專利名稱：吡咯并[3,4－d]－嘧啶酮衍生物及其作為藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一些新的5-取代的吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4-二酮，它們的制備方法，含有它們的藥用組合物，制備所述藥用組合物的方法，及涉及其用途的治療方法。
T-細(xì)胞在免疫應(yīng)答中起著重要作用，然而，在自身免疫性疾病中，T-細(xì)胞針對特定的組織被激活，如引起與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)的炎癥。白細(xì)胞介素-2(IL-2)為T-細(xì)胞必需的自泌生長因子，因而抑制IL-2轉(zhuǎn)錄有利于調(diào)節(jié)自身免疫性疾病。IL-2啟動子上激活的T-細(xì)胞-1(NFAT-1)蛋白核因子的轉(zhuǎn)錄配合物的形成對于IL-2轉(zhuǎn)錄是必需的。因此，提出NFAT-1介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄為免疫調(diào)節(jié)的合適的分子靶，Y.Baine等，J.Immunol.，1995，154，3667-3677。
W.F.Michne等在J.Med.Chem.(1995)38，2557-2569中公開一些喹唑啉-2，4-二酮和吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4-二酮，它們抑制NFAT-1蛋白結(jié)合的DNA區(qū)調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄。
WO 96/17610公開下面通式化合物及其鹽作為抗缺血劑的用途，
其中R1、R2和R3可以相同或不同，為N或CH；X1和X2可以相同或不同，為氫、羥基或任選取代的烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基及Z1和Z2可以相同或不同，為氫、羥基、酮基或任選取代的烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基或Z1和X1及Z2和X2中之一在1，6或2，3位形成雙鍵的第二鍵，前提是基團(tuán)R1Z1X1、R2Z2X2和R1X1Z2中至少一個形成異羥肟酸酯部分(-N(OH)C(＝O)-)，其中R1和/或R2是N，Z1和/或Z2為＝O及X1和/或X2是OH或R1是N，Z2為＝O基，X1是OH和B為下式的5-或6-元環(huán)
其中R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10可以相同或不同，為CH或N，前提是B環(huán)不能含有3個以上的環(huán)氮原子且所述B環(huán)可以任選被一個或多個羥基、酮基及任選取代的烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基取代。WO96/17610的優(yōu)選化合物包括其中B環(huán)不含有取代基的化合物。
根據(jù)本發(fā)明，提供根據(jù)下列通式的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物
其中W表示-CH2-或鍵；Q表示Ar1或Ar2；在W表示-CH2-的情況下，Q表示芳基Ar1，其中Ar1表示萘基、苯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基或苯并噻吩基；在W表示鍵的情況下，Q表示芳基Ar2，其中Ar2表示苊基、芴基或2，3-二氫化茚基；其中Ar1和Ar2表示的環(huán)體系都可以由一個和多個選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素或三氟甲基的取代基任選取代；R10表示X-(A)p-Y；X表示S(O)n、C≡C、(CH2)2、CH＝CH或CH2CH＝CH；n表示0、1或2；A表示C1-6鏈烯基；p是0或1；Y表示CN、OR11、CO2R12、CONR13R14、NR15R16、NHSO2R17、NHCOR18或任選取代的芳基或雜芳基，前提是當(dāng)X表示S(O)n且Y不是任選取代的芳基或雜芳基時，則p是1且另外的前提是當(dāng)X表示S(O)n、p是1和Y表示OH時，則n不是0；R13和R14獨(dú)立表示H、C1-5烷基或苯基，后一基團(tuán)可以由一個和多個選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素或CO2R21的取代基取代；及R1、R2、R11、R12、R15、R16、R17、R18和R21獨(dú)立表示H或C1-5烷基。
在本說明書中，除非另有所指，烷基取代基或在烷氧基、烷氧基羰基、烷基磺酰胺基、(二)烷基氨基、(二)烷基氨基或?；被〈系耐榛糠挚梢允蔷€性的或支鏈的。
當(dāng)W在式(I)中表示-CH2-時，則Q表示芳基Ar1，其中Ar1優(yōu)選表示萘基或苯基，特別是萘基，所述芳基任選由一個和多個(優(yōu)選1-4個，特別是1或2個)選自C1-4烷基(如甲基或乙基)、C1-4烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、鹵素(如氟、氯或溴)或三氟甲基的取代基取代。Ar1優(yōu)選為未取代的萘基。
當(dāng)W在式(I)中表示鍵時，則Q表示芳基Ar2，其中Ar2優(yōu)選表示2，3-二氫化茚基，其可任選由一個和多個(優(yōu)選1-4個，特別是1或2個)選自C1-4烷基(如甲基或乙基)、C1-4烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、鹵素(如氟、氯或溴)或三氟甲基的取代基取代。Ar2優(yōu)選為未取代的2，3-二氫化茚基。
優(yōu)選是，X表示S(O)n(其中n是0、1或2)、C≡C、(CH2)2、或CH2CH＝CH。特別有利的式(I)化合物是其中X表示S(O)n(其中n是0、1或2)的式(I)化合物。
當(dāng)p是1時，A優(yōu)選表示C1-4鏈烯基，更優(yōu)選CH2、(CH2)2或(CH2)3。
基團(tuán)R1、R2、R11、R12、R15、R16、R17、R18和R21中的每一個優(yōu)選表示氫、C1-4烷基。R1最優(yōu)選為環(huán)C3-4烷基或支鏈C3-4烷基如1-甲基乙基或2-甲基丙基，及R2最優(yōu)選為甲基。
基團(tuán)R13和R14中的每一個優(yōu)選表示氫、C1-3烷基或苯基，后一基團(tuán)可以由一個和多個(如1-4個)選自C1-4烷基(如甲基或乙基)、C1-4烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、鹵素(如氟、氯或溴)或CO2R21的取代基取代。
更優(yōu)選，基團(tuán)R13和R14中的每一個表示氫、C1-3烷基或苯基，后一基團(tuán)可以由1或2個選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素或CO2R21的取代基取代。
最優(yōu)選，基團(tuán)R13和R14中的每一個表示氫、C1-3烷基或苯基，特別是氫。
基團(tuán)Y表示任選取代的芳基或雜芳基。當(dāng)Y表示任選取代的芳基或雜芳基時，優(yōu)選p是0。芳基或雜芳基的實(shí)例包括苯基、呋喃基、咪唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基和噻吩基。最優(yōu)選苯基、2-吡啶基、4-吡啶基和5-四唑基。可以存在于芳基或雜芳基中的取代基的實(shí)例包括自C1-4烷基(如甲基或乙基)、C1-4烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、鹵素(如氟、氯或溴)、羥基和三氟甲基?？梢源嬖谝粋€和多個(如1、2、3或4個)取代基，但優(yōu)選只存在一個取代基。
優(yōu)選的式(I)化合物的亞組為其中W表示-CH2-或鍵；Q表示Ar1或Ar2的式(I)化合物；在W表示-CH2-的情況下，Q表示芳基Ar1，其中Ar1表示萘基或苯基；在W表示鍵的情況下，Q表示芳基Ar2，其中Ar2表示2，3-二氫化茚基；其中Ar1和Ar2表示的環(huán)系都可以由一個和多個(如1、2、3或4個)選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素或三氟甲基的取代基任選取代；R10表示X-(A)p-Y；X表示S(O)n、C≡C、(CH2)2或CH2CH＝CH；n表示0、1或2；A表示C1-6鏈烯基；p是0或1；Y表示CN、OR11、CO2R12、CONR13R14、NR15R16或任選取代的苯基、吡啶基或四唑基，前提是當(dāng)X表示S(O)n且Y不是任選取代的芳基或雜芳基時，則p是1且另外的前提是當(dāng)X表示S(O)n、p是1和Y表示OH時，則n不是0；R13和R14獨(dú)立表示H、C1-5烷基或苯基，后一基團(tuán)可以由一個和多個(如1、2、3或4個)選自C1- 4烷基、C1-4烷氧基、鹵素或CO2R21的取代基取代；及R1、R2、R11、R12、R15、R16和R21獨(dú)立表示H或C1-5烷基。
特別優(yōu)選的式(I)化合物的亞組為其中W表示-CH2-或鍵，Q表示Ar1或Ar2的式(I)化合物；在W表示-CH2-的情況下，Q表示芳基Ar1，其中Ar1表示萘基；在W表示鍵的情況下，Q表示芳基Ar2，其中Ar2表示2，3-二氫化茚基；R10表示X-(A)p-Y；X表示S(O)n、C≡C、(CH2)2或CH2CH＝CH；n表示0、1或2；A表示C1-3鏈烯基；p是0或1；Y表示CN、OR11、CO2R12、CONR13R14、NR15R16或任選由羥基或甲氧基取代的苯基、吡啶基或四唑基，前提是當(dāng)X表示S(O)n且Y不是任選取代的芳基或雜芳基時，則p是1且另外的前提是當(dāng)X表示S(O)n、p是1和Y表示OH時，則n不是0；R13和R14獨(dú)立表示H；及R1、R2、R11、R12、R15和R16獨(dú)立表示H或C1-4烷基。
優(yōu)選的式(I)化合物的特別實(shí)例為(i)5-[(3-羥丙基)亞磺?；鵠-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；(ii)5-[(3-羥丙基)磺?；鵠-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；(iii)4-[(2，3，4，6-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)硫代]丁酸甲酯；(iv)5-[(3-甲氧基丙基)硫代]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；(v)5-[(2-羥乙基)亞磺酰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；(vi)4-[(2，3，4，6-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)硫代]丁酸；(vii)4-[(2，3，4，6-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)硫代]丁酸，鈉鹽；(viii)5-[(2-二甲基氨基乙基)硫代]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；(ix)6-[(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-5-[(3-羥丙基)亞磺酰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；(x)6-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-5-[(3-羥丙基)磺?；鵠-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；(xi)5-[(3-羥丙基)亞磺?；鵠-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(1-萘基-甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；(xii)4-[(2，3，4，6-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)硫代]丁酰胺；(xiii)5-(2，3，4，6-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)硫代]戊-3-烯酸；(xiv)5-(5-羥基戊-1-炔基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；(xv)5-(5-羥戊基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；(xvi)5-(4-羥基丁-1-炔基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；(xvii)5-(4-羥丁基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；(xviii)5-(2，3，4，6-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)戊酸；(xix)4-[(2，3，4，6-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)硫代]丁腈；(xx)5-[(3-(1H-四唑-5-基)丙基)硫代]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；(xxi)3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-5-[(2-吡啶基)硫代]-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；(xxii)3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-5-[(2-吡啶基)亞磺?；鵠-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；(xxiii)3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-5-[(4-吡啶基)硫代]-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；(xxiv)5-([3-甲氧基苯基]硫代)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；(xxv)5-([3-羥基苯基]硫代)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；(xxvi)5-([4-甲氧基苯基]硫代)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；(xxvii)5-([4-羥基苯基]硫代)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；(xxviii)5-([2-甲氧基苯基]硫代)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；及(xxix)5-([2-羥基苯基]硫代)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮。
根據(jù)本發(fā)明，也提供制備式(I)化合物的方法，其包括(a)當(dāng)X表示S(O)n和n是1或2時，在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件下，在適當(dāng)量的合適的氧化劑(如3-氯代過氧苯甲酸或過氧一硫酸鉀，在商標(biāo)名“OXONE”下銷售)和適宜的有機(jī)溶劑(如二氯甲烷)存在下，氧化下面通式的化合物
其中R1、R2、A、p、Y、W和Q如前定義，包括附帶條件；(b)當(dāng)Y表示OR11和R11表示C1-5烷基時，使其中Y表示OH的相應(yīng)的式(I)化合物于25℃在合適的堿(如氫化鈉)和適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(如四氫呋喃)存在下，與通式R11aHal (III)的烷基鹵反應(yīng)，其中R11a表示C1-5烷基，Hal表示鹵原子如溴或碘；(c)當(dāng)Y表示CO2R12及R12表示C1-5烷基時，在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件下，用通式R12aOH (IV)的醇(其中R12a表示C1-5烷基)使相應(yīng)的式(I)化合物(其中Y表示CO2H)酯化；(d)當(dāng)Y表示CONR13R14時，使其中Y表示CO2H的相應(yīng)的式(I)化合物于25℃在合適的肽合成劑(如二異丙基碳化二亞胺和N，N-二甲基-氨基吡啶或，可選擇地，氯代甲酸乙酯和三乙胺)和適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(如二氯甲烷)存在下，與通式R13R14NH(V)的胺反應(yīng)，其中R13和R14如前定義。(e)當(dāng)Y表示CO2H時，用合適的堿(如氫氧化鋰或氫氧化鈉)在適當(dāng)?shù)娜軇?如四氫呋喃水溶液)中，于0℃-80℃的溫度，使其中Y表示CO2R12和R12表示C1-5烷基的相應(yīng)的式(I)化合物水解；(f)當(dāng)X表示S，A表示C1-6鏈烯基，Y表示CO2R12及R12表示C1-5烷基時，在合適的堿如二異丙基氨基化鋰存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽校?78℃-室溫的溫度下，使具有下面通式的化合物
其中R1、R2、W和Q如前定義，與通式L-S-A-C(OR12)3(VII)的化合物反應(yīng)，其中L為合適的離去基團(tuán)如對甲苯亞磺酸酯，A和R12如前定義，接著水解生成的原酸。(g)當(dāng)X表示S，A表示C2-6鏈烯基，Y表示NR15R16及R15和R16如前定義，在合適的溶劑如四氫呋喃中，用適當(dāng)?shù)倪€原劑如二硼烷使如前定義的相應(yīng)的式(II)化合物(其中A表示C1-5鏈烯基，Y表示CONR13R14及R13和R14分別與R15和R16相等)還原；(h)當(dāng)X表示S，A表示C1-6鏈烯基，Y表示NR15R16及R15和R16如前定義，在適當(dāng)?shù)膲A如三乙胺存在下，通常在合適的溶劑如二甲基甲酰胺中，使下面通式的相應(yīng)化合物
其中L’為合適的離去基團(tuán)如對甲苯磺酸酯，R1、R2、A、W和Q如前定義，與式(V)化合物反應(yīng)，其中R13和R14分別與R15和R16相等；(j)當(dāng)X表示C≡C、CH＝CH或CH2CH＝CH時，在鈀催化劑(如雙-三苯基膦氯化鈀(II))存在下，使下面通式的化合物
其中Hal表示鹵原子如溴或碘，及R1、R2、W和Q如前定義，與通式(X)化合物，H-X’-(A)p-Y反應(yīng)，其中X’表示C≡C、CH＝CH或CH＝CHCH2及A、p和Y如前定義；并任選在鈀炭催化劑存在下，使獲得的式(I)化合物(其中X表示C≡C或CH＝CH)氫化以產(chǎn)生另外的式(I)化合物(其中X表示(CH2)2)；(k)當(dāng)X表示S，A表示C1-6鏈烯基及Y表示CN時，使如前定義的式(VIII)化合物與氰化鈉(NaCN)反應(yīng)；(l)當(dāng)X表示S，A表示C1-6鏈烯基，Y表示NHSO2R17時，使相應(yīng)的式(I)化合物(其中Y表示NH2)與通式(XI)化合物，R17SO2Cl反應(yīng)，其中R17如前定義；(m)當(dāng)X表示S，A表示C1-6鏈烯基，Y表示NHCOR18時，使相應(yīng)的式(I)化合物(其中Y表示NH2)與通式(XII)化合物，R18COCl反應(yīng)，其中R18如前定義；(n)當(dāng)X表示S，Y表示任選取代的芳基或雜芳基時，使如前定義的式(VI)化合物與下面的通式化合物反應(yīng)Y’-(A)p-S-S-(A)p-Y’ (XIII)其中Y’表示任選取代的芳基或雜芳基及p和A如前定義；或(p)當(dāng)X表示S，A表示C1-6鏈烯基及Y表示四唑基時，在回流條件下，通常在溶劑如甲苯中，使式(I)化合物(其中X表示S，A表示C1-6鏈烯基及Y表示CN)與三烷基錫疊氮化物(如疊氮化三甲基錫)反應(yīng)；并任選形成其藥學(xué)上可接受的衍生物。
在合適的堿如二異丙基氨基化鋰存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽?，于約-70℃通過使如前定義的式(VI)化合物與下面通式的化合物反應(yīng)L”-S-A-OR22(XIV)其中L”為合適的離去基團(tuán)如對甲苯亞磺酸酯，A如前定義，及R22為H或合適的保護(hù)基團(tuán)如叔-丁基二甲基硅烷基，可以制備式(II)化合物(其中Y表示OH)。
根據(jù)上面步驟(b)-(d)、(l)和(m)中所述方法，可以從相應(yīng)的式(II)化合物(其中Y合適時表示OH、CO2H或NH2)制備式(II)化合物，其中Y表示OR11、CO2R12、CONR13R14、NHSO2R17或NHCOR18及其中R11和R12合適時表示C1-5烷基及合適時R13和R14或R17或R18如前定義。
式(VI)化合物可從J.Med.Chem.(1995)38，2557中得知或通過在此所述的類似方法制備。
式(VIII)化合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)，由式(II)化合物(其中Y表示OH)制備。
式(IX)化合物可通過使式(VI)化合物與二異丙基氨基化鋰于-78℃反應(yīng)，接著再加入鹵素制備。
其它的式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VII)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)和(XIV)化合物可從市售獲得，或在文獻(xiàn)中已知或使用已知技術(shù)可以容易地制備。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，在上述方法中，中間體化合物的官能基團(tuán)(如羥基或氨基)可能需要通過保護(hù)基團(tuán)加以保護(hù)。在制備式(I)化合物的最后階段可以包括一個和多個保護(hù)基團(tuán)的除去。
官能基團(tuán)的保護(hù)和去保護(hù)在“Protective Groups in OrganicChemistry”，edited by J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)和“Protective Groups in Organic Synthsis”，2nd edition，T WGreene & P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)。
式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的衍生物包括溶劑化物和鹽。
式(I)化合物的鹽可以通過使游離酸，或其鹽或游離堿，或其鹽或衍生物，與一當(dāng)量或幾當(dāng)量合適的堿或酸反應(yīng)而形成。該反應(yīng)可以在所述鹽不溶的溶劑或介質(zhì)中，或在所述鹽可溶的溶劑如乙醇、四氫呋喃或乙醚中進(jìn)行，所述溶劑可以經(jīng)真空或通過冷凍干燥除去。該反應(yīng)也可以是置換的過程或可以在離子交換樹脂上進(jìn)行。優(yōu)選非毒性的生理學(xué)上可接受的鹽，盡管例如在分離或純化產(chǎn)物時，其它鹽可能是有用的。
可被提及的特別的鹽包括鈉鹽、鉀鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和甲磺酸鹽。
式(I)化合物可以表現(xiàn)為互變異構(gòu)體現(xiàn)象。所有的互變異構(gòu)體及其混合物均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
式(I)化合物具有一些手性中心并可以存在于各種立體異構(gòu)體中。本發(fā)明通過所有旋光的和立體異構(gòu)體，及其外消旋混合物。所述異構(gòu)體可以通過常規(guī)技術(shù)如層析或分步結(jié)晶拆分或分離。對映體可通過采用常規(guī)技術(shù)如手性HPLC分離所述化合物的外消旋體或其它混合物而分離。另外，所需的旋光異構(gòu)體可以通過合適的旋光活性原料在不引起外消旋化的條件下的反應(yīng)而制備，或通過，例如與同手性酸的衍生化，接著通過常規(guī)技術(shù)(如HPLC硅膠層析)分離非對映體衍生物衍生作用制備或可以用非手性原料及手性試劑制備。所有的立體異構(gòu)體均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
采用常規(guī)技術(shù)可以將式(I)化合物從其反應(yīng)混合物中分離出來。
式(I)化合物由于其在人和非人動物中具有藥理活性，因而是有用的。因此，它們適合用作藥物。特別是，由于其具有免疫抑制活性(如下列所述實(shí)驗(yàn)所證實(shí))，因而是有用的。
因此本發(fā)明化合物適用于治療和預(yù)防對移植的器官和組織如腎、心、肺、骨髓、皮膚和角膜的抵抗，自身免疫性疾病、炎癥、增生及過度增生性疾病(包括癌)，及免疫學(xué)上介導(dǎo)的疾病的皮膚表現(xiàn)如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、全身性紅斑狼瘡、Hashimoto’s甲狀腺炎、多發(fā)性硬化癥、重癥肌無力、I型糖尿病、眼色素層炎、腎病綜合征、牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、濕癥性皮炎、脂溢性皮炎、神經(jīng)性皮炎、大皰性天皰瘡、類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚嗜酸細(xì)胞增多、局限性脫發(fā)、嗜酸細(xì)胞性筋膜炎和動脈硬化。
式(I)化合物也適用于治療呼吸道疾病，例如，結(jié)節(jié)病、農(nóng)民肺及相關(guān)疾病、纖維化肺、自發(fā)間質(zhì)性肺炎和可逆性阻塞性呼吸道疾病，后者包括諸如哮喘(如支氣管哮喘、過敏性哮喘、內(nèi)因性哮喘、外因性哮喘和塵埃性哮喘)，特別是慢性和不可逆性哮喘(如晚期哮喘及呼吸道反應(yīng)過強(qiáng))和支氣管炎。
而且，式(I)化合物也適用于治療選自下列的疾病腸道炎癥/過敏如Coeliac病、直腸炎、嗜酸細(xì)胞性胃腸炎、肥大細(xì)胞增多癥、Crohn’s病和潰瘍性結(jié)腸炎；及食物有關(guān)的過敏性疾病，這些疾病具有遠(yuǎn)離胃腸道的癥狀表現(xiàn)如偏頭痛、鼻炎和濕疹。
為上述治療用途，給予的劑量當(dāng)然將隨所用的化合物、給藥途徑、所需的治療及適應(yīng)的疾病而變化。
式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物可以按其本身使用，但常常以藥用組合物的形式給予，在藥用組合物中，所述化合物或衍生物(活性組分)與藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體混合。藥用組合物優(yōu)選含有0.05-80％w(重量百分比)，更優(yōu)選0.10-50％w的活性成分，及優(yōu)選20-99.95％w，更優(yōu)選50-99.90％w的藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體。
因此，本發(fā)明也提供含有式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物與藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體混合的藥用組合物。
本發(fā)明還提供制備根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物的方法，其包括將式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物與藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體混合。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供影響免疫抑制的方法，其包括給予病人治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
本發(fā)明也提供治療患有可逆性阻塞性呼吸道疾病或面臨所述疾病危險的病人或減輕其危險的方法，其包括給予病人治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
通過參考下列實(shí)施例將進(jìn)一步說明本發(fā)明，在這些實(shí)施例中MS和NMR分別是質(zhì)譜和核磁共振的縮寫。
實(shí)施例15-[(3-羥丙基)亞磺?；鵠-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(1)和5-[(3-羥丙基)磺?；鵠-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(2)
將3-氯-過氧苯甲酸(55-60％；0.526g)加入到5-[(3-羥丙基)硫代]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4-二酮(0.39g；0.864mmol，J.Med.Chem.(1995)38，2557)的二氯甲烷(20ml)的攪拌溶液中。30分鐘后，用二氯甲烷(80ml)稀釋該反應(yīng)物并用含有偏亞硫酸氫鈉(1g)的碳酸氫鈉溶液(50ml)洗滌。經(jīng)硫酸鎂(MgSO4)干燥有機(jī)層，真空濃縮并經(jīng)硅膠層析，用己烷∶丙酮(3∶2)洗脫，分離得到兩種標(biāo)題化合物，隨后將其分別從己烷∶乙酸乙酯[1∶2]重結(jié)晶。
標(biāo)題化合物1熔點(diǎn)204-206℃元素分析(％)理論值C 64.22，H 6.25，N 8.99，S 6.86實(shí)測值C 64.10，H 6.51，N 9.22，S 6.53MS(FAB)468(M+H)+標(biāo)題化合物2熔點(diǎn)201-202℃元素分析(％)理論值C 62.09，H 6.04，N 8.69，S 6.63實(shí)測值C 61.84，H 6.21，N 8.62，S 6.22MS(FAB)484(M+H)+實(shí)施例24-[(2，3，4，6-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)硫代]丁酸甲酯
a)對-甲苯硫代磺酸4，4，4-三甲氧基丁酯于室溫下，將對-甲苯硫代磺酸鉀鹽(24mmol)、4-溴代原丁酸三甲酯(22ml)和六甲基磷酰胺(30ml)的混合物攪拌48小時，然后傾入10∶1己烷/乙醚(500ml)中并劇烈振蕩。用水(2×200ml)，然后用鹽水洗滌該混合物。收集有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂(MgSO4)干燥，真空蒸發(fā)至干得到含有約7％的對-甲苯(二硫代過氧基)磺酸4，4，4-三甲氧基丁酯的副標(biāo)題酯，為油狀物(5.3g)。1H NMR(CDCl3)δ1.95(2H，m)，2.37(2H，t)，2.44(3H，s)，3.02(2H，t)，3.16(9H，s)，7.33(2H，d)，7.80(2H，d)(b)4-[(2，3，4，6-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)硫代]丁酸甲酯于-78℃、氮?dú)庀?，?-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(1.4mmol)四氫呋喃(4ml)溶液加入新鮮配制的1M二異丙基氨化鋰(8.5mmol)的四氫呋喃溶液，接著加入對-甲苯硫代磺酸4，4，4-三甲氧基丁酯(2.3mmol)。使該反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝兀缓笸ㄟ^順序加入飽和氯化銨水溶液和鹽水使該反應(yīng)淬滅。將該混合物萃取到乙醚中，收集乙醚層，經(jīng)硫酸鎂(MgSO4)干燥并真空蒸發(fā)至干。將殘留的油狀物再溶解于甲醇/水中，用冰醋酸處理0.5小時。然后通過加入固體碳酸氫鈉堿化該反應(yīng)物。將該混合物萃取到乙醚中，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂(MgSO4)干燥并真空蒸發(fā)至干。將殘留的油狀物層析(硅膠)兩次，用(1∶3)己烷∶乙醚洗脫，得到為油狀物的標(biāo)題化合物(133mg)。1H NMR(CDCl3)δ0.88(6H，d)，1.85(2H，m)，2.12(1H，m)，2.40(2H，m)，3.04(2H，m)，3.42(3H，s)，3.55(2H，d)，3.62(3H，s)，5.84(2H，s)，6.35(1H，s)，6.80(1H，d)，7.39(1H，t)，7.57(2H，m)，7.82(1H，d)，7.91(2H，m)實(shí)施例35-[(3-甲氧基丙基)硫代]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮
在氮?dú)庀?，?-[(3-甲氧基丙基)硫代]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(0.20g)的無水四氫呋喃(10ml)加入到氫化鈉在礦物油(0.035g，0.886mmol)中的60％的懸浮液中。于室溫下，攪拌該混合物30分鐘，加入碘甲烷(0.055ml)，并繼續(xù)攪拌18小時。將該混合物加入飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)中并用乙酸乙酯(20ml)提取。經(jīng)無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并減壓蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用己烷∶丙酮(4∶1)洗脫，然后經(jīng)硅膠柱層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脫。使生成的油狀物從乙酸乙酯/己烷混合物中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(95mg)。熔點(diǎn)92-94℃MS(FAB)466(M+H)+1H NMR(CDCl3)δ0.87(6H，d)，1.81(2H，quin)，2.12(1H，m)，3.07(2H，t)，3.25(3H，s)，3.38(2H，t)，3.43(3H，s)，3.54(2H，d)，5.84(2H，s)，6.34(1H，s)，6.82(1H，d)，7.39(1H，t)，7.53-7.59(2H，m)，7.83(1H，d)，7.91-7.93(2H，m)實(shí)施例4
5-[(2-羥乙基)亞磺?；鵠-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮
(a)雙-[二甲基(1，1-二甲基)甲硅烷氧基乙基]二硫化物將二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基氯加入2-羥乙基二硫化物(2g)和咪唑(5.3g)的二氯甲烷(100ml)的攪拌溶液中。攪拌該溶液過夜，然后用乙醚稀釋。用稀鹽酸洗滌該混合物，接著用碳酸氫鈉溶液洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。真空濃縮，接著經(jīng)硅膠層析(己烷∶乙醚/20∶1)，得到副標(biāo)題化合物，為澄清油狀物(3.75g)。
MS(EI)382((M-CH3)+)。(b)5-(2-羥乙基)-硫代3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮于-78℃，將二異丙基氨化鋰(2.78mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液滴加到3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4，6-二酮((J.Med.Chem.(1995)38，2557；0.50g)和雙-[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷氧基乙基]二硫化物(1.06g)的無水四氫呋喃(15ml)的攪拌溶液中。于-78℃再攪拌該溶液30分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝?。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)洗滌并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)提取液并真空濃縮。將殘留物溶于乙腈(10ml)并于室溫下用40％氫氟酸水溶液處理。攪拌該溶液1小時，然后用碳酸氫鈉水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)萃取物并真空濃縮。經(jīng)硅膠層析(乙醚)，得到副標(biāo)題化合物(0.47g)，為白色固體。
熔點(diǎn)138-141℃
MS(FAB)353((M+H)+)。(c)5-[(2-羥乙基)亞磺?；鵠-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮將過氧一硫酸鉀(在商標(biāo)名“OXONE”下銷售)(300mg)的水溶液(10ml)加入5(2-羥乙基)硫代3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(100mg)的甲醇(20ml)的攪拌溶液中。攪拌10分鐘后，用水稀釋反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)萃取物并真空濃縮。經(jīng)硅膠層析(乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(70mg)，為白色泡沫物。MS(FAB)454((M+H)+)。1H NMR(CDCl3)δ0.85(3H，d)，0.87(3H，d)，2.05-2.13(1H，m)，3.21-3.33(1H，m)，3.36(3H，s)，3.49-3.61(2H，m)，3.65-3.73(1H，m)，3.84-4.05(2H，m)，6.17-6.27(2H，m)，6.42(1H，s)，6.95(1H，d)，7.44(1H，t)，7.54-7.66(2H，m)和7.87-7.98(3H，m)實(shí)施例54-[(2，3，4，6-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)硫代]丁酸
將實(shí)施例2的化合物4-[(2，3，4，6-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)硫代]丁酸甲酯(400mg)溶于3∶1∶1四氫呋喃/甲醇/1M氫氧化鋰的混合物中，攪拌1.5小時，然后通過滴加濃鹽酸(HCl)酸化。用乙酸乙酯萃取該混合物。用鹽水洗滌有機(jī)相。經(jīng)硫酸鎂(MgSO4)干燥并真空蒸發(fā)至干。殘留的黃色油狀物經(jīng)層析(硅膠)，用200∶10∶1二氯甲烷/甲醇/冰醋酸洗脫。將殘留的紅色油狀物溶于甲苯中，然后蒸發(fā)，接著用三氯甲烷進(jìn)行類似的操作。得到粉紅色泡沫物，使泡沫物從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到129mg標(biāo)題化合物。
MS(APCI+ve)(M+H)+480元素分析(％)理論值C 65.11，H 6.10，N 8.76，S 6.69實(shí)測值C 65.15，H 6.24，N 8.83，S 6.701H NMR(CDCl3)δ0.88(6H，d)，1.85(2H，quin)，2.10(1H，m)，2.47(2H，t)，3.02(2H，t)，3.42(3H，s)，3.55(2H，d)，5.84(2H，s)，6 37(1H，s)，6.79(1H，d)，7.38(1H，t)，7.56(2H，m)，7.82(1H，d)，7.91(2H，m)實(shí)施例64-[(2，3，4，6-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)硫代]丁酸，鈉鹽
將實(shí)施例5的化合物4-[(2，3，4，6-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)硫代]丁酸(200mg)溶于二氧六環(huán)(5ml)中，加入氫氧化鈉溶液(2.5M，0.163ml)。蒸發(fā)除去溶劑并冷凍干燥得到標(biāo)題化合物，為與碳酸鈉的比為1∶1的混合物。
C27H28N3Na3O7S的元素分析(％)理論值C 53.37，H 4.65，N 6.92，S 5.28實(shí)測值C 53.51，H 5.15，N 6.65，S 5.07熔點(diǎn)＞163℃緩慢融化MS(APCI)480(M+H)+1H NMR(DMSO)δ0.85(6H，d)，1.4-1.6(2H，m)，1.80(2H，t)，2.0-2.2(1H，m)，2.88(2H，t)，3.57(2H，d)，5.89(2H，s)，6.57(1H，d)，7.12(1H，s)，7.41(1H，t)，7.5-7.7(2H，m)，7.86(1H，d)，7.99(1H，d)，8.18(1H，d)實(shí)施例75-[(2-二甲基氨基乙基)硫代]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮
將3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(J.Med.Chem.，1995，38，2557；473mg)和雙-(2-二甲基氨基乙基)二硫化物(0.6ml)溶于四氫呋喃(10ml)中并冷卻至-78℃。滴加在四氫呋喃(2.5eq)中的二異丙基氨化鋰，將生成的深紅色溶液于-78℃攪拌75分鐘。移去冷浴并再攪拌該溶液60分鐘。順序加入碳酸氫鈉(水溶液)和乙醚，分離各相。用乙醚萃取水相兩次。合并有機(jī)相并用鹽水洗滌兩次，然后干燥、過濾并濃縮。生成的油狀物經(jīng)柱層析純化(洗脫劑，二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺450∶50∶0.2)，然后從乙醚-異己烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(230mg)。熔點(diǎn)140-144℃MS(APCI+ve)465(M+H)+1H NMR(DMSO d6)δ0.87(6H，d)，2.01(6H，s)，2.10-2.16(1H，m)，2.25(1H，t)，2.99(2H，t)，3.25(3H，s)，3.59(2H，d)，5.92(2H，s)，6.54(1H，d)，7.18(1H，s)，7.41(1H，t)，7.58-7.67(2H，m)，7.86(1H，d)，7.99(1H，d)，8.17(1H，d)實(shí)施例86-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-5-[(3-羥丙基)亞磺?；鵠-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮
(a)6-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮將3，6-二甲基-5-甲?；?1-(1-甲基乙基)嘧啶-2，4-二酮(J.Med.Chem.，1995，38，2557；1.70g)溶于氯仿(25ml)中并使該溶液加熱至50℃。用24分鐘將溴(0.413ml)的氯仿(20ml)溶液滴加至該醛溶液中。將反應(yīng)物維持于50℃另外15分鐘，然后使冷卻至室溫。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，順序用水、稀硫代硫酸鈉溶液(兩次)和鹽水洗滌。干燥生成的溶液，過濾并蒸發(fā)至粗油，使其溶解于乙醇(50ml)中。將三乙胺(3.38ml)加入該溶液中，接著加入2-氨基1，2-二氫化茚(1.49g)，在氮?dú)庀聰嚢柙摶旌衔镞^夜。過濾反應(yīng)混合物，用少量乙醇洗滌收集的白色固體。蒸發(fā)濾液得到棕色油狀物。將乙酸乙酯加熱該油中，通過過濾收集生成的沉淀物并用少量乙酸乙酯洗滌。用鹽酸(HCl)(2.5M)和鹽水順序洗滌濾液。干燥生成的乙酸乙酯相，過濾并蒸發(fā)至油狀物。該油經(jīng)層析純化，用異己烷∶丙酮(4∶1)洗脫得到固體，經(jīng)用熱乙酸乙酯∶異己烷(3∶1)研磨，得到副標(biāo)題化合物(0.50g)。熔點(diǎn)158-160℃MS(APCI+ve)3.24(M+H)+(b)6-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-5-[(3-羥丙基)硫代]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮將6-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(165mg)和S-{3-[1，1-二甲基乙基)-二甲基硅烷基]氧基丙基}甲苯硫代磺酸酯(J.Med.Chem.，1995，38，2557；362mg)溶于四氫呋喃(6ml)中并使生成的溶液冷卻至-78℃。向該冷卻的溶液滴加在四氫呋喃(3 eq)中的二異丙基氨化鋰，將生成的溶液于-78℃攪拌75分鐘，然后移去冷浴。將該溶液再攪拌75分鐘，然后加入碳酸氫鈉(水溶液)。用乙醚萃取反應(yīng)混合物三次。合并有機(jī)相并用鹽水洗滌兩次，然后干燥、過濾并蒸發(fā)。生成的油狀物經(jīng)柱層析純化(洗脫劑，異己烷∶乙酸乙酯7∶2)。
將產(chǎn)物溶于乙腈(10ml)并加入氫氟酸(40％，6滴)。于室溫下攪拌該溶液30分鐘，然后加入碳酸氫鈉(水溶液)。將乙醚-乙酸乙酯混合物(約1∶1)加入到反應(yīng)混合物中，分離各相。用乙醚-乙酸乙酯混合物萃取水相兩次。合并有機(jī)相并用鹽水洗滌兩次，然后干燥、過濾并濃縮。從乙醚-環(huán)己烷中重結(jié)晶得到副標(biāo)題化合物(141mg)。熔點(diǎn)123-125℃MS(APCI+ve)414(M+H)+(c)6(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-5-[(3-羥丙基)亞磺?；鵠-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮將6-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-5-[(3-羥丙基)硫代]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(100mg)溶于甲醇(40ml)中。加入水(10ml)和過氧一硫酸鉀(在商標(biāo)名“OXONE”下銷售)(185mg)并將該溶液攪拌15分鐘。用水稀釋反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯萃取三次。合并萃取物，用鹽水洗滌，然后干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。生成的油狀物異己烷研磨，然后從乙酸乙酯-異己烷的混合物中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(15mg)。熔點(diǎn)164-165℃MS(APCI+ve)430(M+H)+。1H NMR(DMSO d6)δ1.35(6H，d)，1.73(2H，quin)，3.19(3H，s)，3.26-3.56(8H，m)，4.65(1H，t)，4.71(1H，sept)，6.08-6.12(1H，m)，7.22-7.32(4H，m)，7.50(1H，s)實(shí)施例9
6-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-5-[(3-羥丙基)磺?；鵠-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮
將實(shí)施例8的化合物6-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-5-[(3-羥丙基)亞磺?；鵠-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(80mg)溶于二氯甲烷(5ml)中，加入3-氯代過氧苯甲酸(57-85％，50mg)。將反應(yīng)混合物攪拌75分鐘，然后加入水和偏亞硫酸氫鈉(45mg)，攪拌該混合物5分鐘。分離各相，用碳酸氫鈉(水溶液)洗滌有機(jī)相，然后干燥，過濾并蒸發(fā)。將生成的泡沫物從異己烷-乙酸乙酯-乙醚中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(15mg)。
熔點(diǎn)171-172℃MS(APCI+ve)446(M+H)+1H NMR(DMSO d6)δ1.34(6H，d)，1.73-1.83(2H，m)，3.22(3H，s)，3.39-3.50(6H，m)，3.77-3.83(2H，m)，4.66(1H，t)，4.64-4.72(1H，m)，6.24(1H，quin)，7.22-7.32(4H，m)，7.54(1H，s)實(shí)施例105-[(3-羥丙基)亞磺?；鵠-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(1-萘基-甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮
以類似于以上實(shí)施例8(c)的方法，從5-[(3-羥丙基)硫代]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(J.Med.Chem.，1995，38，2557)制備標(biāo)題化合物熔點(diǎn)184-185℃MS(APCI+ve)(M+H)+1H NMR(CDCl3)δ1.35(3H，d)，1.37(3H，d)，1.97-2.07(2H，m)，2.60(1H，t)，3.24-3.51(2H，m)，3.72-3.86(2H，m)，4.68-4.70(1H，m)，6.23(2H，s)，6.48(1H，s)，7.00(1H，d)，7.44(1H，t)，7.53-7.62(2H，m)，7.86-7.94(2H，m)，7.99-8.02(1H，m)實(shí)施例114-[(2，3，4，6-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)硫代]丁酰胺
將實(shí)施例5的化合物4-[(2，3，4，6-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)硫代]丁酸(100mg)溶于四氫呋喃(3ml)中并在冰中冷卻該溶液。依次加入三乙胺(30μl)，氯代甲酸乙酯(21μl)；移去冰浴，攪拌溶液15分鐘，然后再于冰浴上冷卻。加入氨的水溶液(比重0.88，1ml)，攪拌該混合物3天。將該混合物傾入水中，用二氯甲烷萃取三次。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥、過濾并蒸發(fā)，得到油狀物，經(jīng)層析純化，先用乙酸乙酯∶異己烷∶乙酸(75∶25∶1)，然后用乙酸乙酯∶乙酸(199∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物(70mg)。熔點(diǎn)162-165℃MS(APCI+ve)479(M+H)+1H NMR(CDCl3)δ0.94(6H，d)，1.86(2H，quin)，2.12-2.16(1H，m)，2.45(2H，t)，2.90(2H，t)，3.41(3H，t)，3.56(2H，d)，5.30(1H，br)，5.86(2H，s)，6.08(1H，br)，6.39(1H，s)，6.81(1H，d)，7.40(1H，dd)，7.58(2H，m)，7.84(1H，d)，7.91(2H，m)實(shí)施例125-(2，3，4，6-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)戊-3-烯酸
(a)5-碘代-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮將3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4，6-二酮((J.Med.Chem.，1995，38，2557；500mg)溶于四氫呋喃(15ml)中并冷卻至-78℃。于-78℃攪拌下，滴加二異丙基氨化鋰(2 eq)的四氫呋喃(5ml)溶液。加入碘(350mg)并于-78℃攪拌反應(yīng)混合物1小時，然后溫?zé)嶂潦覝?。之后將該混合物傾入飽和氯化銨溶液中并用乙酸乙酯萃取兩次。順序用硫代硫酸鈉溶液和鹽水洗滌合并的有機(jī)相，然后干燥并蒸發(fā)。生成的泡沫物用異己烷∶乙醚(1∶3)層析，得到泡沫物，經(jīng)從乙醚/異己烷中重結(jié)晶，得到副標(biāo)題化合物(350mg)，為淡黃色固體。熔點(diǎn)140-142℃MS(APCI+ve)488(M+H)+1H NMR(CDCl3)δ0.85(d，6H)，2.09(m，1H)，3.41(s，3H)，3.53(d，2H)，5.65(s，2H)，6.51(s，1H)，6.85(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.58(m，2H)，7.84-7.95(m，3H)(b)反式-5-(2，3，4，6-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)戊-3-烯酸將5-碘代-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(100mg)、4-戊烯酸(0.042ml)、乙酸鈀(5mg，)和三(鄰-甲苯磺酰基)膦(13mg)溶于三乙胺(1ml)和乙腈(5ml)中，并于密封的壓力管中加熱至95℃3小時。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后蒸發(fā)留下殘留物，經(jīng)用含有1％乙酸的乙酸乙酯層析得到油狀物(160mg)。從乙醚/異己烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(48mg)，為淡棕色固體。熔點(diǎn)176-180℃MS(APCI+ve)460(M+H)+(APCI-ve)458(M-H)-1H NMR(CDCl3)δ0.89(d，6H)，2.14(m，1H)，2.98(d，2H)，3.40(s，3H)，3.56(d，2H)，3.82(d，2H)，5.50(dt，[J＝15Hz，6Hz]1H)，5.57(s，2H)，5.65(dt，[J＝15Hz，7Hz]1H)，6.71(s，1H)，6.69(d，1H)，7.39(m，1H)，7.55(m，2H)，7.80-7.93(m，3H)實(shí)施例135-(5-羥基戊-1-炔基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮
將5-碘代-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(100mg)、4-戊炔-1-醇(0.080ml)、雙-三苯基膦氯化鈀(II)(3mg)和碘化亞銅(I)(1mg)溶于三乙胺(3ml)和乙腈(1ml)中，并于密封的壓力管中加熱至90℃3小時。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后蒸發(fā)留下殘留物，使其從乙酸乙酯中重結(jié)晶。層析生成的棕色固體，用乙酸乙酯洗脫，得到白色固體，用乙酸乙酯研磨之，得到標(biāo)題化合物(45mg)。熔點(diǎn)176-177℃MS(APCI+ve)444(M+H)+1H NMR(CDCl3)δ0.84(d，6H)，1.82(m，2H)，2.08(m，1H)，2.36(t，1H)，2.65(t，2H)，3.40(s，3H)，3.50(d，2H)，3.77(q，2H)，5.67(s，2H)，6.10(s，1H)，7.08(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.55(m，2H)，7.86-7.94(m，3H)實(shí)施例145-(5-羥戊基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮
將實(shí)施例13的化合物5-(5-羥基戊-1-炔基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(75mg)懸浮于乙醇(50ml)中。加入10％鈀炭(7mg)在乙醇(3ml)中的懸浮液并氫化該混合物。當(dāng)氫氣吸收停止時，過濾反應(yīng)混合物，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，用乙酸乙酯∶異己烷(3∶1)洗脫，得到為油狀的標(biāo)題化合物(29mg)。MS(APCI+ve)448(M+H)+；(APCI-ve)446(M-H)-1H NMR(CDCl3)δ0.90(6H，d)，1.3-1.65(6H，m)，2.17(1H，m)，3.01(2H，t)，3.41(3H，s)，3.55-3.58(4H，m)，3.64(1H，t)，5.57(2H，s)，6.70(1H，d)，7.39(1H，t)，7.56-7.60(2H，m)，7.85-7.95(3H，m)實(shí)施例155-(4-羥基丁-1-炔基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮
以類似于以上實(shí)施例13的方法，從5-碘代-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮和3-丁炔1-醇制備標(biāo)題化合物熔點(diǎn)170-171℃MS(APCI+ve)430 M+H)+1H NMR(CDCl3)δ0.84(d，6H)，2.09(m，1H)，2.74(t，2H)，3.40(s，3H)，3.50(d，2H)，3.88(m，3H)，5.68(s，2H)，6.08(s，1H)，7.10(d，1H)，7.46(t，1H)，7.55(m，2H)，7.87-7.94(m，3H)實(shí)施例165-(4-羥丁基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮
以類似于以上實(shí)施例14的方法，從實(shí)施例15的化合物5-(4-羥基丁-1-炔基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮制備標(biāo)題化合物。MS(APCI+ve)434(M+H)+；(APCI-ve)432(M-H)-1H NMR(CDCl3)δ0.88(6H，d)，1.56-1.72(4H，m)，2.18(1H，m)，2.3(1H，br)，3.01(2H，t)，3.41(3H，s)，3.57(2H，d)，3.65-3.70(2H，m)，5.58(2H，s)，6.69(1H，d)，7.41(1H，t)，7.56-7.62(2H，m)，7.84(1H，d)，7.88-7.95(2H，m)實(shí)施例175-(2，3，4，6-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)戊酸
(a)5-(2，3，4，6-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)戊-4-炔酸以類似于以上實(shí)施例13的方法，在雙三甲基硅烷基三氟乙酰胺存在下從5-碘代-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮和4-戊炔酸制備副標(biāo)題化合物。MS(APCI+ve)458(M+H)+；(APCI-ve)456(M-H)-1H NMR(CDCl3)δ0.85(d，6H)，2.07(m，1H)，2.61(m，2H)，2.80(t，2H)，3.39(s，3H)，3.48(d，2H)，5.65(s，2H)，6.09(s，1H)，7.11(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.53(m，2H)，7.88-7.94(m，3H)(b)5-(2，3，4，6-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)戊酸以類似于以上實(shí)施例14的方法，從5-(2，3，4，6-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)戊-4-炔酸制備標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)146-147℃MS(APCI+ve)462(M+H)+；(APCI-ve)460(M-H)-1H NMR(CDCl3)δ0.90(d，6H)，1.66(m，4H)，2.16(m，1H)，2.34(t，2H)，3.02(t，2H)，3.40(s，3H)，3.56(d，2H)，5.56(s，2H)，6.15(s，1H)，6.69(d，1H)，7.38(t，1H)，7.53-7.62(m，2H)，7.82-7.94(m，3H)實(shí)施例184-[(2，3，4，6-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)硫代]丁腈
(a)5-[(3-{甲磺酰氧基}丙基)硫代]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮將5-[(3-羥基丙基)硫代]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(J.Med.Chem.，1995，38，2557；260mg)、甲磺酰氯(54μl)和三乙胺(97μl)溶于二氯甲烷(15ml)中并攪拌該混合物過夜。將反應(yīng)混合物傾入碳酸氫鈉(水溶液)中并用乙酸乙酯萃取兩次。合并萃取物，干燥，過濾并蒸發(fā)，得到為膠狀物的副標(biāo)題化合物(391mg)。MS(+ve APCI)(M+H)+530(b)4-[(2，3，4，6-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)硫代]丁腈將5-[(3-{甲磺酰氧基}丙基)硫代]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(391mg)溶于二甲基甲酰胺(15ml)，加入氰化鈉(254mg)。超聲處理該混合物4小時，然后傾入碳酸氫鈉(水溶液)中。將該混合物用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取物，用水洗兩次，用鹽水洗一次，然后干燥，過濾并蒸發(fā)。生成的油狀物經(jīng)層析，用乙醚∶異己烷(4∶5)洗脫，然后用環(huán)己烷-乙酸乙酯研磨得到標(biāo)題化合物(95mg)。熔點(diǎn)127-128℃MS(+ve APCI)(M+H)+4611H NMR(CDCl3)δ0.89(6H，d)，1.86(2H，quin)，2.07-2.19(1H，m)，2.48(2H，t)，3.02(2H，t)，3.42(3H，s)，3.57(2H，d)，5.85(2H，s)，6.42(1H，s)，6.77(1H，d)，7.37(1H，t)，7.56-7.63(2H，m)，7.85(1H，d)，7.91-7.95(2H，m)實(shí)施例195-[(3-(1H-四唑-5-基)丙基)硫代]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮
將實(shí)施例18的化合物4-[(2，3，4，6-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)硫代]丁腈(98mg)溶于甲苯(20ml)，加入三甲基錫疊氮化物(100mg)。將該溶液于回流下加熱110小時，然后蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)層析，用乙醇∶二氯甲烷(1∶19)洗脫，得到標(biāo)題化合物(30mg)。MS(+ve APCI)(M+H)+5041H NMR(DMSO d-6)δ0.86(6H，d)，1.79(2H，quin)，2.05-2.16(1H，m)，2.87(2H，t)，2.91(2H，t)，3.23(3H，s)，3.59(2H，d)，5.90(2H，s)，6.54(1H，d)，7.19(1H，s)，7.38(1H，t)，7.57-7.66(2H，m)，7.85(1H，d)，7.99(1H，d)，8.17(1H，d)實(shí)施例203-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-5-[(2-吡啶基)硫代]-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮
按照實(shí)施例7的方法，從3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(J.Med.Chem.，1995 38，2557)和2，2’-吡啶基二硫化物中制備。熔點(diǎn)146-148℃MS(FAB)((M+H)+)4711H NMR(CDCl3)δ0.85(6H，d)，2.08(1H，m)，3.38(3H，s)，3.52(2H，d)，5.78(2H，s)，6.39(1H，s)，7.03(1H，m)，7.10(2H，m)，7.44(4H，m)，7.86(3H，m)，8.38(1H，d)實(shí)施例213-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-5-[(2-吡啶基)亞磺?；鵠-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮
按照實(shí)施例8c)的方法，從實(shí)施例20的化合物3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-5-[(2-吡啶基)硫代]-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮和過氧一硫酸鉀(在商標(biāo)名“OXONE”下銷售)中制備。MS(FAB)((M+H)+)4871H NMR(CDCl3)δ0.81(6H，d)，2.04(1H，m)，3.43(3H，s)，3.49(2H，m)，5.83(1H，d)，5.94(1H，d)，6.24(1H，s)，6.64(1H，d)，7.07(1H，m)，7.20(1H，t)，7.47(3H，m)，7.70(2H，m)，7.84(1H，d)，7.92(1H，d)，8.48(1H，d)實(shí)施例223-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-5-[(4-吡啶基)硫代]-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮
按照實(shí)施例7的方法，從3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(J.Med.Chem.，1995 38，2557)和4，4’-吡啶基二硫化物中制備。熔點(diǎn)154-156℃MS(FAB)471((M+H)+)1H NMR(CDCl3)δ0.87(6H，d)，2.11(1H，m)，3.38(3H，s)，3.56(2H，d)，5.70(2H，s)，6.51(1H，s)，6.88(2H，m)，6.92(1H，d)，7.35(1H，t)，7.48(2H，m)，7.75(1H，d)，7.81(1H，d)，7.87(1H，d)，8.34(2H，d)實(shí)施例235-([3-甲氧基苯基]硫代)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮
(a)3-甲氧基苯基二硫化物于0℃將4-甲苯磺酰氯(8g)分次加入3-甲氧基苯硫酚(5ml)和三乙胺(5.6ml)的二氯甲烷(50ml)的溶液中。3.5小時后，用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，用水洗一次，用稀鹽酸洗兩次，用飽和碳酸氫鈉溶液洗兩次和用鹽水洗一次。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用異己烷/乙酸乙酯(19∶1)洗脫，得到為油狀物的副標(biāo)題化合物(2.65g)。MS(EI)(M+)2781H NMR(CDCl3)δ3.77(6H，s)，6.75(2H，dd)，7.06(2H，s)，7.07(2H，d)，7.21(2H，t)(b)5-([3-甲氧基苯基]硫代)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮于-70℃，將二異丙基氨化鋰(2.79mmol)的四氫呋喃(7ml)溶液滴加到3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(0.50g)(J.Med.Chem.，1995，38，2557)和3-甲氧基苯基二硫化物(0.77g)的無水四氫呋喃(20ml)的攪拌溶液中。于-70℃再攪拌該溶液2小時，然后溫?zé)嶂潦覝?。加入?10ml)并用乙酸乙酯萃取。分離有機(jī)相，用水洗一次，用稀鹽酸洗兩次，用飽和碳酸氫鈉溶液洗兩次和用鹽水洗一次。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層并真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用異己烷/乙酸乙酯(4∶1-2∶1)洗脫，再用異己烷/乙酸乙酯(4∶1)重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(430mg)。熔點(diǎn)130-133℃MS(APCI)500((M+H)+)。1H NMR(DMSO)δ0.86(6H，d)，2.1-2.2(1H，m)，3.22(3H，s)，3.60(3H，s)，3.62(2H，d)，5.86(2H，s)，6.55-6.65(3H，m)，6.73(1H，dd)，7.16(1H，t)，7.33(2H，t)，7.50-7.60(2H，m)，7.83(1H，d)，7.96(1H，dd)，8.05(1H，dd)實(shí)施例245-([3-羥基苯基]硫代)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮
于室溫下，將三溴化硼的二氯甲烷(1M，3ml)溶液加入5-([3-甲氧基苯基]硫代)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(200mg)(實(shí)施例23的化合物)的二氯甲烷(20ml)溶液中。6小時后，小心加入水(10ml)，并使反應(yīng)混合物在二氯甲烷和鹽水之間分配。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相，過濾并真空蒸發(fā)。經(jīng)硅膠層析純化，用異己烷/乙酸乙酯(2∶1-1∶1)洗脫，接著從異己烷/乙酸乙酯(3∶1)重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(120mg)。熔點(diǎn)150-151℃MS(APCI)486((M+H)+)。1H NMR(DMSO)δ0.86(6H，d)，2.1-2.2(1H，m)，3.23(3H，s)，3.61(2H，d)，5.83(2H，s)，6.45(1H，t)，6.53(2H，dt)，6.63(1H，d)，7.03(1H，t)，7.30(1H，s)，7.36(1H，t)，7.50-7.60(2H，m)，7.85(1H，d)，7.96(1H，dd)，8.05(1H，dd)，9.51(1H，brs)實(shí)施例255-([4-甲氧基苯基]硫代)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮
根據(jù)實(shí)施例23的方法，從3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(0.50g)(J.Med.Chem.，1995，38，2557)和4-甲氧基苯基二硫化物中制備。熔點(diǎn)60-63℃(泡沫)MS(APCI)500((M+H)+)。1H NMR(DMSO)δ0.81(6H，d)，2.1-2.2(1H，m)，3.24(3H，s)，3.58(2H，d)，3.68(3H，s)，5.91(2H，s)，6.50(1H，d)，6.80(2H，d)，7.20(3H，d)，7.31(1H，t)，7.55-7.60(2H，m)，7.83(1H，d)，7.98(1H，dd)，8.08(1H，dd)實(shí)施例265-([4-羥基苯基]硫代)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮
根據(jù)實(shí)施例24的方法，從實(shí)施例25的化合物制備熔點(diǎn)228-230℃MS(APCI)486((M+H)+)。1H NMR(DMSO)δ0.83(6H，d)，2.1-2.2(1H，m)，3.24(3H，s)，3.56(2H，d)，5.91(2H，s)，6.52(1H，d)，6.63(2H，d)，7.14-7.16(3H，m)，7.35(1H，t)，7.55-7.60(2H，m)，7.84(1H，d)，7.97(1H，dd)，8.06(1H，dd)，9.59(1H，s)實(shí)施例275-([2-甲氧基苯基]硫代)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮
根據(jù)實(shí)施例23的方法，用3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(0.50g)(J.Med.Chem.，1995，38，2557)和2-甲氧基苯基二硫化物中制備。熔點(diǎn)153℃MS(APCI)500((M+H)+)。1H NMR(DMSO)δ0.87(6H，d)，2.1-2.2(1H，m)，3.21(3H，s)，3.61(2H，d)，3.69(3H，s)，5.85(2H，s)，6.59(1H，d)，6.69(1H，dd)，6.81(1H，dt)，6.91(1H，dd)，7.12(1H，dt)，7.34(2H，t)，7.55-7.60(2H，m)，7.82(1H，d)，7.96(1H，dd)，8.05(1H，dd)實(shí)施例285-([2-羥基苯基]硫代)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮
按照實(shí)施例24的方法，從實(shí)施例27的化合物中制備。熔點(diǎn)190-192℃MS(APCI)486((M+H)+)。1H NMR(DMSO)δ0.85(6H，d)，2.1-2.2(1H，m)，3.22(3H，s)，3.59(2H，d)，5.88(2H，s)，6.63(1H，d)，6.69(1H，dd)，6.79(2H，dt)，7.00(1H，dt)，7.26(1H，s)，7.37(1H，t)，7.55-7.60(2H，m)，7.85(1H，d)，7.96(1H，dd)，8.05(1H，dd)，10.02(1H，s)實(shí)施例29人混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)(MLR)的抑制MLR試驗(yàn)在96-孔平底微量滴定板中進(jìn)行。將化合物制備為在二甲亞砜中的10mM原液。將其在得自Roswell Park Memorial Institute(RPMI 1640培養(yǎng)基)的細(xì)胞培養(yǎng)液中稀釋50倍。由該溶液制備系列稀釋液。將10μl的50倍稀釋原液或其稀釋液加入各孔中，產(chǎn)生在該測定中的9.5μm的起始濃度并降低。將得自兩個響應(yīng)供體中每一個的1.5×105個細(xì)胞以終體積0.2ml RPMI 1640培養(yǎng)基置于各孔中，該培養(yǎng)基補(bǔ)充有10％人血清、2mM L-谷氨酰胺和青霉素/鏈霉素。使該細(xì)胞于37℃，潮濕的環(huán)境下，及5％二氧化碳中孵育120小時。在孵育的最后6小時加入3H-胸苷(0.5μCi)。然后測定細(xì)胞結(jié)合的放射活性水平，其為T-細(xì)胞增殖的測定。
在上述試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)實(shí)施例1-28的標(biāo)題化合物顯示出低于1×10-6M的IA50值。
權(quán)利要求
1.根據(jù)下列通式的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物
其中W表示-CH2-或鍵；Q表示Ar1或Ar2；在W表示-CH2-的情況下，Q表示芳基Ar1，其中Ar1表示萘基、苯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基或苯并噻吩基；在W表示鍵的情況下，Q表示芳基Ar2，其中Ar2表示苊基、芴基或2，3-二氫化茚基；其中Ar1和Ar2表示的環(huán)系都可以由一個和多個選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素或三氟甲基的取代基任選取代；R10表示X-(A)p-Y；X表示S(O)n、C≡C、(CH2)2、CH＝CH或CH2CH＝CH；n表示0、1或2；A表示C1-6鏈烯基；p是0或1；Y表示CN、OR11、CO2R12、CONR13R14、NR15R16、NHSO2R17、NHCOR18或任選取代的芳基或雜芳基，前提是當(dāng)X表示S(O)n且Y不是任選取代的芳基或雜芳基時，則p是1且另外的前提是當(dāng)X表示S(O)n、p是1和Y表示OH時，則n不是0；R13和R14獨(dú)立表示H、C1-5烷基或苯基，后一基團(tuán)可以由一個和多個選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素或CO2R21的取代基取代；及R1、R2、R11、R12、R15、R16、R17、R18和R21獨(dú)立表示H或C1-5烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中在式(I)中，W表示-CH2-而Q表示芳基Ar1，其中Ar1表示萘基或苯基，其中任何一個可由一個和多個選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素或三氟甲基的取代基任選取代。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中在式(I)中，W表示鍵而Q表示芳基Ar2，其中Ar2表示2，3-二氫化茚基，其可由一個和多個選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素或三氟甲基的取代基任選取代。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中在式(I)中，X表示S(O)n(其中n是0、1或2)、C≡C、(CH2)2或CH2CH＝CH。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中在式(I)中，X表示S(O)n，其中n是0、1或2。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中在式(I)中，A表示C1-4鏈烯基。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中在式(I)中，基團(tuán)R1、R2、R11、R12、R15、R16、R17、R18和R21各自表示氫或C1-4烷基。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中在式(I)中，基團(tuán)R13和R14各自表示氫、C1-3烷基或苯基，后者可以由一個和多個選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素或CO2R21的取代基取代。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中在式(I)中，W表示-CH2-或鍵；Q表示Ar1或Ar2；在W表示-CH2-的情況下，Q表示芳基Ar1，其中Ar1表示萘基或苯基；在W表示鍵的情況下，Q表示芳基Ar2，其中Ar2表示2，3-二氫化茚基；其中Ar1和Ar2表示的環(huán)系都可以由一個和多個(如1、2、3或4個)選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素或三氟甲基的取代基任選取代；R10表示X-(A)p-Y；X表示S(O)n、C≡C、(CH2)2或CH2CH＝CH；n表示0、1或2；A表示C1-6鏈烯基；p是0或1；Y表示CN、OR11、CO2R12、CONR13R14、NR15R16或任選取代的苯基、吡啶基或四唑基，前提是當(dāng)X表示S(O)n且Y不是任選取代的芳基或雜芳基時，則p是1且另外的前提是當(dāng)X表示S(O)n、p是1和Y表示OH時，則n不是0；R13和R14獨(dú)立表示H、C1-5烷基或苯基，后者可以由一個和多個選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素或CO2R21的取代基取代；及R1、R2、R11、R12、R15、R16和R21獨(dú)立表示H或C1-5烷基。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中在式(I)中，W表示-CH2-或鍵；Q表示Ar1或Ar2；在W表示-CH2-的情況下，Q表示芳基Ar1，其中Ar1表示萘基；在W表示鍵的情況下，Q表示芳基Ar2，其中Ar2表示2，3-二氫化茚基；R10表示X-(A)p-Y；X表示S(O)n、C≡C、(CH2)2或CH2CH＝CH；n表示0、1或2；A表示C1-3鏈烯基；p是0或1；Y表示CN、OR11、CO2R12、CONR13R14、NR15R16或任選由羥基或甲氧基取代的苯基、吡啶基或四唑基，前提是當(dāng)X表示S(O)n且Y不是任選取代的芳基或雜芳基時，則p是1且另外的前提是當(dāng)X表示S(O)n、p是1和Y表示OH時，則n不是0；R13和R14獨(dú)立表示H；及R1、R2、R11、R12、R15和R16獨(dú)立表示H或C1-4烷基。
11.權(quán)利要求1的化合物為5-[(3-羥丙基)亞磺酰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；5-[(3-羥丙基)磺?；鵠-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；4-[(2，3，4，6-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)硫代]丁酸甲酯；5-[(3-甲氧基丙基)硫代]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；5-[(2-羥乙基)亞磺?；鵠-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；4-[(2，3，4，6-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)硫代]丁酸；4-[(2，3，4，6-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)硫代]丁酸，鈉鹽；或5-[(2-二甲基氨基乙基)硫代]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；6-[(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-5-[(3-羥丙基)亞磺?；鵠-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；6-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-5-[(3-羥丙基)磺?；鵠-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；5-[(3-羥丙基)亞磺酰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(1-萘基-甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；4-[(2，3，4，6-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)硫代]丁酰胺；5-(2，3，4，6-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)硫代]戊-3-烯酸；5-(5-羥基戊-1-炔基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；5-(5-羥戊基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；5-(4-羥基丁-1-炔基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；5-(4-羥丁基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；5-(2，3，4，6-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)戊酸；4-[(2，3，4，6-四氫-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)硫代]丁腈；5-[(3-(1H-四唑-5-基)丙基)硫代]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-5-[(2-吡啶基)硫代]-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-5-[(2-吡啶基)亞磺?；鵠-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-5-[(4-吡啶基)硫代]-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；5-([3-甲氧基苯基]硫代)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；5-([3-羥基苯基]硫代)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；5-([4-甲氧基苯基]硫代)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；5-([4-羥基苯基]硫代)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；5-([2-甲氧基苯基]硫代)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；或5-([2-羥基苯基]硫代)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮。
12.制備權(quán)利要求1定義的式(I)化合物的方法，其包括(a)當(dāng)X表示S(O)n而n是1或2時，氧化下面通式的化合物
其中R1、R2、A、p、Y、W和Q如權(quán)利要求1所定義，包括前提條件；(b)當(dāng)Y表示OR11而R11表示C1-5烷基時，使其中Y表示OH的相應(yīng)的式(I)化合物與通式R11aHal(III)的烷基鹵反應(yīng)，其中R11a表示C1-5烷基，Hal表示鹵原子；(c)當(dāng)Y表示CO2R12而R12表示C1-5烷基時，用通式R12aOH (IV)的醇，其中R12a表示C1-5烷基，使其中Y表示CO2H的相應(yīng)的式(I)化合物酯化；(d)當(dāng)Y表示CONR13R14時，使其中Y表示CO2H的相應(yīng)的式(I)化合物與通式R13R14NH (V)的胺反應(yīng)，其中R13和R14如權(quán)利要求1所定義。(e)當(dāng)Y表示CO2H時，使其中Y表示CO2R12且R12表示C1-5烷基的相應(yīng)的式(I)化合物水解；(f)當(dāng)X表示S，A表示C1-6鏈烯基，Y表示CO2R12及R12表示C1-5烷基時，使具有下面通式的化合物
其中R1、R2、W和Q如權(quán)利要求1所定義，與通式L-S-A-C(OR12)3(VII)的化合物反應(yīng)，其中L為離去基團(tuán)，A和R12如權(quán)利要求1所定義，接著水解生成的原酸酯。(g)當(dāng)X表示S，A表示C2-6鏈烯基，Y表示NR15R16及R15和R16如權(quán)利要求1所定義，使如前定義的相應(yīng)的式(II)化合物還原，其中A表示C1-5鏈烯基，Y表示CONR13R14及R13和R14分別與R15和R16相等；(h)當(dāng)X表示S，A表示C1-6鏈烯基，Y表示NR15R16及R15和R16如權(quán)利要求1所定義，使下面通式的相應(yīng)化合物
其中L’為離去基團(tuán)，R1、R2、A、W和Q如權(quán)利要求1所定義，與式(V)化合物反應(yīng)，其中R13和R14分別與R15和R16相等；(j)當(dāng)X表示C≡C、CH＝CH或CH2CH＝CH時，在鈀催化劑存在下，使下面通式的化合物
其中Hal表示鹵原子，R1、R2、W和Q如權(quán)利要求1所定義，與通式(X)化合物，H-X’-(A)p-Y反應(yīng)，其中X’表示C≡C、CH＝CH或CH＝CH2CH及A、p和Y如權(quán)利要求1所定義；并任選在鈀炭催化劑存在下，使獲得的式(I)化合物(其中X表示C≡C或CH＝CH)氫化以產(chǎn)生另外的式(I)化合物(其中X表示(CH2)2)；(k)當(dāng)X表示S，A表示C1-6鏈烯基及Y表示CN時，使如前定義的式(VIII)化合物與氰化鈉反應(yīng)；(l)當(dāng)X表示S，A表示C1-6鏈烯基，Y表示NHSO2R17時，使相應(yīng)的式(I)化合物(其中Y表示NH2)與通式(XI)化合物，R17SO2Cl反應(yīng)，其中R17如權(quán)利要求1所定義；(m)當(dāng)X表示S，A表示C1-6鏈烯基，Y表示NHCOR18時，使相應(yīng)的式(I)化合物(其中Y表示NH2)與通式(XII)化合物，R18COCl反應(yīng)，其中R18如權(quán)利要求1所定義；(n)當(dāng)X表示S，Y表示任選取代的芳基或雜芳基時，使如前定義的式(VI)化合物與下面的通式化合物反應(yīng)Y’-(A)p-S-S-(A)p-Y’ (XIII)其中Y’表示任選取代的芳基或雜芳基，p和A如權(quán)利要求1所定義；或(p)當(dāng)X表示S，A表示C1-6鏈烯基及Y表示四唑基時，使式(I)化合物(其中X表示S，A表示C1-6鏈烯基及Y表示CN)與三烷基錫疊氮化物反應(yīng)；并任選形成其藥學(xué)上可接受的衍生物。
13.含有權(quán)利要求1定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物與藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體混合的藥用組合物。
14.制備權(quán)利要求13的藥用組合物的方法，其包括使權(quán)利要求1定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物與藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體混合。
15.用于治療的權(quán)利要求1定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
16.權(quán)利要求1定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物在生產(chǎn)用于治療的藥物中的用途。
17.改善免疫抑制的方法，其包括給予患者治療有效量的權(quán)利要求1定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
18.治療患有可逆性阻塞性呼吸道疾病或面臨所述疾病危險的病人或減輕其危險的方法，其包括給予患者治療有效量的權(quán)利要求1定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
全文摘要
本發(fā)明提供一些新的根據(jù)通式(Ⅰ)的5－取代的吡咯并[3,4－d]－嘧啶－2,4－二酮、它們的制備方法、含有它們的藥用組合物、制備所述藥用組合物的方法及涉及其用途的治療方法。
文檔編號A61P21/04GK1246119SQ9718181
公開日2000年3月1日 申請日期1997年12月18日 優(yōu)先權(quán)日1996年12月21日
發(fā)明者M·庫珀, D·徹斯雷, D·多納德, M·弗伯, M·佩爾里, R·哈里森, N·湯姆金森 申請人:英國阿斯特拉藥品有限公司