專利名稱：吲哚美辛鹽透皮貼劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及吲哚美辛鹽透皮貼劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
吲哚美辛1963年上市andomethacin)，化學(xué)名稱為2-甲基-1- (4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-IH-吲哚-3-醋酸，分子式為C19H16ClNO4,分子量為357. 79，p#a4. 5，為類白色或微黃色結(jié)晶性粉末，幾乎無臭，無味。在丙酮中溶解，在甲醇、乙醇、氯仿或乙醚中略溶， 在苯中微溶，在甲苯中極微溶解，在水中幾乎不溶。本品在中性及弱酸性溶液中穩(wěn)定，在強(qiáng)堿性溶液中分解，在室溫下穩(wěn)定，但對光敏感，需避光，密閉保存。熔點為158-162° C, log P (辛醇/水分配系數(shù)對數(shù))3. 8。吲哚美辛具有抗炎、解熱及鎮(zhèn)痛作用，用于急慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎及癌性疼痛、滑囊炎、腱鞘炎、強(qiáng)直性脊椎炎及骨關(guān)節(jié)炎等疾病的治療，亦可用于治療原發(fā)性腎小球腎炎、痛經(jīng)、發(fā)熱、巴特(Batter)綜合征以及適用于水楊酸鹽類無效或?qū)Υ祟愃幉灰啄褪艿牟∪?。突出的治療效果使其成為?yīng)用非常普遍的藥物。
吲哚美辛在臨床上主要有口服和外用兩類制劑。用吲哚美辛治療往往需要長期用藥，口服吲哚美辛常見的副反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，嚴(yán)重時可引起胃出血及穿孔。有些病人因為副作用嚴(yán)重而中斷治療，嚴(yán)重影響了藥效的發(fā)揮。副作用發(fā)生率高達(dá)35%-50%，致使有 10%-20%患者不能繼續(xù)接受治療。為此國內(nèi)外藥學(xué)工作者作了大量的研究工作，進(jìn)行了藥物新劑型的設(shè)計，主要的目標(biāo)是提高療效，減少副作用，提高患者的用藥依從性。近年來上市的吲哚美辛外用制劑主要有貼劑、乳膏、搽劑等。吲哚美辛乳膏和搽劑必須反復(fù)摩擦才能有效吸收，涂搽后溶劑揮發(fā)，藥物暴露在皮膚表面，不但易析出結(jié)晶，且不易控制給藥劑量，造成療效不穩(wěn)定。與上述劑型相比，貼劑具有給藥次數(shù)少，劑量準(zhǔn)確的優(yōu)點。目前上市的吲哚美辛貼劑主要為水凝膠型貼劑，該類型貼劑黏附力不足，使用時易脫落。目前已公開的關(guān)于吲哚美辛透皮貼劑的專利中都是以吲哚美辛為主藥，如專利CN1144655、專利CN1582924、 專利CN101094669。但是皮膚屏障主要由親脂性的角質(zhì)層和親水性的活性表皮組成，這表明具有適宜親脂性的藥物才能透過皮膚被人體吸收，吲哚美辛具有較高脂溶性，在常用溶劑中的溶解性均較差，限制了吲哚美辛的經(jīng)皮吸收并且增大了吲哚美辛外用制劑的制備難度。專利W02008/017903中描述了一種通過制備前體藥物的方法提高吲哚美辛溶解度以增加其經(jīng)皮透過，但是該合成方法較為復(fù)雜且專利中未提及具體的劑型。因此，考慮通過離子對技術(shù)制備吲哚美辛有機(jī)胺鹽來解決上述問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種吲哚美辛鹽透皮貼劑及其制備方法。
其中吲哚美辛鹽是利用離子對技術(shù)合成的吲哚美辛有機(jī)胺鹽，然后將其制備成透皮貼劑。
本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的本發(fā)明所述的吲哚美辛鹽透皮貼劑由背襯層、藥物儲庫層及防粘層構(gòu)成，藥物儲庫層包括主藥吲哚美辛鹽、壓敏膠、經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑，如有需要還可以加入惰性填充劑、增塑劑、 增粘劑和抗氧劑中的一種或幾種，其用量分別為壓敏膠固成分含量的0襯％到10wt%。主藥吲哚美辛鹽用量占壓敏膠固成分含量的0. 5-30wt%。壓敏膠所選用的基質(zhì)材料為硅酮類、異丁烯類、丙烯酸酯類聚合物或纖維素類以及它們的衍生物中的一種或多種化合物。經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑選用包括薄荷醇及其有機(jī)酸酯衍生物、桉樹腦、α -菔烯、d-苧烯、3-蒈烯、α -萜品醇、松油-4-醇、香芹醇、α -紅沒藥醇、香芹酮、長葉薄荷酮、胡椒酮、薄荷酮、葑酮、環(huán)己烯氧化物、苧烯氧化物、菔烯氧化物、環(huán)戊烯氧化物、驅(qū)蛔萜、7-氧雜二環(huán)[2，2，1]正庚烷、 黃樟腦、橙花叔醇、香葉醇、、桉葉油、土荊芥子油、衣蘭油、樟腦、冰片、二甲基亞砜、癸基甲基砜、油酸、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、丙二醇二壬酸酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、NexACT88、甘油單油酸酯、月桂酸甲酯、月桂酸乙酯、單月桂酸甘油酯、聚乙二醇單月桂酸酯、聚丙二醇單月桂酸酯脫水山梨糖醇單油酸酯、三油酸甘油酯、鄰苯二甲酸二丁酯、月桂醇硫酸鈉、泊洛沙姆、Transcutol P、尿素、十二烷基_N，N-二甲氨基乙酯、二甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺、氨基酸及其酯、卵磷脂、豆磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰膽堿、磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸、磷脂酸、鞘磷脂、SEPA等中的一種或多種復(fù)合，用量為壓敏膠固成分含量的0. 5wt%到30wt%。
所述的吲哚美辛鹽為吲哚美辛在藥學(xué)上可接受的有機(jī)胺鹽，為吲哚美辛二乙胺、 吲哚美辛三乙胺、卩引哚美辛單乙醇胺、卩引哚美辛二乙醇胺、卩引哚美辛三乙醇胺、卩引哚美辛 Λ/-羥乙基吡咯烷、噴哚美辛Λ/-羥乙基哌啶、噴哚美辛二甲基氨基乙醇和吲哚美辛氨丁三醇中的一種或多種，并通過如下方法合成(1)將吲哚美辛溶解或均勻分散在丙酮中；(2)在攪拌下緩慢加入等摩爾量的有機(jī)胺(3)冷凝回流條件下室溫攪拌，得到目標(biāo)產(chǎn)物。
本發(fā)明所涉及藥物具體合成工藝如下1.吲哚美辛二乙胺的合成工藝取吲哚美辛0. lmol，均勻分散在40mL丙酮中，在攪拌下加入二乙胺，吲哚美辛完全溶解，繼續(xù)攪拌2小時，析出沉淀，過濾揮干溶劑即得。
2.吲哚美辛三乙胺的合成工藝取吲哚美辛0. lmol，均勻分散在40mL丙酮中，在攪拌下加入三乙胺，吲哚美辛完全溶解，繼續(xù)攪拌2小時，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)揮干溶劑即得。
3.吲哚美辛三乙胺的合成工藝取吲哚美辛0. lmol，均勻分散在40mL丙酮中，在攪拌下加入三乙胺，吲哚美辛完全溶解，繼續(xù)攪拌2小時，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)揮干溶劑即得。
4.吲哚美辛單乙醇胺的合成工藝取吲哚美辛0. lmol，均勻分散在40mL丙酮中， 在攪拌下加入單乙醇胺，吲哚美辛完全溶解，繼續(xù)攪拌2小時，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)揮干溶劑即得。
5.吲哚美辛二乙醇胺的合成工藝取吲哚美辛0. lmol，均勻分散在40mL丙酮中， 在攪拌下加入二乙醇胺，吲哚美辛完全溶解，繼續(xù)攪拌2小時，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)揮干溶劑即得。
6.吲哚美辛三乙醇胺的合成工藝取吲哚美辛0. lmol，均勻分散在40mL丙酮中， 在攪拌下加入三乙醇胺，吲哚美辛完全溶解，繼續(xù)攪拌2小時，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)揮干溶劑即得。
7.吲哚美辛羥乙基吡咯烷的合成工藝取吲哚美辛0. lmol，均勻分散在40mL 丙酮中，在攪拌下加入羥乙基吡咯烷，吲哚美辛完全溶解，繼續(xù)攪拌2小時，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)揮干溶劑即得。
8.吲哚美辛羥乙基哌啶的合成工藝取吲哚美辛0. Imol，均勻分散在40mL丙酮中，在攪拌下加入羥乙基哌啶，吲哚美辛完全溶解，繼續(xù)攪拌2小時，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)揮干溶劑即得。
9.吲哚美辛二甲基氨基乙醇的合成工藝取吲哚美辛0. lmol，均勻分散在40mL丙酮中，在攪拌下加入二甲基氨基乙醇，吲哚美辛完全溶解，繼續(xù)攪拌2小時，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)揮干溶劑即得。
10.吲哚美辛氨丁三醇的合成工藝取吲哚美辛0. lmol，均勻分散在40mL丙酮中， 在攪拌下加入氨丁三醇，吲哚美辛完全溶解，繼續(xù)攪拌2小時，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)揮干溶劑即得。
背襯層選用含鋁聚乙烯復(fù)合膜，或彈性無紡布。防粘層為表面經(jīng)硅油防粘處理或含氟的聚酯膜或紙。
本發(fā)明貼劑的制備工藝是將主藥吲哚美辛鹽溶解在乙醇中，完全溶解后加入透皮促進(jìn)劑和壓敏膠充分混合，轉(zhuǎn)移涂布于防粘層上，經(jīng)過40 80°C干燥，然后用包括PVC或無紡布的裱背材料復(fù)合，沖切成一定大小、規(guī)格，即生產(chǎn)成吲哚美辛鹽透皮貼劑。膠層厚度約為100 μ m。
本發(fā)明的吲哚美辛鹽透皮貼劑，通過吲哚美辛成鹽有效改善其經(jīng)皮透過量，可通過給藥面積的調(diào)整控制給藥劑量，藥物以零級釋放，24小時內(nèi)持續(xù)穩(wěn)定釋放藥物，從而使療效持久平穩(wěn)；若要中斷給藥，只需揭去貼劑即可，使用方便；本貼劑還具有粘附性、柔順性好等優(yōu)點。
具體實施例方式通過如下實例更詳細(xì)闡釋本發(fā)明，應(yīng)當(dāng)清楚的是本發(fā)明決不僅限于實施例，或者僅表現(xiàn)為實施例。
透皮吸收試驗本發(fā)明采用改進(jìn)的Franz臥式擴(kuò)散池，采用家兔腹部皮膚作為屏障，試驗結(jié)果如表1。
實施例1將吲哚美辛0. Immol溶于2. Og無水乙醇中，與2. Og丙烯酸酯類壓敏膠充分混勻，均勻涂布于防粘層上，經(jīng)過60°C干燥15分鐘，然后用包括PVC或無紡布的裱背材料復(fù)合，沖切成一定大小、規(guī)格，即得。
實施例2將吲哚美辛二乙胺0. Immol溶于2. Og無水乙醇中，與2. Og丙烯酸酯類壓敏膠充分混勻，均勻涂布于防粘層上，經(jīng)過50°C干燥15分鐘，然后用包括PVC或無紡布的裱背材料復(fù)合，沖切成一定大小、規(guī)格，即得。
實施例3將吲哚美辛二乙胺0. Immol溶于2. Og無水乙醇中，與2. Og硅酮類壓敏膠充分混勻，均勻涂布于防粘層上，經(jīng)過70°C干燥30分鐘，然后用包括PVC或無紡布的裱背材料復(fù)合，沖切成一定大小、規(guī)格，即得。
實施例4除吲哚美辛三乙胺加入0. Immol外，用與實施例2同樣的方法。
實施例5除吲哚美辛單乙醇胺加入0. Immol外，用與實施例2同樣的方法。
實施例6除吲哚美辛二乙醇胺加入0. Immol外，用與實施例2同樣的方法。
實施例7除吲哚美辛三乙醇胺加入0. Immol外，用與實施例2同樣的方法。
實施例8除吲哚美辛羥乙基吡咯烷加入0. Immol外，用與實施例2同樣的方法。
實施例9除吲哚美辛羥乙基哌啶加入0. Immol外，用與實施例2同樣的方法。
實施例10除吲哚美辛二甲基氨基乙醇加入0. Immol外，用與實施例2同樣的方法。
實施例11除吲哚美辛氨丁三醇加入0. Immol外，用與實施例2同樣的方法。
實施例12除吲哚美辛二乙胺加入0. 0125mmol外，用與實施例2同樣的方法。
實施例13除吲哚美辛二乙胺加入0. 75mmol外，用與實施例2同樣的方法。
實施例14除吲哚美辛二乙胺加入0. 0125mmol外，用與實施例2同樣的方法。
實施例15除吲哚美辛二乙胺加入0. 75mmol外，用與實施例2同樣的方法。
實施例16除加入Transcutol P 0. Ig夕卜，用與實施例2同樣的方法。
實施例17除加入薄荷醇0. Ig外，用與實施例2同樣的方法。
實施例18除加入薄荷醇0. 005g外，用與實施例2同樣的方法。
實施例19除加入薄荷醇0. 3g外，用與實施例2同樣的方法。
實施例20除加入氮酮0. Ig外，用與實施例2同樣的方法。
實施例21除加入薄荷醇庚脂0. Ig外，用與實施例2同樣的方法。
實施例22除加入油酸0. Ig外，用與實施例2同樣的方法。
實施例23除加入肉豆蔻酸異丙脂0. Ig和薄荷醇乳酸酯0. Ig外，用與實施例2同樣的方法。
試驗例1 體外經(jīng)皮試驗將2kg左右的雄性家兔用20%烏拉坦麻醉，剪去腹部毛，再用電動剃須刀小心將剩下的毛剔除干凈，耳緣經(jīng)脈推注空氣處死家兔，剝離皮膚，除去皮下脂肪，用生理鹽水沖洗干凈后于-70°C儲藏備用。
采用水平雙室擴(kuò)散池進(jìn)行經(jīng)皮吸收試驗，水浴溫度32°C，經(jīng)皮面積0. 95cm2，接收池體積3. 0ml，接收液為pH7. 4的磷酸鹽緩沖溶液。將貼劑粘貼于皮膚角質(zhì)層，固定于接收池上，分別于2、4、6、8、10、12、對小時取樣anl，補(bǔ)充2ml空白接收液。樣品用高效液相色譜進(jìn)行分析。流動相為乙腈0. lmol/L冰醋酸水溶液(50:50)。其結(jié)果見表1。
表1吲哚美辛及其鹽透皮貼劑經(jīng)皮吸收參數(shù)(—χ 士& /7=4)
權(quán)利要求
1.吲哚美辛鹽透皮貼劑，由背襯層、藥物儲庫層及防粘層構(gòu)成，其特征在于藥物儲庫層包括主藥吲哚美辛鹽、壓敏膠、經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑，其中吲哚美辛鹽的用量占壓敏膠固成分含量的0. 5-30wt%，經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑用量占壓敏膠固成分含量的0. 5-30wt%o
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吲哚美辛鹽透皮貼劑，其特征在于，還可以加入惰性填充劑、增塑劑、增粘劑或抗氧劑中的一種或幾種，其用量分別為壓敏膠固成分含量的0襯％到 10wt%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吲哚美辛鹽透皮貼劑，其特征在于所述的吲哚美辛鹽為吲哚美辛在藥學(xué)上可接受的有機(jī)胺鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吲哚美辛鹽透皮貼劑，其特征在于壓敏膠所選用的基質(zhì)材料為硅酮類、異丁烯類聚合物、丙烯酸酯類聚合物或纖維素類以及它們的衍生物中的一種或多種化合物；背襯層選用含鋁聚乙烯復(fù)合膜，或彈性無紡布；防粘層為表面經(jīng)硅油防粘處理或含氟的聚酯膜或紙。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吲哚美辛鹽透皮貼劑，其特征在于所述的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑為亞砜類、SEPA、脂肪酸及其酯類、表面活性劑類、萜烯類、胺類、酰胺類、氨基酸類及其酯或磷脂類化合物的一種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的吲哚美辛鹽透皮貼劑，其特征在于所述的吲哚美辛鹽為吲哚美辛二乙胺、吲哚美辛三乙胺、吲哚美辛單乙醇胺、吲哚美辛二乙醇胺、吲哚美辛三乙醇胺、噴哚美辛羥乙基吡咯烷、噴哚美辛羥乙基哌唆、吲哚美辛二甲基氨基乙醇和吲哚美辛氨丁三醇中的一種或多種。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的吲哚美辛鹽透皮貼劑，其特征在于所述的亞砜類經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑為二甲基亞砜、癸基甲基砜的一種或兩種；所述的脂肪酸及其酯類經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑為油酸、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、丙二醇二壬酸酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、 NexACTSS三油酸甘油酯、鄰苯二甲酸二丁酯、甘油單油酸酯、月桂酸甲酯、月桂酸乙酯、單月桂酸甘油酯、聚乙二醇單月桂酸酯、聚丙二醇單月桂酸酯的一種或多種；所述的表面活性劑類經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑為月桂醇硫酸鈉、泊洛沙姆、Transcutol P的一種或多種；所述的萜烯類經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑為薄荷醇及其有機(jī)酸酯、桉樹腦、α-菔烯、d-苧烯、3-蒈烯、α-萜品醇、 松油-4-醇、香芹醇、α -紅沒藥醇、香芹酮、長葉薄荷酮、胡椒酮、薄荷酮、葑酮、環(huán)己烯氧化物、苧烯氧化物、菔烯氧化物、環(huán)戊烯氧化物、驅(qū)蛔萜、7-氧雜二環(huán)[2，2,1]正庚烷、黃樟腦、 橙花叔醇、香葉醇、桉葉油、土荊芥子油、衣蘭油、樟腦、冰片的一種或多種；所述的胺類經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑為尿素、十二烷基-N，N-二甲氨基乙酯的一種或兩種；所述的酰胺類經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑為二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺的一種或兩種；所述的磷脂類經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑為卵磷脂、豆磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰膽堿、磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸、磷脂酸、鞘磷脂的一種或多種。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的吲哚美辛鹽透皮貼劑，其特征在于薄荷醇有機(jī)酸酯經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑中的有機(jī)酸選自乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、乳酸、水楊酸或肉桂酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吲哚美辛鹽透皮貼劑，其特征在于所述的吲哚美辛鹽通過如下方法合成a.將吲哚美辛溶解或均勻分散在丙酮中；b.在攪拌下緩慢加入等摩爾量的有機(jī)胺；c.冷凝回流條件下室溫攪拌，得到目標(biāo)產(chǎn)物。
10. 一種如權(quán)利要求1所述的吲哚美辛鹽透皮貼劑的制備方法，其特征在于將主藥吲哚美辛鹽、壓敏膠和經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑充分混合，或?qū)⑦胚崦佬梁偷饶柫康挠袡C(jī)胺加至丙酮中，直接加入壓敏膠和經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑充分混合，轉(zhuǎn)移涂布于防粘層上，經(jīng)過40 80°C 干燥，然后用包括PVC或無紡布的裱背材料復(fù)合，沖切成一定大小、規(guī)格，即制成吲哚美辛鹽透皮貼劑。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種吲哚美辛鹽的透皮貼劑，解決了吲哚美辛經(jīng)皮吸收差、黏附力不夠等問題。本發(fā)明包括背襯層、藥物儲庫及防粘層，藥物儲庫包括主藥吲哚美辛鹽、壓敏膠、經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑，其中吲哚美辛鹽的用量占壓敏膠固成分含量的0.5-30wt%，經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑用量占壓敏膠固成分含量的0.5-30wt%。還可以加入惰性填充劑、增塑劑、增粘劑和抗氧劑等。吲哚美辛鹽具體合成步驟如下將吲哚美辛溶解或分散于丙酮中，在攪拌下緩慢加入有機(jī)胺，繼續(xù)攪拌，得到目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明既能避免口服對胃腸道的刺激，又能增加藥物的經(jīng)皮通透，療效持久平穩(wěn)；若需中斷給藥，只需揭去貼劑即可，使用方便；貼劑黏附性柔順性好。
文檔編號A61K9/70GK102526001SQ201110453580
公開日2012年7月4日 申請日期2011年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月30日
發(fā)明者奚宏磊, 方亮 申請人:沈陽藥科大學(xué)