專利名稱：芪類與上轉(zhuǎn)換稀土納米復(fù)合物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明稀土納米復(fù)合材料，特別是涉及芪類與上轉(zhuǎn)換稀土納米復(fù)合物及其制備方法與應(yīng)用，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
上轉(zhuǎn)換發(fā)光材料是指材料吸收能量較低的光子時卻能夠發(fā)出較高能量的光子的材料。La系稀土金屬離子具有獨特的上轉(zhuǎn)換性質(zhì)，其激發(fā)光980nm為近紅外光，具有很強的組織穿透力，并具有發(fā)光穩(wěn)定、毒性低等優(yōu)點，可將近紅外光轉(zhuǎn)換為紅光。上轉(zhuǎn)換稀土納米顆?？勺鳛闊晒馓结?，用于生物熒光呈像、熒光檢測等醫(yī)藥領(lǐng)域。但稀土金屬沒有光敏化作用，不會產(chǎn)生光敏化殺腫瘤的效果。光動力治療是利用光敏劑在特定波長的光激發(fā)下，產(chǎn)生單線態(tài)氧，破壞腫瘤的治療方法。該療法治療的特異性高，對正常細(xì)胞的損傷小，不會產(chǎn)生化學(xué)治療和放射治療的毒副作用，因而前途廣闊。光敏劑是光動力治療的關(guān)鍵。早期的光敏劑是血卟啉衍生物，但它具有過敏反應(yīng)，且光毒反應(yīng)嚴(yán)重。近來雖然有多種光敏劑研究，但是多為化學(xué)合成品，存在一定安全隱患。中藥含有光敏成分，因其毒副作用小，有望開發(fā)成新型光敏劑。芪類化合物是具有二苯乙烯母核的一類化合物的總稱，它既存在于藜蘆、大黃、虎杖、首烏等中草藥中，也存在于葡萄、花生、桑椹等食物中， 具有抗菌、抗氧化、抗血栓、抗腫瘤、殺蟲等諸多生理活性。天然芪類主要有白藜蘆醇、赤松素、丹葉大黃素和它們的衍生物。其光敏激發(fā)波長為300 400nm，組織穿透力弱，激光照射深度淺。將上轉(zhuǎn)換稀土與芪類化合物采用一定方法結(jié)合，可利用相互優(yōu)勢，實現(xiàn)近紅外光激發(fā)芪類化合物，達(dá)到深度診斷和治療腫瘤的目的。目前尚無將芪與上轉(zhuǎn)換稀土形成納米復(fù)合物，利用上轉(zhuǎn)換作用實現(xiàn)其光敏激活的報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的首要目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點與不足，提供一種穩(wěn)定的具水溶性和上轉(zhuǎn)化性質(zhì)的芪類與上轉(zhuǎn)換稀土納米復(fù)合物。本發(fā)明的另一目的在于提供上述芪類與上轉(zhuǎn)換稀土納米復(fù)合物的制備方法。本發(fā)明的再一目的在于提供上述芪類與上轉(zhuǎn)換稀土納米復(fù)合物的應(yīng)用。本發(fā)明將芪類化合物與上轉(zhuǎn)換稀土形成一種穩(wěn)定的具水溶性和上轉(zhuǎn)化性質(zhì)的復(fù)合物。芪類化合物含酚羥基，可與金屬離子直接配位形成復(fù)合物，但這種配合物不穩(wěn)定，易解離。如將芪類化合物直接與稀土金屬混配，不能實現(xiàn)上轉(zhuǎn)換作用。本發(fā)明將稀土金屬與芪類化合物在一定介質(zhì)中反應(yīng)，形成穩(wěn)定的水溶性復(fù)合物，且具有上轉(zhuǎn)換性質(zhì)。本發(fā)明的復(fù)合物，克服了一般光敏劑的激發(fā)波長(在紫外光區(qū)或可見光區(qū))對人體組織有損傷和穿透力不深的缺點，而采用組織無損傷和穿透力強的近紅外光激發(fā)，利用稀土金屬的上轉(zhuǎn)換作用，將近紅外光轉(zhuǎn)換為芪類化合物的激發(fā)波長，可以實現(xiàn)深部腫瘤的光動力治療。
本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案實現(xiàn):芪類與上轉(zhuǎn)換稀土納米復(fù)合物的制備方法，包括以下步驟:(I)將質(zhì)量濃度為0.5 5%稀土鹽水溶液按1: 3 10倍體積加入到的分散體系I中，在攪拌下逐漸加入總體積0.5 2倍的含I 3%氟化鈉或氟化銨的水溶液，轉(zhuǎn)移至高壓反應(yīng)釜，在氬氣或氮氣等惰性氣體保護下，加熱至150 300°C，保溫3 8h ;離心收集沉淀，乙醇和水交替清洗3 5次后，真空干燥，形成納米顆粒；所述的分散體系I為含0.1 1%聚醚亞胺(PEI)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的乙醇、油酸或亞油酸；(2)將含有0.1 I %所述納米顆粒的甲苯或氯仿溶液，按1: 3 10體積比分散于含有0.2 2%質(zhì)量的芪類化合物的分散體系2中，在攪拌下通入氬氣或氮氣等惰性氣體，室溫反應(yīng)3 8h，加乙醇沉淀，沉淀物真空干燥，得到納米復(fù)合物；所述的芪類化合物是具有二苯乙烯結(jié)構(gòu)的化合物；所述的分散體系2為含0.1 1%聚丙烯酸(PAA)、乙二胺四乙酸(EDTA)的聚乙二醇、二甲基亞砜。進一步地，所述的具有二苯乙烯結(jié)構(gòu)的化合物為白藜蘆醇、赤松素或丹葉大黃素。所述的稀土鹽為鑭系金屬的釔(Y)、鐿(Yb)、鉺(Er)、銩(Tm)或欽(Ho)的氟酸鹽、鹽酸鹽和硝酸鹽中的一種或多種。一種芪類與上轉(zhuǎn)換稀土納米復(fù)合物，由上述的制備方法制得。所述芪類與上轉(zhuǎn)換稀土納米復(fù)合物的應(yīng)用:該復(fù)合物與藥學(xué)上接受的載體或藥用賦形劑結(jié)合制成用于光動力 治療的藥物制劑。藥學(xué)上接受的載體或藥用賦形劑包括淀粉、纖維素、環(huán)狀糊精、糖粉、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、硅膠、甘露醇、氧化鎂、磷酸氫鈣、碳酸鈉或硫酸鈣。所述光動力治療的藥物制劑可為口服或注射用藥劑型的任何一種。所述光動力治療的藥物制劑為該復(fù)合物的單方或復(fù)方制劑；所述復(fù)方制劑為該復(fù)合物與至少一種光敏劑的復(fù)配，該復(fù)合物占復(fù)方制劑質(zhì)量的50-99%本發(fā)明相對于現(xiàn)有技術(shù)具有如下的優(yōu)點及效果:(I)本發(fā)明的芪類與上轉(zhuǎn)換稀土納米復(fù)合物，可在近紅外光下激發(fā)，組織穿透力深，抗腫瘤活性高。可作為一種新型光敏劑，用于光動力治療。(2)本發(fā)明制備方法工藝簡單，反應(yīng)條件易于控制，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步詳細(xì)的描述，但本發(fā)明的實施方式不限于此。下面實施例中的％為質(zhì)量百分比。芪類化合物白藜蘆醇、赤松素、丹葉大黃素均是市售產(chǎn)品O實施例1(I)取 0.5% YC13>2% YbCl3 和 I % HoCl3 水溶液混合物 50mL，加入到 150mL 含 2%PEI的乙醇中，在攪拌下逐漸加入200mL的含I %氟化鈉水溶液，然后轉(zhuǎn)移至高壓反應(yīng)釜，氬氣保護下加熱至150°C，保溫8h。離心收集沉淀，乙醇和水交替清洗3次后，真空干燥，形成納米顆粒2.4g。(2)將含0.1 %上述納米顆粒的甲苯溶液50mL，加入至150mL含有0.2%白藜蘆醇和0.2% PAA的聚乙二醇中，在攪拌下通入氬氣，室溫反應(yīng)5h，加乙醇沉淀，沉淀物真空干燥，得到納米復(fù)合物0.7g。
實施例2(I)取 1% Y(N03)3>0.5% Yb (NO3) 3> 2% Ho(NO3)3 和 I % Er (NO3) 3 水溶液混合物50mL，加入到500mL含1% PVP的乙醇中，在攪拌下逐漸加入300mL的含3%氟化銨水溶液，然后轉(zhuǎn)移至高壓反應(yīng)釜，氮氣保護下加熱至30(TC，保溫3h。離心收集沉淀，乙醇和水交替清洗5次后，真空干燥，形成納米顆粒6.2g。(2)將含1%上述納米顆粒的甲苯溶液50mL，加入至250mL含有2%白藜蘆醇和0.5% PVP的聚乙二醇中，在攪拌下通入氮氣，室溫反應(yīng)8h，加乙醇沉淀，沉淀物真空干燥，得到納米復(fù)合物5.7g。實施例3(I)取2 % ErF3和3 % TmF3水溶液混合物50mL，加入到500mL含5 % PEI的亞油酸中，在攪拌下逐漸加入250mL的含3%氟化鈉水溶液，然后轉(zhuǎn)移至高壓反應(yīng)釜，氬氣保護下加熱至20(TC，保溫16h。離心收集沉淀，乙醇和水交替清洗5次后，真空干燥，形成納米顆粒3.lg。(2)將含I %上述納米顆粒的氯仿溶液50mL，加入至500mL含有0.5%赤松素和
0.1% EDTA的聚乙二醇中，在攪拌下通入氬氣，室溫反應(yīng)8h，加乙醇沉淀，沉淀物真空干燥，得到納米復(fù)合物2.7g。實施例4
(I)取 2 % Y (NO3) 3>1% Yb (NO3) 3 和 2 % Ho (NO3) 3 水溶液混合物 50mL，加入到 250mL含3% PVP的油酸中，在攪拌下逐漸加入600mL的含I %氟化銨水溶液，然后轉(zhuǎn)移至高壓反應(yīng)釜，氬氣保護下加熱至200°C，保溫20h。離心收集沉淀，乙醇和水交替清洗4次后，真空干燥，形成納米顆粒7.5g。(2)將含0.5%上述納米顆粒的氯仿溶液50mL，加入至500mL含有2 %赤松素和1% PAA的二甲基亞砜中，在攪拌下通入氬氣，室溫反應(yīng)5h，加乙醇沉淀，沉淀物真空干燥，得到納米復(fù)合物8.5g。實施例5(I)取 1% YC13>1% ErCl3>l.5% HoCl3 和 1.5% TmCl3 水溶液混合物 50mL，加入到400mL含1% PEI的乙醇中，在攪拌下逐漸加入400mL的含2%氟化鈉水溶液，然后轉(zhuǎn)移至高壓反應(yīng)釜，氮氣保護下加熱至250°C，保溫16h。離心收集沉淀，乙醇和水交替清洗5次后，真空干燥，形成納米顆粒5.lg。(2)將含0.3%上述納米顆粒的氯仿溶液50mL，加入至300mL含有1%丹葉大黃素和0.5% EDTA的聚乙二醇中，在攪拌下通入氮氣，室溫反應(yīng)8h，加乙醇沉淀，沉淀物真空干燥，得到納米復(fù)合物2.7g。實施例6(I)取4% HoF3水溶液50mL，加入到250mL含3% PVP的油酸中，在攪拌下逐漸加入200mL的含3%氟化銨水溶液，然后轉(zhuǎn)移至高壓反應(yīng)釜，氬氣保護下加熱至30(TC，保溫Sh0離心收集沉淀，乙醇和水交替清洗5次后，真空干燥，形成納米顆粒7.5g。(2)將含I %上述納米顆粒的甲苯溶液50mL，加入至150mL含有I %丹葉大黃素和1% PAA的聚乙二醇中，在攪拌下通入氬氣，室溫反應(yīng)3h，加乙醇沉淀，沉淀物真空干燥，得到納米復(fù)合物1.5g。
實施例7實施例1-6制得的產(chǎn)物的熒光性質(zhì)實驗方法:將實施例1-6制得的產(chǎn)物分別于光度儀上檢測其在980nm激發(fā)下的發(fā)射波長的峰值。結(jié)果:實施例1-6產(chǎn)物最大發(fā)射波長見表一。表一、實施例1-6產(chǎn)物在980nm激發(fā)光下的最大發(fā)射波長
權(quán)利要求
1.芪類與上轉(zhuǎn)換稀土納米復(fù)合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟: (1)將質(zhì)量濃度為0.5 5%稀土鹽水溶液按1: 3 10倍體積加入到的分散體系I中，在攪拌下逐漸加入總體積0.5 2倍的含I 3%氟化鈉或氟化銨的水溶液，轉(zhuǎn)移至高壓反應(yīng)釜，在氬氣或氮氣等惰性氣體保護下，加熱至150 300°C，保溫3 8h ;離心收集沉淀，乙醇和水交替清洗3 5次后，真空干燥，形成納米顆粒；所述的分散體系I為含0.1 I %聚醚亞胺、聚乙烯吡咯烷酮的乙醇、油酸或亞油酸； (2)將含有0.1 1%所述納米顆粒的甲苯或氯仿溶液，按1: 3 10體積比分散于含有0.2 2%質(zhì)量的芪類化合物的分散體系2中，在攪拌下通入氬氣或氮氣等惰性氣體，室溫反應(yīng)3 8h，加乙醇沉淀，沉淀物真空干燥，得到納米復(fù)合物；所述的芪類化合物是具有二苯乙烯結(jié)構(gòu)的化合物；所述的分散體系2為含0.1 I %聚丙烯酸、乙二胺四乙酸的聚乙二醇、二甲基亞砜。
2.根據(jù)權(quán)利要求2所述芪類與上轉(zhuǎn)換稀土納米復(fù)合物的制備方法，其特征在于:所述的具有二苯乙烯結(jié)構(gòu)的化合物為白藜蘆醇、赤松素或丹葉大黃素。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述芪類與上轉(zhuǎn)換稀土納米復(fù)合物的制備方法，其特征在于:所述的稀土鹽為鑭系金屬的釔、鐿、鉺、銩或欽的氟酸鹽、鹽酸鹽和硝酸鹽中的一種或多種。
4.一種芪類與上轉(zhuǎn)換稀土納米復(fù)合物，其特征在于其由權(quán)利要求1-3任一項所述的制備方法制得。
5.權(quán)利要求1所述芪類與上轉(zhuǎn)換稀土納米復(fù)合物的應(yīng)用，其特征在于:該復(fù)合物與藥學(xué)上接受的載體或藥用賦形劑結(jié)合制成用于光動力治療的藥物制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述芪類與上轉(zhuǎn)換稀土納米復(fù)合物的應(yīng)用，其特征在于:藥學(xué)上接受的載體或藥用賦形劑包括淀粉、纖維素、環(huán)狀糊精、糖粉、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、硅膠、甘露醇、氧化鎂、磷酸氫鈣、碳酸鈉或硫酸鈣。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述芪類與上轉(zhuǎn)換稀土納米復(fù)合物的應(yīng)用，其特征在于:所述光動力治療的藥物制劑可為口服或注射用藥劑型的任何一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述芪類與上轉(zhuǎn)換稀土納米復(fù)合物的應(yīng)用，其特征在于:所述光動力治療的藥物制劑為該復(fù)合物的單方或復(fù)方制劑；所述復(fù)方制劑為該復(fù)合物與至少一種光敏劑的復(fù)配，該復(fù)合物占復(fù)方制劑質(zhì)量的50-99%。
全文摘要
本發(fā)明公開了芪類與上轉(zhuǎn)換稀土納米復(fù)合物及其制備方法與應(yīng)用。該制備方法先將稀土鹽水溶液加入到的分散體系1中，在攪拌下加入含1～3％質(zhì)量的氟化鈉或氟化銨的水溶液，然后轉(zhuǎn)移至高壓反應(yīng)釜，在氬氣或氮氣等惰性氣體保護下，加熱至150～300℃，保溫3～8h。離心收集沉淀，乙醇和水交替清洗后，真空干燥，形成納米顆粒。然后將含有0.1～1％質(zhì)量的納米顆粒的甲苯或氯仿溶液分散于芪類化合物的分散體系2中，在攪拌下通入氬氣或氮氣，室溫反應(yīng)3～8h，加乙醇沉淀，沉淀物真空干燥，得到納米復(fù)合物。本發(fā)明的芪類與上轉(zhuǎn)換稀土納米復(fù)合物，可在近紅外光下激發(fā)，組織穿透力深，抗腫瘤活性高。可作為一種新型光敏劑，用于光動力治療。
文檔編號A61P35/00GK103223170SQ20131011603
公開日2013年7月31日 申請日期2013年4月3日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月3日
發(fā)明者葉勇, 邢海婷 申請人:華南理工大學(xué)