專利名稱：新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療和預(yù)防絕經(jīng)后婦女心血管疾病的治療劑，該治療劑是組織選擇性雌激素激動劑/拮抗劑化合物。
背景技術(shù)：
對于絕經(jīng)后婦女，絕經(jīng)期發(fā)生的雌激素降低是心血管疾病發(fā)病率增加的一個重要病因。就包括LDL膽固醇和脂蛋白(a)(1p(a))血清濃度和纖維蛋白原血漿濃度的一些心血管疾病的獨立發(fā)病因素而言，停經(jīng)后進(jìn)行雌激素治療具有有利作用。參見Levenson J等，(1995),Arterioscler Thromb Vasc Biol,15,1263-1268；Kroon等，(1994),Thomb Hemost,71,420-423；Ettinger B(1990)Obstet GynecolClinics of North America,17,741-757；Mendoza S等(1994)JLab Clin Med 123,837-841。這些作用可部分解釋流行病學(xué)觀察到的現(xiàn)象，即雌激素治療降低了心血管疾病的發(fā)病率。但是，預(yù)防性單獨使用雌激素增加了子宮內(nèi)膜癌癥的危險性并還可能與乳腺癌發(fā)病率增加有關(guān)?；谶@些原因并由于其麻煩的副作用(主要是乳房觸痛和陰道出血)，極少有婦女進(jìn)行足以有利于保護(hù)心臟的長期HRT治療。理想的治療應(yīng)維持雌激素對心血管的作用，但對生殖組織無不良作用。于是，人們努力開發(fā)具有組織選擇性雌激素激動劑或拮抗劑性質(zhì)的化合物。這樣的組織選擇性作用可產(chǎn)生雌激素對心血管疾病發(fā)病因素的有利作用，而沒有對乳腺和子宮組織的不良作用。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了預(yù)防和治療絕經(jīng)后婦女心血管疾病的方法，該方法無明顯的親子宮作用，也不升高乳腺癌的發(fā)病率或引起陰道出血和乳房觸痛機(jī)率的增加。此方法包括給有此需要的病人使用有效量的式Ⅰ化合物及其可藥用的酸加成鹽

其中X表示3位或4位碘或溴原子，符號R1和R2可相同或不同，表示C1-C3烷基，特別是甲基或乙基，或者R1表示氫原子而R2表示C1-C3烷基，或者R1和R2與它們連接的氮原子一起表示飽和雜環(huán)，一般是5或6元環(huán)，特別是1-吡咯烷基、哌啶子基、4-甲基哌啶子基或嗎啉代基團(tuán)。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了預(yù)防和治療絕經(jīng)后婦女心血管疾病的治療方法，該方法使用一組先前已制備的并確定對治療雌激素受體陽性乳腺癌有效的化合物。這些化合物以上述式Ⅰ描述并被描述于美國專利4839155中。
用于本治療方法的優(yōu)選的化合物為

(E)-1-[2-[4-[1-(4-碘代苯基)-2-苯基-1-丁烯基]苯氧基]吡咯烷已知這些化合物結(jié)合雌激素受體并依所研究組織不同而引起雌激素激動或拮抗作用。通過對肝臟的雌激素激動作用(改變脂質(zhì)分布(profile)和纖維蛋白原濃度)產(chǎn)生對心血管的有利作用。對動脈壁的雌激素激動作用也可有利于心血管疾病發(fā)病率的降低。
術(shù)語“心血管疾病”指動脈粥樣硬化心血管疾病如心肌梗塞、中風(fēng)、心絞痛、間歇性跛行、瞬間視覺缺失、瞬間局部缺血發(fā)作(TIA)和外周血管疾病。本發(fā)明方法可用于產(chǎn)生與降低動脈硬化發(fā)病率和降低升高的LDL膽固醇水平有關(guān)的血脂分布。此外，此方法可用于產(chǎn)生降低其它獨立的心血管發(fā)病因素如血漿纖維蛋白原濃度和血清1p(a)濃度。
通過研究艾多昔芬對絕經(jīng)后婦女心血管疾病的一些不同發(fā)病因素作用的研究，評價其降低心血管疾病發(fā)病率的能力。它們包括脂質(zhì)分布的不同參數(shù)和凝集和纖維蛋白溶解的水平。
對絕經(jīng)后婦女在3個月的研究中，將艾多昔芬的三個劑量(2.5、5和10mg/天)與安慰組比較。測定治療前后不同脂參數(shù)、纖維蛋白原及其它凝集/纖維蛋白溶解參數(shù)水平的變化。此研究的結(jié)果描述如下。所有變化以相對基值的百分率變化描述。用下列符號表示與安慰組有統(tǒng)計學(xué)顯著差異*=p＜0.01，**=p＜0.001。

在同樣的研究中，與安慰組比較陰道出血和乳房觸痛的機(jī)率降低，且與安慰組的情況比較，接受艾多昔芬治療的患者無組織學(xué)定義的子宮內(nèi)膜增生。
這些結(jié)果表明對人來說艾多昔芬可產(chǎn)生所需的雌激素對心血管發(fā)病因素的有利作用，而對生殖組織無不良作用。
當(dāng)本發(fā)明的化合物及其有活性的可藥用鹽口服時，可制成液體，如糖漿、混懸劑或乳液、片劑、膠囊及錠劑。
一般來說，液體制劑由本發(fā)明化合物或其可藥用鹽在適宜液體載體(一種或多種)中的懸浮液或溶液組成，液體載體有如乙醇、甘油、非水溶劑如聚乙二醇、油或水，其中添加助懸劑、防腐劑、香料或著色劑。
片劑形式的組合物可使用任何常規(guī)用于制備固體制劑的適宜藥用載體(一種或多種)制備。這些載體的例子包括硬脂酸鎂、淀粉、乳糖、蔗糖和纖維素。
膠囊形式的組合物可通過常規(guī)包囊方法制備。例如，可用標(biāo)準(zhǔn)載體制備含活性成分的小丸并再將其填充進(jìn)硬明膠膠囊；或者，可用任何適宜的載體(一種或多種)制備分散液或混懸液，并再將此分散液或混懸液填充如軟明膠膠囊，載體的例子有含水膠、纖維素、硅酸鹽或油。
當(dāng)本發(fā)明的化合物及其活性可藥用鹽非經(jīng)胃腸道(即通過注射或輸注)給藥時，可制備為溶液或混懸液。
非經(jīng)胃腸道給藥組合物一般由活性成分在滅菌含水載體或非經(jīng)胃腸道用油中的溶液或混懸液組成，非經(jīng)胃腸道用油是如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油?；蛘?，可將此溶液凍干并恰在給藥前再用適當(dāng)溶劑重新配制。
當(dāng)以此種方式給藥時，典型的栓劑組合物含有本發(fā)明的化合物或其有活性的可藥用鹽，以及粘結(jié)劑和/或潤滑劑如聚二醇類、明膠或可可脂或其它低熔點植物或合成蠟或脂肪。
典型的透皮制劑含有常規(guī)水性或非水載體，例如，霜劑、軟膏、洗劑或糊劑，或為含藥硬膏劑、貼劑或膜。
對于局部給藥，所采用的藥物組合物包括溶液、混懸液、軟膏及固體插入物。典型的藥用載體為，例如，水、水和與水混溶溶劑如低級烷醇或植物油的混合物，以及水混溶性眼科用無毒聚合物如纖維素衍生物如甲基纖維素。該藥物制劑還可含有無毒輔劑如乳化劑、防腐劑、濕潤劑和成形劑，如聚乙二醇類；抗菌劑成分如季銨化合物；緩沖成分如堿金屬氯化物；抗氧劑如焦亞硫酸鈉；及其它常規(guī)成分如脫水山梨醇單月桂酸酯。
優(yōu)選地，該組合物是單位劑量形式。本發(fā)明化合物在藥物劑量單位中的劑量是有效的、無毒的量，選自0.01-200mg/kg活性化合物，優(yōu)選0.1-100mg/kg。所選劑量給需要治療或預(yù)防心血管疾病或降低血漿膽固醇的患者每天使用1-6次，使用途徑有口服、直腸給藥、局部給藥或注射，或者通過輸液。給人使用的口服劑量單位優(yōu)選含10至500mg活性化合物。較低劑量一般用于非經(jīng)胃腸道給藥。當(dāng)對患者來說安全、有效、方便時，就口服給藥。
當(dāng)本發(fā)明的化合物按照本發(fā)明給藥時，無不能接受的毒性作用。
實施例1通過過篩、混合并按例如如下的比例將各組分填充入硬明膠膠囊，制備式(Ⅰ)活性化合物的口服給藥的口服劑型。
組分量(E)-1-[2-[4-[1-(4-碘代苯基)-2- 100mg苯基-1-丁烯基]苯氧基]吡咯烷硬脂酸鎂10mg乳糖100mg實施例2將蔗糖、硫酸鈣二水合物和口服活性式(Ⅰ)化合物混合并用10％明膠溶液制粒。將此濕顆粒過篩，干燥，并與淀粉、滑石和硬脂酸混合，過篩并壓制成片劑。
組分 量(E)-1-[2-[4-[1-(4-碘代苯基)-2- 75mg苯基-1-丁烯基]苯氧基]吡咯烷硫酸鈣二水合物 100mg蔗糖 15mg淀粉 8mg滑石 4mg硬脂酸 2mg實施例3
將(E)-1-[2-[4-[1-(4-碘代苯基)-2-苯基-1-丁烯基]苯氧基]吡咯烷50mg分散于25ml生理鹽水中制備注射液。
權(quán)利要求
1．預(yù)防和治療婦女絕經(jīng)后心血管疾病的方法，包括給需要的患者使用有效量的式Ⅰ化合物。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式Ⅰ化合物是(E)-1-[2-[4-[1-(4-碘代苯基)-2-苯基-1-丁烯基]苯氧基]吡咯烷。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中絕經(jīng)后心血管疾病是心肌梗塞或中風(fēng)。
4．式Ⅰ化合物在制備用于治療婦女心血管疾病的藥物方面的用途。
5．根據(jù)權(quán)利要求4的用途，其中式Ⅰ化合物是(E)-1-[2-[4-[1-(4-碘代苯基)-2-苯基-1-丁烯基]苯氧基]吡咯烷。
6．根據(jù)權(quán)利要求4的用途，其中疾病是心肌梗塞或中風(fēng)。
全文摘要
描述了治療絕經(jīng)后婦女心血管疾病的新方法。艾多昔芬是優(yōu)選的化合物。
文檔編號A61K31/495GK1236313SQ97199493
公開日1999年11月24日 申請日期1997年9月3日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月6日
發(fā)明者J·N·布拉德貝爾, M·戈文 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司