連接到一個較大的貯存管，而該貯存管帶一個通向J型管的燒結(jié)玻璃底座。貯存管的上端用第二個Wheaton連接管罩住，而在第二個Wheaton連接管內(nèi)插入tenax柱。J型管的開口一端通過流體壓力計和空氣過濾器連接到已校準(zhǔn)的空氣源。空氣的流動保持在22.5C.C./秒以與人體的吸入速率相似。
將含有1毫升吸入藥的吸入器芯轉(zhuǎn)移到貯存室中，在10分鐘內(nèi)收集樣品。
E.萃取和導(dǎo)出1.樣品收集好之后，將tenax轉(zhuǎn)移到一個7毫升的已塞好的管中。
2.加入1毫升水和100微升1N HCl，使之酸化?；旌暇鶆?。用2毫升己烷萃取。取出并棄去己烷萃取液。
3.用1N NaOH調(diào)節(jié)至堿性PH＝9。用2×3毫升的乙醚∶二氯甲烷(7∶3)萃取，合并兩次萃取液，并在氮氣下蒸發(fā)溶劑，但不要太干。
4.加入500微升丹磺酰氯溶液(200毫克丹磺酰氯/25毫升丙酮)，200微升飽和NaHCO3，以及100微升的內(nèi)標(biāo)溶液(2毫克苯基丙氨酸乙酯/10毫升乙醇)，很好地加以混合，用聚四氟乙烯密封，在45℃加熱0.5小時。
5.導(dǎo)出之后，用1毫升甲苯萃取該溶液，將甲苯層轉(zhuǎn)移至另外一個管中，并在氮氣下蒸發(fā)至干。重新制成在75微升甲苯中的樣品。
F.計算
1.捕集的麻黃堿量，由峰面積對于已知量的麻黃堿的校正曲線來計算。為了校正，制備了麻黃堿在甲醇中的標(biāo)準(zhǔn)溶液(5微克/10毫升)，分別添加0.2，0.4，0.6，和0.8毫升至tenax捕集器中。以分別提供10，20，30和40微升的麻黃堿。按照(D)的每一步驟進行萃取和導(dǎo)出。
2.由峰面積與內(nèi)標(biāo)的比率對所添加的量(微克)作圖，得校正曲線。對該曲線進行線性均方回歸分析，并代入線性方程式Y(jié)＝mx+c。樣品的量(用微克表示)由標(biāo)準(zhǔn)曲線來讀取。
3.如此得到的數(shù)值表示在10分鐘內(nèi)所釋出的麻黃堿的量。因而麻黃堿的釋出速率(纖克/秒)可由下式來計算(纖克)/(秒) ＝ (釋出量(微克))/(10分鐘) × (10分鐘)/(600秒) × (1000纖克)/(微克)實施例Ⅲ用于處理鼻充血的蒸氣吸入器的制法如下將實施例Ⅱ中所描述的沒有藥物的吸入器芯放入吸入器管的底孔中，吸入器管是圓筒狀，其長度為2.44″(62毫米)，底孔直徑為0.44″(11.2毫米)，重量約1.98克。在底端的外面，吸入器管有螺紋以承受吸入器蓋。吸入器管沿著底部有四個大約1.5毫米直徑的出口孔，而在頂端有一個大約3毫米吸入孔。該出口孔使得空氣被吸進吸入器管中。沿著吸入器管的長度和吸入器芯，而從吸入孔排出。將吸入器塞壓入吸入器管的底孔，從而從吸入器管的內(nèi)部封閉吸入器芯。吸入器管和吸入器塞均由聚丙烯例如Eastman 4240-G或Amoco 4018制造。
將1毫升實施例Ⅰ的溶液吸進合適的玻璃吸移管中，并通過頂端的吸入孔而用于吸入器芯。將具有內(nèi)螺紋以便與吸入器管相配合的吸入器蓋(圓筒狀，長2.28″(58毫米)，重2.9克)旋到吸入器管中。吸入器蓋由聚丙烯例如Amoco 4916或4918，或Hercules Profax 6231制造。
實施例 Ⅳ使用實施例Ⅲ的蒸氣吸入器按下面的方式，用揮發(fā)性麻黃堿對鼻充血進行處理除去吸入器蓋后，將蒸氣吸入器管的頂端放入一個鼻孔中。當(dāng)蓋上另一鼻孔時，使用者進行四次深吸氣。用另一鼻孔重復(fù)這一過程。送至每個鼻孔的麻黃素量在療效上大約相當(dāng)于兩滴含0.65%(W/W)麻黃素鹽酸鹽溶液的常用消除鼻充血溶液。
權(quán)利要求
1.一種用于以氣相形式提供麻黃堿的組合物，其特征在于它包含(1)自約1%至約99%重量的麻黃堿，和(2)自約1%至約99%重量的水楊酸C1-C5烷基酯。
2.一種根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，它包含(1)自約2%至約25%重量的麻黃堿，和(2)自約5%至約75%重量的水楊酸烷基酯。
3.一種根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，它包含(1)自約5%至約10%重量的麻黃堿，和(2)自約10%至約25%重量的水楊酸烷基酯。
4.一種根據(jù)權(quán)利要求1，2或3的組合物，其中水楊酸烷基酯選自水楊酸甲酯，水楊酸乙酯和水楊酸戊酯，以及它們的混合物。
5.一種根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中水楊酸烷基酯為水楊酸甲酯。
6.一種根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中(1)∶(2)的重量比為約5∶1至約1∶20。
7.一種根據(jù)權(quán)利要求6的組合物，其中(1)∶(2)的重量比為約1∶1至約1∶5。
8.一種根據(jù)權(quán)利要求1，2或3的組合物，它還包含自約2%至約93%重量的芳香化合物。
9.一種根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，它包含自約25%至約85%重量的芳香化合物。
10.一種根據(jù)權(quán)利要求9的組合物，其中芳香化合物選自樟腦，薄荷醇，香精油，松針油，桉屬油，以及它們的混合物。
11.一種包含一個封閉圓筒的制成品，該圓筒在其一端有一個洞，而在另一端有一個或多個排氣孔，并裝有一個纖維素的芯，該芯已涂上一種組合物，其特征在于該組合物包含(1)自約2%至約10%重量的麻黃堿，和(2)自約5%至約75%重量的水楊酸烷基酯。
12.一種根據(jù)權(quán)利要求11的制成品，其中組合物包含自約5%至約10%的麻黃堿和自約10%至約25%的水楊酸烷基酯。
13.一種根據(jù)權(quán)利要求12的組合物，其中水楊酸烷基酯選自水楊酸甲酯，水楊酸乙酯，水楊酸戊酯，以及它們的混合物。
14.一種根據(jù)權(quán)利要求13的制成品，其中水楊酸烷基酯是水楊酸甲酯。
15.一種根據(jù)權(quán)利要求14的制成品，其中組合物還含有自約10%至約93%重量的芳香化合物，后者選自樟腦，薄荷醇，以及它們的混合物。
16.一種粘稠的半固體狀制成品，它包含(1)自約2%至約10%重量的麻黃堿;(2)自約5%至約20%重量的水楊酸烷基酯，它選自水楊酸甲酯，水楊酸乙酯，水楊酸戊酯，以及它們的混合物;(3)自 0%至約30%重量的芳香化合物，和(4)自約40%至約93%重量的凡士林。
17.一種制成品，它包含(1)自約2%至約25%重量的麻黃堿;(2)自約5%至約75%重量的水楊酸C1-C5烷基酯，它選自水楊酸甲酯，水楊酸乙酯，水楊酸戊酯，以及它們的混合物;(3)自0%至約93%重量的芳香化合物;和(4)自0%至約93%重量的液態(tài)介質(zhì)，后者選自(ⅰ)礦物油;(ⅱ)乙醇，異丙醇，以及它們的混合物;(ⅲ)芳香油;和(ⅳ)它們的混合物。
18.一種制成品，它包含(1)自約1%至約2%重量的麻黃堿;(2)自約1%至約2%重量的水楊酸烷基酯，它選自水楊酸甲酯，水楊酸乙酯，水楊酸戊酯，以及它們的混合物;(3)自0%至約5%重量的芳香化合物;和(4)自約93%至約96%重量的硬糖組合物。
19.一種以氣態(tài)形式釋放麻黃堿的方法，其特征在于包括下列步驟(1)制成一種組合物，它包含(a)自約1%至約99%重量的麻黃堿，和(b)自約1%至約99%重量的水楊酸C1-C6烷基酯;和(2)將該組合物暴露于空氣中，靠此，麻黃堿蒸發(fā)了。
20.一種根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中該組合物包含自約5%至約25%的麻黃堿，和自約5%至約75%的水楊酸烷基酯。
21.一種根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中該組合物包含自約5%至約10%的麻黃堿，和自約10%至約25%的水楊酸烷基酯。
22.一種根據(jù)權(quán)利要求19，20或21的方法，其中水楊酸烷基酯選自水楊酸甲酯，水楊酸乙酯，水楊酸戊酯，以及它們的混合物。
23.一種根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中(a)∶(b)的重量比為自約5∶1至約1∶20。
24.一種根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中該重量比為自1∶1至1∶5。
25.一種根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中水楊酸烷基酯是水楊酸甲酯。
26.一種根據(jù)權(quán)利要求19，20或21的方法，其中該組合物還包含自約2%至約93%重量的芳香化合物。
27.一種根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中該芳香化合物的存在量為25%至約85%。
28.一種根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中芳香化合物選自樟腦，薄荷醇，香精油，松針油，桉屬油，以及它們的混合物。
29.一種治療鼻粘膜和上呼吸道疾病的方法，它包括從一種組合物釋放出治療有效量的氣態(tài)麻黃堿并施給病人或動物，而該組合物含有自約1%至約99%重量的麻黃堿和自約1%至約99%重量的水楊酸C1-C5烷基酯。
30.一種根據(jù)權(quán)利要求29的治療方法，用于治療鼻充血和減輕支氣管哮喘。
31.一種根據(jù)權(quán)利要求30的治療方法，其中氣態(tài)麻黃堿由鼻部吸入或口服進入，氣態(tài)麻黃堿自一種組合物以氣態(tài)放出，而該組合物包含(1)自約2%至約25%重量的麻黃堿，和(2)自約5%至約75%重量的水楊酸烷基酯，后者選自水楊酸甲酯，水楊酸乙酯，水楊酸戊酯，以及它們的混合物。
32.一種根據(jù)權(quán)利要求31的治療方法，該組合物包含自約5%至約10%的麻黃堿及自約10%至約25%的水楊酸烷基酯。
33.一種根據(jù)權(quán)利要求32的治療方法，其中該組合物還包自約2%至約93%重量的芳香化合物。
34.一種根據(jù)權(quán)利要求32或33的治療方法，其中在治療中所釋放的麻黃堿量為自1微克至約10微克，每個鼻孔吸入1至4次而獲得，如果需要每天吸入若干次。
全文摘要
一種從組合物以氣相提供麻黃堿的方法，該組合物含有麻黃堿和水楊酸烷基酯，優(yōu)選的水楊酸烷基酯是水楊酸甲酯。組合物中的非強制組分包括芳香化合物，例如樟腦，薄荷醇以及各種其他的香精油。該方法在治療鼻充血及支氣管哮喘中，以氣相提供麻黃堿的優(yōu)選工具是一種蒸汽吸入器。
文檔編號A61K9/72GK1060962SQ9111064
公開日1992年5月13日 申請日期1991年9月28日 優(yōu)先權(quán)日1990年9月28日
發(fā)明者N·N·辛格 申請人:普羅格特-甘布爾公司