專利名稱：包含西酞普蘭的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種包含西酞普蘭(citalopram)--1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯并-呋喃腈的新型藥物組合物。
本發(fā)明的背景技術(shù)西酞普蘭是一種眾所周知的抗抑郁藥，其具有如下的結(jié)構(gòu) 它是一種選擇性中樞活性血清素(5-羥色胺；5-HT)的再吸收抑制劑，因此具有抗抑郁活性。
DE 2,657,013第一次對(duì)西酞普蘭進(jìn)行了公開(kāi)，該專利相應(yīng)于US4,136,193。該專利公開(kāi)物描述了用一種方法制備西酞普蘭并且概述了可用于制備西酞普蘭的另外的方法。所制備的西酞普蘭分別是以草酸鹽、氫溴酸鹽和鹽酸鹽的結(jié)晶形式被分離出來(lái)的。此外，得到了油狀物形式的西酞普蘭堿(B.P.175 C/0.03mmHg)。該公開(kāi)物還概述了包含西酞普蘭鹽的片劑的制備。西酞普蘭分別以氫溴酸鹽和鹽酸鹽的形式進(jìn)行銷售。
在共同未決的DK 2000 00402中公開(kāi)了晶態(tài)的西酞普蘭堿的制備。該專利公開(kāi)物描述了晶態(tài)西酞普蘭堿的制備和晶態(tài)西酞普蘭堿用作將粗制的氫溴酸西酞普蘭純化為純氫溴酸西酞普蘭的中間體的應(yīng)用。該公開(kāi)物還概述了包含西酞普蘭堿的片劑的制備。
西酞普蘭在許多國(guó)家以片劑的形式進(jìn)行銷售，所說(shuō)的片劑是通過(guò)將濕法制粒的氫溴酸西酞普蘭、乳糖和其它賦形劑進(jìn)行壓制來(lái)進(jìn)行制備的。
公認(rèn)具有可再現(xiàn)組成的片劑的制備需要所有的干燥成分都具有良好的流動(dòng)性。在活性成分具有良好流動(dòng)性的情況中，可以通過(guò)將成分直接壓片來(lái)制備片劑。但是，在許多活性物質(zhì)的粒度很小的情況中，該活性物質(zhì)會(huì)粘結(jié)在一起或具有很差的流動(dòng)性。
此外，與大粒度賦形劑進(jìn)行混合的小粒度活性物質(zhì)在壓片期間一般會(huì)分離或分層。
一般通過(guò)增加活性物質(zhì)的粒度來(lái)解決小粒度、流動(dòng)性差和分離的問(wèn)題，通常是通過(guò)將活性成分單獨(dú)制?；蚺c填充劑和/或其它常規(guī)的片劑成分一起制粒來(lái)解決的。
一種這樣制粒的方法是“濕”法制粒。使用這種方法是將干固體(活性成分、填充劑、粘合劑等等)進(jìn)行混合，然后用水或其它潤(rùn)濕劑(例如醇)將其弄濕，然后將弄濕的固體制成團(tuán)塊或顆粒。持續(xù)對(duì)濕物質(zhì)進(jìn)行塊化直至獲得所需的均勻粒度，然后對(duì)該顆粒狀產(chǎn)品進(jìn)行干燥。
“濕”法制粒的一種供替代的選擇是“熔融”制粒，其也被稱為“熱塑”制粒法，在該方法中用低熔點(diǎn)的固體作為制粒劑。首先，將各種干固體混合并加熱，直至粘合劑熔化。當(dāng)該粘合劑被液化并鋪展在該微粒的表面上時(shí)，微粒將彼此粘結(jié)并形成顆粒。在冷卻時(shí)，該粘合劑固化從而形成一種干的顆粒產(chǎn)品。
濕法制粒和熔融制粒都是能量密集的單元操作，需要復(fù)雜和昂貴的裝置以及技藝熟練的工人。
用于制備氫溴酸西酞普蘭的方法產(chǎn)生的是一種粒度很小的產(chǎn)品，其粒度約為2-20μm，其與其它許多具有小粒度的微粒產(chǎn)品一樣都具有很差的流動(dòng)性。因此，為了在壓片期間獲得適宜的西酞普蘭劑量，認(rèn)為必需制備一種具有較大粒度和改善的流動(dòng)性的西酞普蘭顆粒。
在市場(chǎng)上銷售的西酞普蘭片劑是一種由帶有各種賦形劑的流化床干燥的、濕法制粒的氫溴酸西酞普蘭所制備的片劑。
第三種使粒度增加的方法是輥壓法(roller compaction)，在這種方法中粒度增加是通過(guò)機(jī)械手段來(lái)完成的。使用這種方法時(shí)，將干固體在兩個(gè)輥之間進(jìn)行壓實(shí)，產(chǎn)生薄片，然后用機(jī)械方法如旋轉(zhuǎn)磨或振動(dòng)篩來(lái)將該薄片破碎成顆粒。
在輥壓中將制粒結(jié)合入一個(gè)裝置使得該方法難于控制并且易于給出很寬的粒度分布或甚至雙峰形式的粒度分布。寬粒度分布或雙峰形式的粒度分布常具有不利影響，如流動(dòng)性差、分離、分層等等，阻礙了其后進(jìn)行的具有恒定組成的可藥用固體單元?jiǎng)┬偷闹苽洳襟E。
從輥壓法比需要涉及濕法或熔融制粒的方法需要的加工步驟少、耗時(shí)少得多并且更廉價(jià)的事實(shí)來(lái)看，需要一種用于氫溴酸西酞普蘭輥壓的方法。
現(xiàn)在繞開(kāi)了迄今為止阻礙西酞普蘭片劑輥壓的障礙。
現(xiàn)已令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，盡管用基本未進(jìn)行稀釋的西酞普蘭的輥壓法制備的并具有可與填充劑的中值粒度(median particle size)相比的中值粒度的顆粒具有寬粒度分布或雙峰形式的粒度分布，但該顆?？捎糜趬嚎s片的制備。
同樣令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，盡管通過(guò)混有最終制劑所用的除少量助流劑外的所有賦形劑的西酞普蘭的輥壓所制備的顆粒具有寬粒度分布或雙峰形式的粒度分布，但該顆粒可用于壓縮片的制備。
用該類輥壓顆粒也可以獲得具有精確劑量的膠囊。
本發(fā)明的目的本發(fā)明的目的是要提供一種包含輥壓的西酞普蘭的新型藥物單元?jiǎng)┬汀?br> 本發(fā)明的第二個(gè)目的是要提供一種包含西酞普蘭的膠囊。
本發(fā)明的第三個(gè)目的是要提供一種包含西酞普蘭的輥壓顆粒。
本發(fā)明的第四個(gè)目的是要提供一種用于西酞普蘭輥壓的方法。
本發(fā)明的概述特別地，本發(fā)明包含如下的單獨(dú)或聯(lián)合主題一種固體單元?jiǎng)┬停浒ㄟ^(guò)西酞普蘭堿或其可藥用的鹽的輥壓所制備的西酞普蘭，其中在制粒前可任選地將可藥用賦形劑與該活性成分進(jìn)行混合，并且可任選地將該滾軸壓制的顆粒與顆粒外的可藥用賦形劑進(jìn)行混合，然后將所說(shuō)的顆?；蚺c顆粒外賦形劑的混合物壓縮成片劑或?qū)⑵涮畛涞接裁髂z膠囊中。
一種包含西酞普蘭堿或其可藥用鹽的顆粒，其中所說(shuō)的顆粒是通過(guò)將包含西酞普蘭堿或其可藥用鹽以及可任選的可藥用賦形劑的粉末進(jìn)行輥壓來(lái)形成的。
一種制備包含西酞普蘭堿或其可藥用鹽的顆粒的方法，其中所說(shuō)的方法包括將包含西酞普蘭堿或其可藥用鹽以及可任選的可藥用賦形劑的粉末進(jìn)行輥壓。
可以將西酞普蘭單獨(dú)壓實(shí)或可以任選地將其與少量助流劑如硬脂酸鎂進(jìn)行混合后再進(jìn)行壓實(shí)，以將其在壓實(shí)裝置表面的粘附降到最低程度。然后，將該顆粒與顆粒外的賦形劑進(jìn)行混合以形成一種混合物，其可以被壓制成片劑或被填充到硬明膠膠囊中。
另一方面，在壓實(shí)前可以將西酞普蘭與所有的賦形劑進(jìn)行混合，或任選地與除少量助流劑外的所有其它組分進(jìn)行混合，然后在壓實(shí)后加入該少量的助流劑。因此，該混有或未混有助流劑的顆粒易于壓片或易于填充到硬明膠膠囊中。所有的組分都被“鎖定”在該顆粒中，不會(huì)分層。
將西酞普蘭和可任選的可藥用賦形劑輥壓成可用于配制可藥用固體單元?jiǎng)┬偷念w粒具有極大的優(yōu)點(diǎn)，其避免了需要費(fèi)時(shí)的加熱或干燥步驟的濕法制?；蛉廴谥屏?。
這里所用的“粒度分布”指的是用Sympatec Helos裝置中的激光衍射所測(cè)定的等效球體直徑(equivalent spherical diameters)的分布。在1巴的分散壓力下測(cè)定填充劑和未進(jìn)行壓實(shí)的西酞普蘭的粒度分布，而壓實(shí)的顆粒的粒度分布是在0.2巴的分散壓力下進(jìn)行測(cè)定的，這樣做是為了避免產(chǎn)生會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)誤結(jié)果的顆粒解聚集作用。相應(yīng)地，“中值粒度”指的是所說(shuō)粒度分布的中值。
因此，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種通過(guò)將輥壓的西酞普蘭堿或其可藥用鹽和可藥用賦形劑的混合物進(jìn)行壓制而制備的片劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種通過(guò)將輥壓的西酞普蘭堿或其可藥用鹽和可藥用賦形劑的混合物填充到硬明膠膠囊中而制備的膠囊。
因此，用于壓制成片劑或填充到硬明膠膠囊中的顆粒的流動(dòng)、分離和分層性以及適應(yīng)性除了取決于中值粒度外，還取決于粒度分布。
優(yōu)選地，本發(fā)明的固體單元?jiǎng)┬筒话澈蟿?br> 本發(fā)明的固體單元?jiǎng)┬涂砂?-60％w/w以西酞普蘭堿計(jì)算的活性成分，優(yōu)選地包含10-40％w/w以西酞普蘭堿計(jì)算的活性成分，并且更優(yōu)選地包含15-25％w/w以西酞普蘭堿計(jì)算的活性成分。適宜地，本發(fā)明的固體單元?jiǎng)┬桶?0％w/w以西酞普蘭堿計(jì)算的活性成分。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種其中的活性成分是氫溴酸西酞普蘭或西酞普蘭鹽酸鹽的固體單元?jiǎng)┬?。包含在本發(fā)明固體單元?jiǎng)┬椭械幕钚猿煞謨?yōu)選地是氫溴酸西酞普蘭。
在本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種其中活性成分是西酞普蘭堿的固體單元?jiǎng)┬汀?br> 本發(fā)明的固體單元?jiǎng)┬涂砂x自乳糖或其它糖例如山梨醇、甘露醇、葡萄糖及蔗糖、磷酸鈣(二代、三代、含水或無(wú)水)、淀粉、改性淀粉、微晶纖維素、硫酸鈣和/或碳酸鈣的填充劑。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的固體單元?jiǎng)┬筒话樘?。適宜的填充劑是微晶纖維素如由Penwest Pharmaceuticals制造的ProSolv SMCC90或由FMCCorporation制造的Avicel PH 200或Avicel PH 101。
除了活性成分和填充劑外，該固體藥物單元?jiǎng)┬涂砂ǜ鞣N其它常規(guī)賦形劑如崩解劑、并且可包含或不包含較少數(shù)量的潤(rùn)滑劑、著色劑和甜味劑。
本發(fā)明所用的潤(rùn)滑劑可適宜地是硬脂酸金屬鹽(鎂、鈣、鈉鹽)、硬脂酸、蠟、氫化植物油、滑石粉和膠態(tài)硅石中的一種或多種。
適宜的潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂或硬脂酸鈣。
崩解劑包括羥乙酸淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素(croscarmellose)、聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)、低取代的羥丙基纖維素、改性的玉米淀粉、預(yù)膠化淀粉和天然淀粉。
在壓實(shí)后包含活性成分的顆粒優(yōu)選地具有至少40μm的中值粒度，更優(yōu)選地在40-250μm的范圍內(nèi)，甚至更優(yōu)選地在45-200μm內(nèi)的范圍內(nèi)并且最優(yōu)選地在50-180μm的范圍內(nèi)。
在壓實(shí)前該活性成分為粉末形式，其優(yōu)選地具有低于20μm的中值粒徑并且更優(yōu)選地具有低于15μm的中值粒徑。
本發(fā)明的固體藥物單元?jiǎng)┬涂梢杂镁哂袕?qiáng)制進(jìn)料能力的壓片機(jī)通過(guò)常規(guī)方法來(lái)進(jìn)行制備。
本發(fā)明的填充的硬明膠膠囊可以用適于粉末填充的膠囊填充機(jī)通過(guò)常規(guī)方法來(lái)進(jìn)行制備。
在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中所用的西酞普蘭可藥用鹽的晶體可以根據(jù)US 4,136,193所描述的方法來(lái)進(jìn)行制備。
在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中所用的西酞普蘭堿的晶體可以用共同未決的DK 2000 00402中所描述的方法來(lái)進(jìn)行制備。
下面，將用實(shí)施例來(lái)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行舉例說(shuō)明。但是，這些實(shí)施例僅用于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行舉例說(shuō)明，不應(yīng)認(rèn)為其對(duì)本發(fā)明有限制作用。
實(shí)施例1氫溴酸西酞普蘭的壓實(shí)通過(guò)常規(guī)混合將氫溴酸西酞普蘭(8000g)與硬脂酸-Mg(80g)進(jìn)行混合。用Alexanderwerk WP120×40V輥壓機(jī)(roller compactor)將該混合物壓實(shí)。
設(shè)定的壓實(shí)參數(shù)如下輥速度8rpm輥壓力6.5kN/cm2(70巴)螺旋送料器(Auger)速度35rpm產(chǎn)品流量14kg/h篩網(wǎng)2.0mm和0.8mm真空開(kāi)所得顆粒構(gòu)成了后面實(shí)施例3中壓片時(shí)的顆粒內(nèi)相(intragranular phase)。該顆粒具有如下的性質(zhì)堆密度(Bulk density)0.40g/mL敲實(shí)密度(Tapped density)(1250次敲擊)0.52g/mL通過(guò)15mm孔的流動(dòng)性5.3g/s將進(jìn)料所用氫溴酸西酞普蘭的粒度分布以及所得顆粒的粒度分布列于表1中。
實(shí)施例2除硬脂酸鎂外所有成分的壓實(shí)用常規(guī)混合將氫溴酸西酞普蘭(3740g)、作為粘合劑的KollidonVA64(748g)和作為填充劑的Avicel PH 101(14209g)進(jìn)行混合。用Alexanderwerk WP 200×75V輥壓機(jī)將該混合物壓實(shí)。
所設(shè)定的壓實(shí)參數(shù)如下輥速度6rpm
輥壓力7,8kN/cm2(90巴)螺旋送料器速度45rpm產(chǎn)品流量65kg/h篩網(wǎng)2.0mm和0.8mm(分別100和70rpm)真空開(kāi)所得顆粒構(gòu)成了下面實(shí)施例4中壓片時(shí)的顆粒內(nèi)相。該顆粒具有如下的性質(zhì)堆密度0.55g/mL敲實(shí)密度(1250次敲擊)0.75g/mL用作進(jìn)料物質(zhì)的顆粒的粒度分布和所得顆粒的粒度分布被列在表1中。
表1氫溴酸西酞普蘭結(jié)晶(進(jìn)料以進(jìn)行壓實(shí))；實(shí)施例1和2的壓實(shí)物質(zhì)；以及賦形劑，Kollidon VA 64，Avicel PH 101和ProSolv SCMC90的粒度分布(Sympatec Helos)
實(shí)施例3所壓實(shí)的混有顆粒外的賦形劑的氫溴酸西酞普蘭的壓片將得自實(shí)施例1的壓實(shí)物質(zhì)(5800g)與作為填充劑的硅化的微晶纖維素(ProSolv SMCC90)(22765g)在Bohle PTM 200(100L)混合器中在7rpm的條件下混合3分鐘。將硬脂酸鎂(144g)作為外加助流劑加入到其中并將其再繼續(xù)混合30秒。
用Fette P 1200 IC壓片機(jī)以50,000至125,000片/小時(shí)的速度將25kg上述混合物進(jìn)行壓片。用強(qiáng)制進(jìn)料器來(lái)將該顆粒喂入。相當(dāng)于20mg西酞普蘭堿等同物的片劑強(qiáng)度的片芯重量為125mg。
在壓片期間，每500g顆?！喈?dāng)于每4000片——取一些樣品。在制造出184,000片后停止壓片。
從各個(gè)樣品中取出兩片，在水溶液中通過(guò)使用UV吸收的驗(yàn)證方法來(lái)對(duì)其進(jìn)行評(píng)估，從而一共對(duì)92個(gè)片劑進(jìn)行分析。西酞普蘭含量的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差為4.4％。
實(shí)施例4帶有顆粒外的硬脂酸鎂的氫溴酸西酞普蘭、Kollidon VA64和AvicelPH 101壓實(shí)混合物的壓片將得自實(shí)施例2的顆粒與作為助流劑的硬脂酸-Mg進(jìn)行混合。用Bohle PTM 200(100L)混合器以7rpm的速度混合30秒來(lái)完成該混合操作。
表2片劑的組成用Fette P 1200 IC壓片機(jī)以50,000至125,000片/小時(shí)的速度將18kg上述混合物壓片。通過(guò)強(qiáng)制進(jìn)料器來(lái)進(jìn)行進(jìn)料。相當(dāng)于20mg西酞普蘭堿等同物的片劑強(qiáng)度的片芯重量為125mg。
在壓片期間，在壓片期間，每500g顆?！喈?dāng)于每4000片——取一些樣品。在制造出124,000片后停止壓片。
各個(gè)樣品中取出兩片在水溶液中通過(guò)使用UV吸收的驗(yàn)證方法來(lái)對(duì)其進(jìn)行評(píng)估，從而一共對(duì)92個(gè)片劑進(jìn)行分析。西酞普蘭含量的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差為1.2％。
權(quán)利要求
1.一種包含西酞普蘭的固體單元?jiǎng)┬?，其特征在于它是通過(guò)一種包含將西酞普蘭堿或可藥用鹽和可任選的可藥用賦形劑進(jìn)行輥壓的步驟的方法來(lái)進(jìn)行制備的。
2.如權(quán)利要求1所述的固體單元?jiǎng)┬?，其特征在于該活性成分是a)在輥壓步驟中基本未被稀釋的；或b)在輥壓步驟與基本所有的賦形劑進(jìn)行了混合的。
3.如權(quán)利要求1-3所述的固體單元?jiǎng)┬?，其特征在于它包?-60％w/w以西酞普蘭堿計(jì)算的活性成分，優(yōu)選地含有10-40％w/w以西酞普蘭堿計(jì)算的活性成分并且更優(yōu)選地含有15-25％w/w以西酞普蘭堿計(jì)算的活性成分。
4.如權(quán)利要求1-3所述的固體單元?jiǎng)┬?，其特征在于在壓?shí)后該包含活性成分的顆粒具有至少40μm的中值粒度，優(yōu)選地在40-250μm的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在45-200μm的范圍內(nèi)并且最優(yōu)選地在50-180μm的范圍內(nèi)。
5.如權(quán)利要求1-4所述的固體單元?jiǎng)┬?，其特征在于所說(shuō)的活性成分為氫溴酸西酞普蘭或西酞普蘭鹽酸鹽。
全文摘要
一種包含西酞普蘭的固體單元?jiǎng)┬?，其是通過(guò)一種包含將西酞普蘭堿或可藥用鹽和可任選的可藥用賦形劑進(jìn)行輥壓的步驟的方法來(lái)進(jìn)行制備的。
文檔編號(hào)A61P25/24GK1484523SQ02803468
公開(kāi)日2004年3月24日 申請(qǐng)日期2002年1月3日 優(yōu)先權(quán)日2001年1月5日
發(fā)明者K·利耶格倫, P·霍爾姆, K 利耶格倫 申請(qǐng)人:H·隆德貝克有限公司, H 隆德貝克有限公司