專利名稱：作為眼壓降低劑的前列腺素的順式－△的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療青光眼和眼壓力過(guò)高的新化合物。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及利用某些D和F系列前列腺素的順式-Δ4類似物治療青光眼和眼壓力過(guò)高。
青光眼是一種進(jìn)行性疾病，它引起視神經(jīng)受損，并且最終導(dǎo)致失明。該疾病的病因是多年廣泛研究的課題，但是仍然未充分了解。由于在眼前房中過(guò)量的房水，該疾病的主要癥狀和/或危險(xiǎn)因素是眼內(nèi)壓提高或眼壓力過(guò)高。
尚未充分了解引起前房房水積累的原因。已知可以通過(guò)施用某些藥物至少部分地控制已升高的眼內(nèi)壓(“IOP”)，這些藥物或可減少眼內(nèi)房水的產(chǎn)生(如β-受體阻斷劑和碳酸酐酶抑制劑)或可促進(jìn)眼睛流出房水(如縮瞳藥和擬交感神經(jīng)藥)。
大多數(shù)類型的常規(guī)用于治療青光眼的藥物具有潛在嚴(yán)重的副作用?？s瞳藥(如毛果蕓香堿)可造成視力模糊和其它視覺(jué)副作用，這些副作用或?qū)е陆档偷幕颊唔槕?yīng)性或?qū)е陆K止治療。全身性施用碳酸酐酶抑制劑也可造成嚴(yán)重的副作用，如惡心，消化不良，疲勞和代謝性酸中毒，這些副作用可影響患者的順應(yīng)性和/或迫使終止治療。由于β-受體阻斷劑對(duì)肺部組織中的β-2-受體的作用，使得人們逐漸將它們與嚴(yán)重的肺部副作用相關(guān)聯(lián)。擬交感神經(jīng)藥可造成心動(dòng)過(guò)速，心律不齊和高血壓。近來(lái)，在本領(lǐng)域中描述了一些在降低眼內(nèi)壓中有用的前列腺素和前列腺素衍生物。然而，典型地，用于治療提高的眼內(nèi)壓的前列腺素治療伴有不期望的副作用，如不同嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間的興奮和充血。因此仍然需要一些治療法，其控制與青光眼有關(guān)的眼內(nèi)壓升高而沒(méi)有大多數(shù)常規(guī)療法所伴隨的那種程度的不期望的副作用。
前列腺素是花生四烯酸的代謝衍生物。體內(nèi)的花生四烯酸轉(zhuǎn)化成前列腺素G2，其接著轉(zhuǎn)化成為前列腺素H2。其它天然存在的前列腺素是前列腺素H2的衍生物。已發(fā)現(xiàn)了許多不同類型的前列腺素，包括A,B,D,E,F,G,I和J-系列的前列腺素(EP 0 561 073 A1)。本發(fā)明感興趣的是這樣一些化合物，它們被認(rèn)為表現(xiàn)出類似于PGD2(式Ⅰ的D-系列前列腺素)和PGF2α(式Ⅱ的F-系列前列腺素)所表現(xiàn)的IOP降低機(jī)制
目前尚未充分了解PGD2受體活化作用與IOP降低作用之間的關(guān)系。各種出版物曾報(bào)導(dǎo)PGD2受體活化作用導(dǎo)致第二信使活化，尤其是導(dǎo)致刺激腺苷酸環(huán)化酶和引起cAMP水平的提高(Thierauch.前列腺素和其受體Ⅱ．受體結(jié)構(gòu)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，高血壓雜志(Journal ofHypertension),12卷，1-5頁(yè)(1994))。不論何種機(jī)理，PGD2已顯示出降低IOP(Nakajima，前列腺素D2及其類似物BW245C對(duì)人眼內(nèi)壓的作用，Graefe’s Archive Ophthalmology,229卷，411-413頁(yè)(1911))。這樣，開(kāi)發(fā)具有IOP降低效能的合成PGD2類似物已是眼科領(lǐng)域的熱點(diǎn)。
本領(lǐng)域已尋求合成的PGD2-型類似物(Graefe’s ArchiveOphthalmology,229卷，411-413頁(yè)(1911))。盡管PGD2-型分子降低IOP，但這些類型的分子也與局部施用眼藥所產(chǎn)生的不期望的副作用有關(guān)。這些作用包括IOP初始增加，結(jié)膜充血，微脈管通透性增加，以及嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn)性增加(Alm，前列腺素衍生物在治療青光眼上的潛在價(jià)值，眼科學(xué)的當(dāng)前觀點(diǎn)(Current Opinion in Ophthalmology),4卷，11期，44-50頁(yè)(1993))。
類似地，目前尚未充分了解PGF2α受體活化作用與IOP降低作用之間的關(guān)系。人們相信PGF2α受體活化作用導(dǎo)致增加房水流出。不論何種機(jī)理，PGF2α及其一些類似物已顯示出降低IOP(Giuffre，前列腺素F2α對(duì)人眼的作用，Graefe’s Archive Ophthalmology,222卷，139-141頁(yè)(1985)；和Kerstetter等，前列腺素F2α-1-異丙酯降低眼內(nèi)壓而不減少房水流出)，美國(guó)眼科學(xué)雜志(American Journal ofOphthalmology),105卷，30-34頁(yè)(1998))。這樣，開(kāi)發(fā)具有IOP降低效能的PGF2α類似物已是眼科領(lǐng)域的熱點(diǎn)。
在本領(lǐng)域已尋求合成的PGF2α-型類似物(Graefe’s ArchiveOphthalmology,229卷，411-413頁(yè)(1911))。盡管PGF2α-型分子降低IOP，但這些類型的一些分子也與局部施用眼藥所產(chǎn)生的不期望的副作用有關(guān)。這些作用包括IOP的初始增加，血房水屏障崩潰，結(jié)膜充血(Alm，前列腺素衍生物在治療青光眼上的潛在價(jià)值，眼科學(xué)的當(dāng)前觀點(diǎn)，4卷，11期，44-50頁(yè)(1993))。
在上述的基礎(chǔ)上，需要開(kāi)發(fā)這樣一些分子，其可激活PGD2和/或PGF2α受體，產(chǎn)生IOP更有效的降低，而表現(xiàn)出更少的或降低的副作用。
據(jù)說(shuō)一種與其它藥劑相比表現(xiàn)出相同或提高的功效但表現(xiàn)出降低的副作用的藥劑具有提高的治療效果。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一類具有超過(guò)PGF2α和PGD2對(duì)應(yīng)物的治療效果的IOP降低劑，和使用它們的方法。現(xiàn)在已經(jīng)出乎意料地發(fā)現(xiàn)本文所要求的PGF2α和PGD2的順式-Δ4類似物符合該目的。在本領(lǐng)域中已知一些PGF2α的順式-Δ4類似物(Nedy和Johnson，有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.),45:6,1121(1980)；Bowler等．前列腺素(Prostaglandins),17:6,789(1979)；DE2,716,972；DE2,637,384；DE2,623,139；US3,954,835)和PGD2的順式-Δ4類似物(EPO299,914 Bl)。本領(lǐng)域也討論了順式-Δ4PGF2α以及與相應(yīng)順式-Δ5異構(gòu)體有關(guān)的(15S)-15-甲基-順式-Δ4PGF2α的代謝輪廓(Green等，歐洲生物化學(xué)雜志(Eur.J.Biochem),62,527(1976)；Green,前列腺素15:5,813(1978)；Hansson，前列腺素，18:5,745(1979)；Tarpley和Sun，醫(yī)藥化學(xué)雜志(I.Med.Chem.),21:3,288(1978))。然而，在該文獻(xiàn)中既沒(méi)有揭示也沒(méi)有暗示這些化合物和本發(fā)明的新化合物在青光眼治療中的驚人地提高的治療效果。
本發(fā)明涉及治療IOP和眼壓力過(guò)高的組合物和利用該組合物的方法。更具體地說(shuō)，本發(fā)明提供了某些類型的順式-Δ4前列腺素類似物和將它們用于治療青光眼和眼壓力過(guò)高的方法。如前所述，目前尚未充分了解PGD2和PGF2α類型的前列腺素降低IOP的作用機(jī)理。然而，不受任何理論所束縛，本發(fā)明人提出本發(fā)明的化合物(其在α鏈中的碳4和碳5之間具有順式雙鍵)對(duì)代謝降解不如它們的非順式-Δ4對(duì)應(yīng)物敏感，因此其比非順式-Δ4化合物享有更長(zhǎng)的體內(nèi)半衰期。較長(zhǎng)的體內(nèi)半衰期使得可以相對(duì)較少地用藥和降低副作用。
已經(jīng)出乎意料地發(fā)現(xiàn)，與天然的前列腺素和許多其已知類似物相比，本發(fā)明的順式-Δ4類似物在治療青光眼和眼壓力過(guò)高中具有提高的治療效果。本發(fā)明的順式-Δ4類似物是具有下式Ⅲ結(jié)構(gòu)的庚烯酸衍生物
其中A=CO2R,CONR1R2,CH2OR3或CH2NR4R5；其中R=H或陽(yáng)離子鹽部分，或CO2R=藥學(xué)上可接受的酯部分；R1,R2=相同或不同=H或烷基；R3=H，?；蛲榛籖4,R5=相同或不同=H，酰基或烷基，其條件是，如果R4,R5中的一個(gè)=酰基，則另一個(gè)=H或烷基；n=0或2；L=OR6(在α構(gòu)型中)，其中R6=H，烷基或酰基；或者L=鹵素(在兩種構(gòu)型任一個(gè)中)；B=O，
或
其中R7=H，烷基或酰基；----=單鍵或交叉雙鍵(trans double bond)；D,D1一起=OCH2CH2O；或者D,D1=不同=H和OR8，其中R8=H，烷基或酰基；或者D=氟(在α構(gòu)型中)，和D1=H(在β構(gòu)型中)；X=(CH2)m或(CH2)mO，其中m=1-6；并且Y=苯基環(huán)，其任選被烷基，鹵素，三鹵甲基，烷氧基，?；Ｑ趸?，氨基，烷氨基，酰氨基或羥基取代；或X-Y=(CH2)pY1；其中p=0-6；和
或
其中W=CH2,O,S(O)q,NR9,CH2CH2,CH=CH,CH2O,CH2S(O)q,CH=N或CH2NR9；其中q=0-2，且R9=H，烷基或?；?；Z=H，烷基，烷氧基，?；?，酰氧基，鹵素，三鹵甲基，氨基，烷氨基，酰氨基或羥基；并且----=單鍵或雙鍵；或X-Y=環(huán)己基；其條件是，排除下列式Ⅲ的化合物其中L=OR6(在α構(gòu)型中)，其中R6是如前面所定義的；
其中R7是如前面所定義的；---=交叉雙鍵；D,D1=不同=H和OR8，其中R8是如前面所定義的；X=CH2CH2或CH2O；并且Y=苯基環(huán)，其任選被鹵素取代。
出于上述與下面的定義的目的，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的酯”是指適于通過(guò)任何常規(guī)方法治療性地施用給患者并且沒(méi)有明顯的有害健康的結(jié)果的任何酯；以及“眼科學(xué)上可接受的酯”是指適于眼科應(yīng)用(即無(wú)毒性和無(wú)刺激性)的任何藥學(xué)上可接受的酯。優(yōu)選的是烷基酯。最優(yōu)選的是C2-C4烷基酯，尤其是異丙酯。對(duì)于其中L=鹵素的式Ⅲ的化合物，優(yōu)選的是氯(在β構(gòu)型中)。
用于本發(fā)明的方法與組合物中優(yōu)選的是以上式Ⅲ的那些化合物，其中A=CO2R，其中R=H；或CO2R=藥學(xué)上可接受的酯部分(其選自由眼科學(xué)上可接受的酯部分組成的組)，其中R=烷基；n=0；L=OH(在α構(gòu)型中)；B=O，
，或
D,D1一起=OCH2CH2O；或者D=OH(在α構(gòu)型中)，和D1=H(在β構(gòu)型中)；或者D=氟(在α構(gòu)型中)，和D1=H(在β構(gòu)型中)；X=CH2CH2或CH2O；并且Y=苯基，其任選被鹵素或三鹵甲基取代；或X-Y=
其條件是，排除下列式Ⅲ的化合物，其中A=CO2R，其中R=H或烷基；n=0；L=OH(在α構(gòu)型中)；
---=交叉雙鍵；D=OH(在α構(gòu)型中)，和D1=H(在β構(gòu)型中)；X=CH2CH2或CH2O；并且Y=苯基環(huán)，其任選被鹵取代或者不被取代。
尤其優(yōu)選的是下列化合物
包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的是標(biāo)題化合物的各個(gè)對(duì)映體，以及它們的外消旋的和非外消旋的混合物。各個(gè)對(duì)映體可以從適當(dāng)?shù)膶?duì)映體純的或濃縮的起始物質(zhì)通過(guò)下述方法對(duì)映體有擇性地合成。此外，它們可由外消旋/非外消旋或非手性的起始物質(zhì)對(duì)映體有擇性地合成(不對(duì)稱合成，J.D.Morrison和J.W.Scott編，學(xué)院出版社紐約，1983-1985(五卷)和不對(duì)稱合成的原理，R.E.Gawley和J.Aube編，Elsevier出版社Amsterdam,1996)。它們也可通過(guò)許多已知方法從外消旋和非外消旋的混合物中分離出，如，通過(guò)手性HPLC純化樣品(HPLC手性分離的實(shí)踐指導(dǎo)，G.Subramanian編，VCH出版社紐約，1994；經(jīng)HPLC的手性分離，A.M.Krstulovic編，Ellis Horvood有限公司出版社，1989)，或者用酶通過(guò)對(duì)映體有擇水解羧酸酯樣品(Ohno,M.；Otsuka,M.有機(jī)反應(yīng)(Organic Reactions),37卷，1頁(yè)(1989))。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)清楚，外消旋和非外消旋的混合物可通過(guò)幾種方法獲得，包括但不限于非對(duì)映體有擇性合成法，部分拆開(kāi)法或甚至混合具有不同對(duì)映體比例的樣品的方法。
被認(rèn)為是新的化合物是在ω鏈的末端上具有二環(huán)芳基的式Ⅲ的化合物，即這樣一些化合物，其中A=CO2R,CONR1R2,CH2OR3或CH2NR4R5；其中R=H或陽(yáng)離子鹽部分，或者CO2R形成藥學(xué)上可接受的酯部分；R1,R2=相同或不同=H或烷基；R3=H，?；蛲榛?；R4,R5=相同或不同=H，?；蛲榛錀l件是，如果R4,R5中的一個(gè)=?；瑒t另一個(gè)=H或炕基；n=0或2；L=OR6(在α構(gòu)型中)，其中R6=H，烷基或?；籅=O,
，或
其中R7=H，烷基或酰基；----=單鍵或交叉雙鍵；D,D1一起=OCH2CH2O；或者D,D1=不同=H和OR8，其中R8=H，烷基，酰基；或D=氟(在α構(gòu)型中)，和D1=H(在β構(gòu)型中)；X-Y=(CH2)pY1；其中p=0-6；和
或
其中W=CH2,O,S(O)q,NR9,CH2CH2,CH=CH,CH2O,CH2S(O)q,CH=N或CH2NR9；其中q=0-2，并且R9=H，烷基或?；?；Z=H，烷基，烷氧基，?；?，酰氧基，鹵素，三鹵甲基，氨基，烷氨基，酰氨基或羥基；并且----=單鍵或雙鍵。
已知本發(fā)明范圍內(nèi)的其它相關(guān)化合物，它們的合成見(jiàn)文獻(xiàn)中的描述或者可通過(guò)類似于文獻(xiàn)中描述的那些方法或通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它方法來(lái)完成。參見(jiàn)，例如，有機(jī)化學(xué)雜志，45:6,1121(1980)；前列腺素，17(6):789(1979)；歐洲生物化學(xué)雜志，62:527(1976)；DE2,826,462；DE2,716,972；DE2,623,139；EPO299914B1。這些參考文獻(xiàn)的內(nèi)容以其整體并入本文作參考。
在前面的以及下文提供的那些說(shuō)明中，波狀線連接表示或?yàn)棣翗?gòu)型或?yàn)棣聵?gòu)型。碳原子的編號(hào)如結(jié)構(gòu)式Ⅲ中表示的(甚至n=2時(shí))。虛楔形線(如用在碳9處的)表示α構(gòu)型。實(shí)楔形線(如用在碳12處的)表示β構(gòu)型。短劃線(如在碳13和碳14之間)表示單鍵或雙鍵。在兩個(gè)碳原子之間的兩條實(shí)線表示在特定構(gòu)型中的雙鍵。
在下列實(shí)施例1-6中，采用了以下標(biāo)準(zhǔn)縮寫(xiě)g=克(mg=毫克)；mol=摩爾(mmol=毫摩爾)；mL=毫升；mmHg=毫米汞柱；mp=熔點(diǎn)；bp=沸點(diǎn)；h=小時(shí)；min=分鐘。此外，″NMR″指核磁共振譜法，“MS”指質(zhì)譜分析。實(shí)施例1Ⅳ的合成
(4Z,13E)-(9S,11R,15R)-16-(3-三氟甲基苯氧基)-9,11,15-三羥基-17,18,19,20-四去甲-4,13-前列腺二烯酸異丙酯(Ⅳ)在0℃下，二醇1(制備方法參見(jiàn)美國(guó)專利4,321,275，本文一并參考)與3,4-二氫-2H-吡喃在CH2Cl2中在p-甲苯磺酸(TsOH)存在下進(jìn)行反應(yīng)產(chǎn)生THP醚2，然后在-78℃下在甲苯中用二異丁基鋁氫化物(DIBAL-H)還原該醚產(chǎn)生內(nèi)半縮醛3。0℃下，內(nèi)半縮醛3與Ph3P+CH2OCH3Cl-在THF中在叔丁醇鉀(KOBut)存在下進(jìn)行維悌希反應(yīng)產(chǎn)生烯醇醚4，然后在THF/水中用TsOH使其水解產(chǎn)生內(nèi)半縮醛5。0℃下內(nèi)半縮醛5與Ph3P+(CH2)3CO2HBr-在THF中在KOBut存在下進(jìn)行維悌希反應(yīng)，接著在丙酮中在DBU存在下用異丙基碘對(duì)產(chǎn)物羧酸進(jìn)行烷基化，經(jīng)硅膠色譜法純化后產(chǎn)生Ⅳ。實(shí)施例2Ⅴ的合成
(4Z,13E)-(9S,11R,15S)-15-(2-(2,3-二氫化茚基))-9,11,15-三羥基-16,17,18,19,20-五去甲-4,13-前列腺二烯酸異丙酯(Ⅴ)0℃下，二醇6(制備方法參見(jiàn)美國(guó)專利4,152,527，本文一并參考)與3,4-二氫-2H-吡喃在CH2Cl2中在TsOH存在下進(jìn)行反應(yīng)產(chǎn)生THP醚7，然后-78℃下在甲苯中用二異丁基鋁氫化物(DIBAL-H)還原該醚產(chǎn)生內(nèi)半縮醛8。0℃下，內(nèi)半縮醛8與Ph3p+CH2OCH3Cl-在THF中在KOBut存在下進(jìn)行維悌希反應(yīng)產(chǎn)生烯醇醚9，然后在THF/水中用TsOH使其水解產(chǎn)生內(nèi)半縮醛10。0℃下內(nèi)半縮醛10與Ph3P+(CH2)3CO2HBr-在THF中在KOBut存在下進(jìn)行維悌希反應(yīng)，接著在丙酮中在DBU存在下用異丙基碘對(duì)產(chǎn)物羧酸進(jìn)行烷基化，經(jīng)硅膠色譜法純化后產(chǎn)生Ⅴ。實(shí)施例3Ⅵ的合成
(4Z,13E)-(9S,11R)-16-(3-氯苯氧基)-9,11-二羥基-15-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-17,18,19,20-四去甲-4,13-前列腺二烯酸異丙酯(Ⅵ)-78℃下，烯酮(enone)11(制備方法參見(jiàn)歐洲專利申請(qǐng)EP639563A2，本文一并參考)在CH2Cl2中在Me3SiOSO2CF3存在下與(Me3SiOCH2)2進(jìn)行縮酮化反應(yīng)產(chǎn)生縮酮12，然后在甲醇中用碳酸鉀使其脫苯甲?；a(chǎn)生醇13。0℃下，醇13與3,4-二氫-2H-吡喃在CH2Cl2中在TsOH存在下進(jìn)行反應(yīng)產(chǎn)生14，然后-78℃下在甲苯中用DIBAL-H將其還原產(chǎn)生內(nèi)半縮醛15。內(nèi)半縮醛15與Ph3P+CH2OMeCl-在THF中在KOBut存在下進(jìn)行維悌希反應(yīng)產(chǎn)生烯醇醚16(其為烯醇醚烯烴幾何異構(gòu)體的混合物)。在THF/水中用TsOH處理該混合物產(chǎn)生內(nèi)半縮醛17。內(nèi)半縮醛17與Ph3P+(CH2)3CO2HBr-在THF中在KOBut存在下進(jìn)行維悌希反應(yīng)，接著用DBU及異丙基碘對(duì)所形成的羧酸的丙酮溶液進(jìn)行處理，經(jīng)硅膠色譜法純化后產(chǎn)生Ⅵ。實(shí)施例4Ⅶ的合成
(4Z,13E)-(9S,11S,15R)-9,15-二羥基-11-氟-16-[(3-三氟甲基)苯氧基]-17,18,19,20-四去甲-4,13-前列腺二烯酸異丙酯(Ⅶ)0℃下，在甲醇/CH2Cl2中用NaBH4還原醛18產(chǎn)生醇19，接著在CH2Cl2中在咪唑和4-(二甲氨基)吡啶存在下用Ph2ButSiCl處理該醇產(chǎn)生甲硅烷基醚20。在甲醇中利用碳酸鉀進(jìn)行脫苯甲?；饔卯a(chǎn)生醇21,0℃下在CH2Cl2中利用三氟化(二乙氨基)硫(DAST)對(duì)其進(jìn)行處理。在經(jīng)硅膠色譜法處理和純化反應(yīng)物后，在丙酮中在化學(xué)計(jì)量的N-甲基嗎啉N-氧化物存在下，與催化量的OsO4一起攪拌殘余物過(guò)夜，經(jīng)硅膠色譜純化后產(chǎn)生氟化物22。用DBAL-H還原氟化物22產(chǎn)生內(nèi)半縮醛23，在THF中在KOBut存在下用Ph3P+CH2OMeCl-與內(nèi)半縮醛23縮合產(chǎn)生烯醇醚24。在THF/水中用TsOH進(jìn)行酸性水解產(chǎn)生內(nèi)半縮醛25，內(nèi)半縮醛25與Ph3P+(CH2)3CO2HBr-在THF中在KOBut存在下進(jìn)行反應(yīng)，接著用DBU及異丙基碘對(duì)所形成的羧酸的丙酮溶液進(jìn)行處理產(chǎn)生烯烴26。0℃下，在CH2Cl2中在TsOH存在下用3,4-二氫-2H-吡喃處理26產(chǎn)生THP醚27，在THF中用氟化四正丁銨對(duì)其進(jìn)行脫甲硅基化產(chǎn)生醇28。對(duì)醇28進(jìn)行Swern氧化(草酰氯，DMSO,CH2Cl2,NEt3,-78℃)產(chǎn)生醛29，在THF中用(MeO)2P(O)CH2C(O)CH2OC6H4-m-CF3,NEt3及LiCl處理醛29產(chǎn)生烯酮30。Luche還原烯酮30(NaBH4,CeCl3,MeOH,0℃)產(chǎn)生烯丙醇31(其為C-15非對(duì)映體的混合物)。在異丙醇中用HCl水溶液使烯丙醇31酸性脫保護(hù)，接著經(jīng)過(guò)凝膠色譜純化，產(chǎn)生Ⅶ。實(shí)施例5Ⅷ的合成
(3aR,4S,6aR)-4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)甲基六氫呋[3,4-b]呋喃-2-酮(32)將醇31(制備方法參見(jiàn)美國(guó)專利4,133,948，本文一并參考)(5.0g,31.6mmol)和咪唑(4.3g,63.2mmol)的混合物溶解在100ml無(wú)水DMF中。向該溶液中加入叔丁基二苯基甲硅烷基氯(10.4g,38.0mmol)，并在室溫下攪拌所形成的混合物14小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于100ml EtOAc，并用水(2X50ml)、稀HCl水溶液(2X50ml)和鹽水進(jìn)行洗滌，并且干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑，粗品經(jīng)過(guò)硅膠上層析純化產(chǎn)生一種白色固體32(12.4g，定量產(chǎn)率)Rf0.6(60％EtOAc/己烷)。1H-NMR(CDCl3)δ7.65(m,4H),7.42(m,6H),5.10(m,1H),4.25(dd,J=12,4Hz,1H),4.05(dd,J=12,2Hz,1H),3.85(m,1H),3.75(m,2H),3.00(m,1H),2.82(dd,J=16,7Hz,1H),2.45(dd,J=16,2Hz,1H),1.05(s,9H)。[2S,3S(4Z),4R]-7-[四氫-2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)甲基-4-羥基-3-呋喃基]-4-庚烯酸異丙酯(35)在惰性氣體氛圍下，將溶解在150ml無(wú)水THF中的內(nèi)酯32(5.7g,14.5mmol)的溶液冷卻至-78℃，并且往其內(nèi)滴加DIBAL-H(14.5ml,1.5M甲苯溶液，21.7mmol)。-78℃下攪拌所形成的混合物1.5小時(shí)，然后在相同的溫度下加入5ml甲醇淬滅混合物。加熱反應(yīng)物至室溫，并加入等體積的酒石酸鉀鈉的飽和水溶液，室溫下攪拌所形成的漿液1小時(shí)。分離各層，并以3×25ml的EtOAc抽提水層。合并有機(jī)層并用鹽水洗滌，并且干燥(MgSO4)。過(guò)濾并濃縮溶液，流經(jīng)硅膠短柱純化粗品產(chǎn)生無(wú)色油狀中間體內(nèi)半縮醛(5.6g，定量產(chǎn)率)RfO.5(60％EtOAc/己烷)。
在N2氛圍下，將懸浮在70ml干燥的THF中的(甲氧甲基)三苯基氯化鏻(2.5g,7.5mmol)的懸液冷卻至0℃。往該溶液中滴加叔丁醇鉀(t-BuOK,9.0ml,1.0M THF溶液，9.0mmol)，并在0℃下繼續(xù)攪拌額外的20分鐘。這時(shí)，往其中加入前面獲得的溶解在30ml干燥的THF中的內(nèi)半縮醛(1.0g,2.5mmol)溶液，并在0℃下攪拌所形成的混合物1.5小時(shí)。然后通過(guò)將其傾入50ml的KH2PO4飽和水溶液中進(jìn)行反應(yīng)，分離各層，并以3×25ml的EtOAc抽提水層。用水和鹽水洗滌已合并的有機(jī)層，并且干燥(MgSO4)；除去溶劑，對(duì)粗品進(jìn)行硅膠層析產(chǎn)生無(wú)色液狀的烯醇醚33(0.89g，產(chǎn)率83％):Rf0.6(60％EtOAc/己烷)。
回流加熱150ml THF中的烯醇醚33(2.45g,5.7mmol)和p-甲苯磺酸(0.1g)以及水(10mL)的溶液3小時(shí)。然后冷卻混合物至室溫并注入至50 ml的NaHCO3飽和水溶液中。分離各層，并用EtOAc抽提水層。合并有機(jī)提取物，并且干燥(MgSO4)，對(duì)粗品進(jìn)行硅膠層析產(chǎn)生無(wú)色液狀的34(1.44g，產(chǎn)率60％)。該物質(zhì)用于下一個(gè)反應(yīng)Rf0.28(50％EtOAc/己烷)。
將懸浮在70ml干燥的THF中的(3-羧丙基)三苯基溴化磷(4.5g,10.5mmol)的懸液冷卻至0℃，往該溶液中滴加t-BuOK(21.0ml,1.0M THF溶液，21.0mmol)。0℃下攪拌所形成的溶液30分鐘，并在10分鐘內(nèi)往其中滴加內(nèi)半縮醛34(1.44g,3.5mmol)在30ml干THF中的溶液。逐漸使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝兀⑶以谠摐囟认聰嚢?4小時(shí)。然后將該混合物注入50ml KH2PO4的飽和水溶液中，并用3×25ml的EtOAc抽提。合并有機(jī)提取物并用鹽水洗滌，并且干燥(MgSO4)。過(guò)濾并除去溶劑產(chǎn)生油質(zhì)殘余物，其立即用于隨后的步驟。
將上述的粗品溶解在40ml丙酮中，在室溫下用DBU(12.0ml,84mmol)處理該溶液10分鐘。然后引入異丙基碘(7.0ml,70mmol)，并在室溫下攪拌所形成的混合物18小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解在50ml EtOAc中。然后用3×25ml的KH2PO4的飽和水溶液，1×10ml的水及鹽水依次洗滌該溶液，并且用無(wú)水MgSO4干燥。過(guò)濾，除去溶劑并對(duì)粗品進(jìn)行硅膠層析，產(chǎn)生所需的微黃色液體狀異丙酯35(1.18g，從34的產(chǎn)率65％):Rf0.2(30％EtOAc/己烷)；1H-NMR(CDCl3)δ7.71(m,4H),7.40(m,6H),5.38(m,2H),5.00(七重峰，J=6.4Hz,1H),4.38(m,1H),(3.65-4.00(寬m,5H),1.90-2.50(寬m,7H),1.55(m,2H),1.23(d,J=7.2Hz,6H),1.05(s,9H)；(M+Na)+的MS m/z為547。[2S,3R(4Z),4R]-7-[四氫-2-羥甲基-4-(四氫吡喃-2-基)氧基-3-呋喃基]-4-庚烯酸異丙酯(37)將溶解在50ml CH2Cl2中的醇35(1.18g,2.3mmol)和3,4-二氫-2H-吡喃(0.3ml,3.4mmol)的溶液冷卻至0℃，并且往其內(nèi)加入催化量的p-甲苯磺酸(10mg)。0℃下攪拌所形成的混合物25分鐘，然后加入25ml的NaHCO3飽和水溶液淬滅混合物。溫?zé)岱磻?yīng)物至室溫。分離各層，并以3×25ml的CH2Cl2抽提水層。合并有機(jī)層并用鹽水洗滌，并且干燥(K2CO3)。過(guò)濾并除去溶劑后產(chǎn)生的粗品流經(jīng)硅膠短柱而進(jìn)行純化，產(chǎn)生無(wú)色液狀中間體四氫吡喃基醚36:RfO.4(30％EtOAc/己烷)。
將這樣產(chǎn)生的甲硅烷基醚36溶解在20ml THF中，并在室溫下用氟化四正丁銨(7.0ml,1.0M的THF溶液，7.0mmol)處理該溶液兩小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物注入水中，并用EtOAc(3×25ml)抽提。合并有機(jī)提取物，并且干燥(MgSO4)，過(guò)濾及濃縮。對(duì)粗品進(jìn)行硅膠層析產(chǎn)生無(wú)色液狀的醇37(0.72g，從35的產(chǎn)率85％):Rf0.16(50％EtOAc/己烷)；1H-NMR(d6-DMSO)δ(部分譜)5.36(m,2H),4.87(七重峰，J=6.5Hz,1H),4.60(m,2H),1.18(d,J=7.2Hz,6H)。[2S,3R(4Z),4R]-7-[四氫-2-甲?；?4-(四氫吡喃-2-基)氧-3-呋喃基]-4-庚烯酸異丙酯(38)將溶解在10ml干CH2Cl2中的草酰氯(2.0ml，于CH2Cl2中2.0M,4.0mmol)的溶液冷卻至-78℃，并且往其內(nèi)滴加在5ml CH2Cl2中的DMSO(0.56ml,8.0mmol)的溶液。在-78℃下攪拌混合物3分鐘后，滴加在25ml CH2Cl2中的底物37(0.72g,2.0mmol)的溶液。攪拌混合物15分鐘，這時(shí)引入三乙胺(1.7ml,12.0mmol)，繼續(xù)攪拌額外的15分鐘。逐漸溫?zé)岱磻?yīng)至室溫，然后注入50ml水中。分離各層，用3×25ml的CH2Cl2抽提水層。合并的有機(jī)抽提物用水及鹽水洗滌，并且干燥(MgSO4)。過(guò)濾并除去溶劑，接著對(duì)粗品進(jìn)行硅膠層析，產(chǎn)生淡黃液體狀醛38(0.69g，產(chǎn)率94％):Rf0.3(50％EtOAc/己烷)；1H-NMR(CDCl3)δ(部分譜)9.66(d,J=3Hz,1H),5.37(m,2H),5.0(七重峰，J=6.5Hz,1H),1.24(d,J=7.2Hz,6H)。[2R(1E),3R(4Z),4R]-7-[四氫-2-[4-(3-氯苯氧基)3-氧代-1-丁烯基]-4-(四氫吡喃-2-基)氧-3-呋喃基]-4-庚烯酸異丙酯(39)用40ml干THF溶解醛38(0.32g,0.87mmol)、3-(3-氯苯氧基)-2-氧代丙基膦酸二甲酯(1.0g,3.5mmol)和LiCl(0.15g,3.5mmol)的混合物，并在N2氛圍下冷卻該溶液至0℃。往該溶液中滴加三乙胺(0.5ml,3.5mmol)，在0℃下攪拌所形成的漿液1小時(shí)。然后淬滅該反應(yīng)，方法是將其注入50ml的KH2PO4飽和水溶液中。分離出有機(jī)層，并用3×25ml的EtOAc抽提水層。合并有機(jī)抽提物，用水和鹽水洗滌，并且干燥(MgSO4)。對(duì)粗品進(jìn)行硅膠層析產(chǎn)生淡黃色液體狀烯酮39(0.34g，產(chǎn)率73％):Rf0.6(60％EtOAc/己烷)；1H-NMR(CDCl3)δ(部分譜)6.70-7.20(寬m,5H),6.12(d,J=16.7Hz,1H),5.36(m,2H),5.0(七重峰，J=6.5Hz,1H),4.73(S,2H),1.23(d,J=7.5Hz,6H)。[2R(1E,3RS),3R(4Z),4R]-7-[四氫-2-[4-(3-氯苯氧基)-3-羥基-1-丁烯基]-4-(四氫吡喃-2-基)氧-3-呋喃基]-4-庚烯酸異丙酯(40)將烯酮39(0.34g,0.64mmol)和CeCl3·7H2O(0.47g,1.27mmol)的混合物溶解在30ml甲醇中，冷卻該溶液至-5℃。在3分鐘期間分成小份添加NaBH4(47mg,1.27mmol)至該溶液中。另外攪拌混合物3分鐘后，在-5℃下通過(guò)添加10ml NH4Cl的飽和水溶液淬滅該反應(yīng)。溫?zé)崴纬傻臐{液至室溫，在CHCl3和水間分配。用3×25ml的CHCl3抽提水層，用2×10ml水及鹽水洗滌合并的有機(jī)抽提物。干燥有機(jī)層，過(guò)濾并濃縮，對(duì)粗品進(jìn)行硅膠層析，產(chǎn)生無(wú)色液體狀還原產(chǎn)物40(0.30g，產(chǎn)率87％):Rf0.24(50％EtOAc/己烷)。[2R(1E,3R),3S(4Z),4R]-7-[四氫-2-[4-(3-氯苯氧基)-3-羥基-1-丁烯基]-4-羥基-3-呋喃基]-4-庚烯酸異丙酯(Ⅷ)
將烯丙醇40(0.30g,0.55mmol)溶解在10ml甲醇和1.0ml水的混合物中，冷卻該溶液至0℃。大約向其中滴加10滴12N的HCl，在0℃下繼續(xù)攪拌15分鐘，然后于室溫下1小時(shí)。通過(guò)添加固體NaHCO3淬滅該反應(yīng)，該懸液在CHCl3和水間分配。分離各層，用3×25ml的CHCl3抽提水層。合并有機(jī)抽提物，并用水(2×10ml)及鹽水洗滌，并干燥(Na2SO4)。過(guò)濾并除去溶劑，產(chǎn)生一種油狀物，對(duì)其進(jìn)行硅膠層析以分離兩種非對(duì)映體。產(chǎn)生無(wú)色液體狀Ⅷ(61mg，產(chǎn)率25％)Rf0.15(60％EtOAc/己烷)；1H-NMR(CDCl3)δ7.17(m,1H),6.90(m,2H),6.78(m,1H),5.84(m,2H),5.35(m,2H),5.00(七重峰，J=6.4Hz,1H),4.55(m,1H),4.40(m,1H),3.80-4.15(寬m,5H),1.90-2.65(寬m,8H),1.75(m,2H),1.45(m,2H),1.21(d,J=7.4Hz,6H)；13C-NMR(CDCl3)δ173.08,159.19,134.90,132.69,130.68,130.57,130.26,128.07,121.35,115.09,113.04,82.21,75.45,72.62,71.83,70.12,67.94,50.84,34.36,25.78,24.55,22.70,21.89,21.80；C24H33O6ClNa(M+Na+)的HRMS m/z計(jì)算值為475.185884,實(shí)測(cè)值為475.18588。實(shí)施例6Ⅸ的合成
(4Z)-(9S,11R,15R)-16-(3-氯苯氧基)-9,11-二羥基-15-氟-17,18,19,20-四去甲-4-前列腺烯酸異丙酯(Ⅸ)0℃下，在THF中用(+)-B-氯二異松蒎基甲硼烷進(jìn)行11的酮還原，在層析純化之后產(chǎn)生C-15β-羥基異構(gòu)體41。在氫氛圍下，在乙酸乙酯溶劑中用Pd/C進(jìn)行烯烴還原反應(yīng)產(chǎn)生醇42，用DAST氟化42產(chǎn)生α-氟化物43。在甲醇中用碳酸鉀進(jìn)行脫苯甲?；a(chǎn)生醇44，在二氯甲烷中在TsOH存在下用3,4-二氫-2H-吡喃處理44產(chǎn)生THP醚45。然后-78℃下在甲苯中用DIBAL-H還原該醚45產(chǎn)生內(nèi)半縮醛46，內(nèi)半縮醛46與Ph3P+CH2OMeCl-在THF中在KOBut存在下進(jìn)行維悌?？s合反應(yīng)產(chǎn)生烯醇醚47。在THF和水中用TsOH進(jìn)行酸性水解產(chǎn)生內(nèi)半縮醛48，在THF中在KOBut存在下，將其與Ph3P+(CH2)3CO2HBr-進(jìn)行反應(yīng)，接著用DBU及異丙基碘對(duì)所形成的羧酸的丙酮溶液進(jìn)行處理，產(chǎn)生Ⅸ。
本發(fā)明的順式-Δ4類似物可以各種藥物組合物的形式配制，用于施用給人和其它哺乳動(dòng)物以治療青光眼或眼壓力過(guò)高。如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)″藥學(xué)上有效量″指當(dāng)施用給患者(尤其是哺乳動(dòng)物)時(shí)降低IOP的本發(fā)明的化合物的量。優(yōu)選的給藥途徑是局部施用。本發(fā)明的化合物可以作為在眼科學(xué)上可接受的載體中的溶液，懸液或乳液(分散液)施用。如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)″眼科學(xué)上可接受的載體″是指對(duì)所說(shuō)的化合物為非反應(yīng)性的并且適于對(duì)患者施用的任何物質(zhì)或物質(zhì)的組合。加溶劑和穩(wěn)定劑被認(rèn)為是非反應(yīng)性的。優(yōu)選的是適于對(duì)患者的眼睛局部施用的含水載體。
在形成用于局部施用的組合物時(shí)，通常將本發(fā)明化合物配制成重量百分比(wt％)濃度在約0.00003至約0.5之間的水溶液，pH為4.5至8.0。優(yōu)選地將化合物配制成在約0.0005至約0.03wt％之間，最優(yōu)選地配制成在約0.001至約0.01wt％之間。具體的用藥方式由臨床醫(yī)生確定，但建議局部施用所形成的溶液，每只眼睛中滴入一滴溶液，每天使用一次或兩次。
可能需要用于本發(fā)明的眼用制劑中的其它組分包括防腐劑，助溶劑和增粘劑(viscosity building agents)?？刮⑸锏姆栏瘎┭塾卯a(chǎn)品通常以多劑量形式進(jìn)行包裝。這樣需要防腐劑以防使用期間微生物污染。合適的防腐劑包括苯扎氯銨，硫柳汞，氯代丁醇，羥苯甲酯，羥苯丙酯，苯乙醇，依地酸二鈉，山梨酸，Onamer M或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它防腐劑。這些防腐劑通常以在約0.001％至約1.0％(重量)之間的水平使用。助溶劑通常前列腺素、特別是酯衍生物在水中的溶解性有限，因此在組合物中可能需要表面活性劑或其它適當(dāng)?shù)闹軇?。這些助溶劑包括聚山梨酯20,60和80；普魯蘭尼克(Pluronic)F-68,F-84和P-103；CREMOPHOREEL(聚氧基35蓖麻油)環(huán)糊精；或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它助溶劑。這些助溶劑通常以在約0.01％至約2％(重量)之間的水平使用。增粘劑對(duì)增加活性化合物的眼吸收，減少分散制劑時(shí)的可變性，減少懸液或乳液制劑組分的物理分離和/或改善眼用制劑的其它方面而言，比簡(jiǎn)單水溶液的粘度更大的粘度可能是合乎需要的。這樣的增粘劑包括，例如，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素，羥丙基纖維素，硫酸軟骨素和其鹽，透明質(zhì)酸和其鹽，以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它增粘劑。這些增粘劑通常以在約0.01％至約2％(重量)之間的水平使用。
本發(fā)明的順式-Δ4前列腺素的優(yōu)選制劑包括下列實(shí)施例8-11實(shí)施例8成分 用量(wt％)化合物Ⅳ或Ⅴ 0.001磷酸鹽緩沖鹽水 1.0聚山梨酯80 0.5純水 補(bǔ)足至100％實(shí)施例9成分 用量(wt％)化合物Ⅳ或Ⅴ 0.001磷酸二氫鈉 0.05磷酸一氫鈉(無(wú)水) 0.15氯化鈉 0.75EDTA二鈉(乙二胺四乙酸二鈉) 0.05Cremophor EL 0.1苯扎氯銨 0.01HCl和/或NaOH pH7.3-7.4純水 補(bǔ)足至100％
實(shí)施例10成分 用量(wt％)化合物Ⅳ或Ⅴ 0.005磷酸二氫鈉0.05磷酸一氫鈉(無(wú)水) 0.15氯化鈉0.75EDTA二鈉(乙二胺四乙酸二鈉)0.05CREMOPHOREL0.1苯扎氯銨 0.01HCl和/或NaOH pH7.3-7.4純水 補(bǔ)足至100％實(shí)施例11成分 用量(wt％)化合物Ⅳ或Ⅴ 0.01磷酸鹽緩沖鹽水1.0羥丙基-β-環(huán)糊精 4.0純水 補(bǔ)足至100％通過(guò)參照一些優(yōu)選的實(shí)施方案已經(jīng)描述了本發(fā)明；然而，應(yīng)該理解本發(fā)明可以以其它特定的形式或其變化的形式得以實(shí)施，而不偏離本發(fā)明的精神或本質(zhì)特征。因此，上述實(shí)施方案被認(rèn)為是用以說(shuō)明各個(gè)方面而不是限制它們，本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求書(shū)所指明，而不由前面的描述所指明。
權(quán)利要求
1．一種治療患者的青光眼或眼壓力過(guò)高的方法，該方法包括對(duì)患者施用藥學(xué)上有效量的式Ⅲ合物
其中A=CO2R,CONR1R2,CH2OR3或CH2NR4R5；其中R=H或陽(yáng)離子鹽部分，或者CO2R=眼科學(xué)上可接受的酯部分；R1,R2=相同或不同=H或烷基；R3=H，?；蛲榛籖4,R5=相同或不同=H，?；蛲榛?，其條件是，如果R4,R5中的一個(gè)=?；?，那么另一個(gè)=H或烷基；n=0或2；L=OR6，在α構(gòu)中，其中R6=H，烷基或?；?；
其中R7=H，烷基，?；?；----=單鍵或交叉雙鍵；D,D1=不同=H和OR8，其中R8=H，烷基，?；籜=(CH2)m或(CH2)mO，其中m=1-6；以及Y=苯基環(huán)，其任選被烷基，鹵素，三鹵甲基，烷氧基，?；Ｑ趸?，氨基，烷氨基，酰氨基或羥基取代；或X-Y=(CH2)pY1；其中p=0-6；且
其中W=CH2,O,S(O)q,NR9,CH2CH2,CH=CH,CH2O,CH2S(O)q,CH=N，或CH2NR9；其中q=0-2，且R9=H，烷基或?；籞=H，烷基，烷氧基，酰基，酰氧基，鹵素，三鹵甲基，氨基，烷氨基，酰氨基或羥基；并且----=單鍵或雙鍵；其條件是如果L=OR6，在α構(gòu)型中，其中R6是如前面所定義的；
其中R7是如前面所定義的；----=交叉雙鍵；D,D1=不同=H和OR8，其中R8是如前面所定義的；并且X=CH2CH2或CH2O；則Y≠苯基環(huán)，其任選被鹵素取代。
2．權(quán)利要求1的方法，其中局部施用所說(shuō)的化合物。
3．權(quán)利要求2的方法，其中以溶液，懸液或乳液形式施用所說(shuō)的化合物。
4．權(quán)利要求1的方法，其中A=CO2R，其中R=H；或CO2R=眼科學(xué)上可接受的酯部分，其中R=烷基；n=0；L=OH，在α構(gòu)型；R6=H；
D=OH，在α構(gòu)型中和D1=H，在β構(gòu)型中；X=CH2CH2或CH2O；并且Y=苯基，其任選被鹵素或三鹵甲基取代；或X-Y=
其條件是，如果L=OH，在α構(gòu)型中；
---=交叉雙鍵；D=OH，在α構(gòu)型中，和D1=H，在β構(gòu)型中；以及X=CH2CH2或CH2O；則Y≠苯基環(huán)，其任選被鹵素取代。
5．權(quán)利要求2的方法，其中所說(shuō)的化合物的重量百分比濃度在約0.00003至約0.5之間。
6．權(quán)利要求5的方法，其中所說(shuō)的化合物的重量百分比濃度在約0.0005至約0.03之間。
7．權(quán)利要求6的方法，其中所說(shuō)的化合物的重量百分比濃度在約0.001至約0.01之間。
8．權(quán)利要求5的方法，其中所說(shuō)的化合物是
9．權(quán)利要求5的方法，其中所說(shuō)的化合物是
10．式Ⅲ的化合物
其中A=CO2R,CONR1R2,CH2OR3或CH2NR4R5；其中R=H或陽(yáng)離子鹽部分，或者CO2R形成藥學(xué)上可接受的酯部分；R1,R2=相同或不同=H或烷基；R3=H，酰基或烷基；R4,R5=相同或不同=H，?；蛲榛?；其條件是，如果R4,R5中的一個(gè)=?；?，則另一個(gè)=H或烷基；n=0或2；L=OR6，在α構(gòu)型中，其中R6=H，烷基或酰基；
其中R7=H，烷基，?；?；----=單鍵或交叉雙鍵；D,D1=不同=H和OR8，其中R8=H，烷基，?；?；X-Y=(CH2)pY1；其中p=0-6；和
或
其中W=CH2,O,S(O)q,NR9,CH2CH2,CH=CH,CH2O,CH2S(O)q,CH=N，或CH2NR9；其中q=0-2，并且R9=H，烷基或?；?；Z=H，烷基，烷氧基，酰基，酰氧基，鹵素，三鹵甲基，氨基，烷氨基，酰氨基或羥基；并且----=單鍵或雙鍵。
11．權(quán)利要求10的化合物，其中A=CO2R，其中R=H；或CO2R=藥學(xué)上可接受的酯部分，其中R=或烷基；n=O；L=OH，在α構(gòu)型中；
D=OH，在α構(gòu)型中，并且D1=H，在β構(gòu)型中；X-Y=
12．權(quán)利要求11的化合物，該化合物具有下式
13．一種用于治療青光眼和眼壓力過(guò)高的局部眼用組合物，其包含式Ⅲ的化合物和其眼科學(xué)上可接受的載體
其中A=CO2R,CONR1R3,CH2OR3或CH2NR4R5；其中R=H或陽(yáng)離子鹽部分，或CO2R=眼科學(xué)上可接受的酯部分；R1,R2=相同或不同=H或烷基；R3=H，?；蛲榛籖4,R5=相同或不同=H，?；蛲榛?，其條件是，如果R4,R5中的一個(gè)=?；?，那么另一個(gè)=H或烷基；n=0或2；L=OR6，在α構(gòu)型中，其中R6=H，烷基或?；?；
其中R7=H，烷基，?；?；----=單鍵或交叉雙鍵；D,D1=不同=H和OR8，其中R8=H，烷基，?；籜=(CH2)m或(CH2)mO，其中m=1-6；并且Y=苯基環(huán)，其任選被烷基，鹵素，三鹵甲基，烷氧基，?；Ｑ趸?，氨基，烷氨基，酰氨基或羥基取代；或X-Y=(CH2)pY1；其中p=0-6；和
或
其中W=CH2,O,S(O)q,NR9,CH2CH2,CH=CH,CH2O,CH2S(O)q,CH=N，或CH2NR9；其中q=0-2，且R9=H，烷基或?；?；Z=H，烷基，烷氧基，酰基，酰氧基，鹵素，三鹵甲基，氨基，烷氨基，酰氨基或羥基；并且----=單鍵或雙鍵；其條件是，如果L=OR6，在α構(gòu)型中，其中R6是如前面所定義的；
其中R7是如前面所定義的；----=交叉雙鍵；D,D1=不同=H和OR8，其中R8是如前面所定義的；并且X=CH2CH2或CH2O；則Y≠苯基環(huán)，其任選被鹵素取代。
14．權(quán)利要求13的組合物，其中A=CO2R，其中R=H；或CO2R=眼科學(xué)上可接受的酯部分，其中R=或烷基；n=0；L=OH，在α構(gòu)型中；
D=OH，在α構(gòu)型中，和D1=H，在β構(gòu)型中；X=CH2CH2或CH2O；并且Y=苯基，其任選被鹵素或三鹵甲基取代；或X-Y=
其條件是，如果L=OH，在α構(gòu)型中；
---=交叉雙鍵；D=OH，在α構(gòu)型中，和D1=H，在β構(gòu)型中；并且X=CH2CH2或CH2O；則Y≠苯基環(huán)，其任選被鹵素取代。
15．權(quán)利要求14的組合物，其中所說(shuō)的化合物是
16．權(quán)利要求14的組合物，其中所說(shuō)的化合物是
全文摘要
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文檔編號(hào)A61K31/215GK1237157SQ97199645
公開(kāi)日1999年12月1日 申請(qǐng)日期1997年11月7日 優(yōu)先權(quán)日1996年11月12日
發(fā)明者P·G·科里姆可, P·W·秦克 申請(qǐng)人:阿爾康實(shí)驗(yàn)室公司