專利名稱：作為Xa因子抑制劑的苯基衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I化合物及其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)物，包括其各種比例的混合物 其中D是一個飽和的、完全不飽和或部分不飽和的3至4元的亞烷基鏈，其中的1至3個碳原子可以被N代替，和/或1或2個碳原子可以被1或2個氧和/或1或2個S原子代替，但是至多有3個碳原子被替代，另外該亞烷基鏈和/或位于其中的氮可以被Hal、A、-[C(R3)2]n-Ar、-[C(R3)2]n-Het、-[C(R3)2]n-環(huán)烷基、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、COR2、SO2NR2和/或S(O)mA單、雙或三取代，再者，該亞烷基鏈中的一個CH2還可以被一個C＝O代替，R1是H、Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、-[C(R3)2]n-Ar、-[C(R3)2]n-Het或-[C(R3)2]n-環(huán)烷基，R2是H、A、-[C(R3)2]n-Ar、-[C(R3)2]n-Het或-[C(R3)2]n-環(huán)烷基，R3是H或A，W是-C(R2)2-、-[C(R2)2]2-、-OC(R2)2-或-NR2C(R2)2-，X是CONR2、CONR2C(R3)2、-C(R3)2NR2或-C(R3)2NR2C(R3)2，Y是亞烷基、亞環(huán)烷基、Het-二基或Ar-二基，T是有1至4個N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)的、飽和或不飽和的雜環(huán)，它被羰基氧基取代、雙取代或三取代，并且還可被以下基團單取代、雙取代或三取代Hal，A，-[C(R3)2]n-Ar，-[C(R3)2]n-Het，-[C(R3)2]n-環(huán)烷基，OR2，N(R2)2，NO2，CN，COOR2，CON(R2)2，NR2COA，NR2CON(R2)2，NR2SO2A，COR2，SO2NR2和/或S(O)mA，A是有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個或二個CH2基團可以被O或S原子和/或被-CH＝CH-基團替代，并且/或者1-7個H原子可以被F取代，Ar是苯基、萘基或聯(lián)苯基，它們均為未取代的或被以下基團單取代、雙取代或三取代Hal，A，OR3，N(R3)2，NO2，CN，COOR3，CON(R3)2，NR3COA，NR3CON(R3)2，NR3SO2A，COR3，SO2N(R3)2或S(O)mA，Het是有1至4個N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)的飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，它可以是未被取代的，或是被以下基團單取代、雙取代或三取代羰基氧、Hal，A，-[C(R3)2]n-Ar，-[C(R3)2]n-Het1，-[C(R3)2]n-環(huán)戊基，OR2，N(R2)2，NO2，CN，COOR2，CON(R2)2，NR2COA，NR2CON(R2)2，NR2SO2A，COR2，SO2NR2和/或S(O)mA，Het1是有1或2個N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)的飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，它可以是未被取代的，或被羰基氧、Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2CON(R2)2、NR2SO2A、COR2、SO2NR2和S(O)mA單取代或雙取代，Hal是F、Cl、Br或I，n是0、1或2，m是0、1或2。
本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)具有有用性質(zhì)的新化合物，特別是可以用來制備醫(yī)藥的新化合物。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式I化合物及其鹽具有很有價值的藥理性質(zhì)并且耐受性好。特別是，它們顯示出抑制Xa因子的性質(zhì)，因此可用于治療和預(yù)防血栓栓塞疾病，例如血栓形成、心肌梗塞、動脈硬化、炎癥、卒中、心絞痛、血管成形術(shù)后的再狹窄和間歇性跛行。
本發(fā)明的式I化合物還可以是凝血因子VIIa、IXa及血液凝結(jié)過程中凝血酶的抑制劑。
具有抗血栓形成作用的芳香脒衍生物公開于例如EP 0 540 051B1、WO 98/28269、WO 00/71508、WO 00/71511、WO 00/71493、WO00/71507、WO 00/71509、WO 00/71512、WO 00/71515或WO 00/71516中中。在WO 97/08165中描述了用于治療血栓病的環(huán)形胍。在例如WO96/10022中公開了具有抑制Xa因子活性的芳族雜環(huán)化合物。WO96/40679描述了作為Xa因子抑制劑的取代的N-[(氨基亞氨基甲基)苯基烷基]氮雜雜環(huán)基酰胺。
本發(fā)明化合物的抗血栓形成和抗凝血作用歸因為對活化的凝血蛋白酶(稱作Xa因子)的抑制作用或?qū)ζ渌幕罨z氨酸蛋白酶(例如VIIa因子、IXa因子或凝血酶)的抑制作用。
Xa因子是與復(fù)雜的凝血過程有關(guān)的蛋白酶之一。Xa因子催化凝血酶原向凝血酶的轉(zhuǎn)化。凝血酶將血纖蛋白原裂解成血纖蛋白單體，后者的交聯(lián)對血栓形成作出最主要的貢獻。凝血酶的活化會造成血栓栓塞病的發(fā)生。然而，凝血酶的抑制可以抑制參與血栓形成的血纖蛋白的形成。
對凝血酶的抑制作用可以用例如G.F.Cousins等在Circulation1996，94，1705-1712中所述方法測定。
因此，抑制Xa因子可以防止血栓形成。本發(fā)明的式I化合物及其鹽通過抑制Xa因子并從而抑制血栓形成，參與了凝血過程。
本發(fā)明化合物對Xa因子的抑制作用以及抗凝血和抗血栓形成活性的測定可以用常規(guī)的體外或體內(nèi)試驗方法完成。J.Hauptman等在Thrombosis and Haemostasis 1990，63，220-223中描述了一種合適的方法。
對Xa的抑制作用可以用例如T.Hara等在Thromb.Haemostas.1994，71，314-319中的方法測定。
凝血因子VIIa在與組織因子結(jié)合后引發(fā)了凝血過程的外源部分，并且對于X因子活化形成Xa因子作出貢獻。因此，對VIIa因子的抑制防止了Xa因子的形成及隨后的凝血酶形成。
本發(fā)明化合物對VIIa因子的抑制作用以及抗凝血和抗血栓形成活性的測定可以用常規(guī)的體外或體內(nèi)試驗方法完成。一種常規(guī)的測定VIIa因子的抑制的方法描述于H.F.Ronning等，ThrombosisResearch 1996，84，73-81。
凝血因子IXa是在內(nèi)源性凝血過程中產(chǎn)生的，它同樣參與了X因子活化形成Xa因子。因此對IXa因子的抑制以不同的方式防止了Xa因子的形成。
本發(fā)明化合物對IXa因子的抑制作用以及抗凝血和抗血栓形成活性的測定可以用常規(guī)的體外或體內(nèi)試驗方法進行。J.Chang等在Journal of Biological Chemistry 1998，273，12089-12094中描述了一種合適的方法。
本發(fā)明化合物還可以用于治療腫瘤、腫瘤病和/或腫瘤轉(zhuǎn)移。T.Taniguchi和N.R.Lemoine在Biomed.Health Res.(2000)，41(Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer)，57-59中指出了組織因子TF/VIIa因子和各類癌癥的發(fā)展之間的關(guān)系。
下面列出的出版物描述了TF-VII和Xa因子抑制劑在各類腫瘤中的抗腫瘤作用K.M.Donnelly et al.在Thromb.Haemost.1998；791041-1047；E.G.Fischer et al.在J.Clin.Invest.1041213-1221(1999)；B.M.Mueller et al.在J.Clin.Invest.1011372-1378(1998)；M.E.Bromberg et al.在Thromb.Haemost.1999；8288-92式I化合物可以作為藥物活性組分用于人用和獸用藥品中，特別是用于治療和防止血栓栓塞病，例如血栓形成、心肌梗塞、動脈硬化、炎癥、卒中、心絞痛、血管成形術(shù)后的再狹窄、間歇性跛行、靜脈血栓形成、肺栓塞、動脈血栓形成、心肌缺血、不穩(wěn)定性心絞痛和基于血栓形成的中風。本發(fā)明化合物還可用于治療或預(yù)防動脈粥樣硬化病，例如冠狀動脈病、腦動脈病或外周動脈病。這些化合物還在心肌梗塞的情形與其它的溶血栓藥結(jié)合使用，進一步用于預(yù)防在血栓溶解、經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)及冠狀動脈分流術(shù)后的再阻塞。
本發(fā)明化合物還用于防止顯微手術(shù)中血栓再形成，以及在人工器官方面或在血液滲析中作為抗凝血劑。
本發(fā)明化合物還用于清洗患者體內(nèi)的導(dǎo)管和醫(yī)療輔助器，或者作為抗凝血劑用于體外保存血液、血漿及其它血液產(chǎn)品。本發(fā)明化合物還用于凝血對疾病進程起關(guān)鍵作用或代表繼發(fā)病理源的疾病，例如癌癥(包括轉(zhuǎn)移)、炎癥(包括關(guān)節(jié)炎)和糖尿病。
本發(fā)明化合物還可用于治療偏頭痛(F.Morales-Asin等，Headache，40，2000，45-47)。
在治療上述疾病時，本發(fā)明化合物還與其它的溶血栓活性化合物組合使用，例如與“組織纖溶酶原激活物”t-PA、改性t-PA、鏈激酶或尿激酶組合使用。本發(fā)明化合物在所述的其它物質(zhì)之前、同時或之后給藥。
特別優(yōu)選與阿斯匹林同時服用，以便防止重新發(fā)生血栓形成。
本發(fā)明化合物還與抑制血小板聚集的血小板糖蛋白受體(IIb/IIIa)拮抗劑組合使用。
本發(fā)明涉及式I化合物及其鹽，還涉及一種制造權(quán)利要求1-13的式I化合物及其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)物的方法，其特征在于a)為制備其中W是-OC(R2)2-或-NR2C(R2)2-的式I化合物，使式II化合物 其中Z是OH或NHR2，R1、R2和D同權(quán)利要求1中定義，條件是，所存在的任何其它OH基和/或氨基都被保護，與式III化合物反應(yīng)L-C(R2)2-X-Y-T III其中L是Cl、Br或I，R2、X、Y和T同權(quán)利要求1中的定義，隨后裂解掉任何保護基團，b)為制備其中X是CONR2或CONR2C(R3)2的式I化合物，使式IV化合物
其中L是Cl、Br、I或是一個自由的或反應(yīng)活性官能改性的OH基，R1、W和D同權(quán)利要求1中定義，條件是，所存在的任何其它OH基和/或氨基都被保護，與式V化合物反應(yīng)Z′-Y-T V其中Z′是NHR2或NHR2C(R3)2，R2、Y和Y的定義同權(quán)利要求1，隨后裂解掉任何保護基團，和/或?qū)⑹絀的堿或酸轉(zhuǎn)化成它的一種鹽。
本發(fā)明還涉及這些化合物的旋光形式(立體異構(gòu)體)、對映體、外消旋物、非對映體、以及水合物和溶劑化物。本發(fā)明化合物的溶劑化物是指惰性溶劑分子在化合物上由于相互吸引力而形成的加合物。溶劑化物是例如一水合物或二水合物或是醇化物。
可藥用的衍生物是指例如本發(fā)明化合物的鹽以及所謂前藥化合物。
前藥衍生物是指用例如烷基或?；⑻腔虻途垭母男缘氖絀化合物，它們在生物體內(nèi)容易裂解，得到本發(fā)明的有效化合物。
這也包括本發(fā)明化合物的可生物降解的聚合物衍生物，如在Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所述。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明式I化合物的混合物，例如兩種非對遇體以例如1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的比例的混合物。特別優(yōu)選的是立體異構(gòu)化合物的混合物。
對于出現(xiàn)不止一次的所有基團，例如A，它們的意義是彼此獨立的。
除非特地指出，在全文中，基團或參量Y、T、W、R1和R2都與對式I定義的相同。
D優(yōu)選是-CO-NH-CO，-CO-NH-CH2-，-NH-CH＝CH-，-O-CH＝CH-，-N＝CH-O-，-N＝CH-NH-，-NH-NH-CO-，-NH-N＝N-，-NH-CO-CH2-，-NH-CO-O-，-N＝CH-S-，-NH-CO-S-，-NH-CO-NH-，-O-NH-CO-，-NH-O-CO-，-N＝CH-CH＝CH-，-CH＝N-CH＝CH-，-N＝N-CH＝CH-，-N＝CH-N＝CH-，-N＝CH-CH＝N-，-N＝N-N＝CH-，-NH-CO-CH＝CH-，-NH-CH＝CH-CO-，-NH-CO-CH2-CH2-，-NH-CH2-CH2-CO-，-NH-CO-N＝CH-，-N＝CH-NH-CO-，-NH-CO-NH-CO-，-NH-CO-NH-CH2-，-CH＝N-N＝CH-，-N--S+＝-N-，-O-CH2-O-，以及-CH＝N-NH-CO-，-CH＝CH-NH-，-NH-N＝CH-，-O-CH2CH2-O-，-CO-NH-NH-CO-，-N＝N-NH-CO-，-O-CO-NH-CH2-或-O-CO-NH-CO-，還有-(CH2)3-或-(CH2)4-.
D特別優(yōu)選是-CH＝N-CH＝CH-，-O-CH2-O-，-CH＝CH-NH-，-S-CH＝N-，-NH-N＝CH-，-O-CH2CH2-O-，-N＝CH-CH＝N-或-N--S+＝-N-.
D可以被單取代、雙取代或三取代，優(yōu)選被Hal、A、OR2或N(R2)2取代，而且/或者亞烷基鏈中的一個CH2基團也可以被一個C＝O基團替代。特別優(yōu)選的是被A或NH2單取代。
A是無支鏈的(直鏈的)或支鏈的烷基，有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子。A優(yōu)選是甲基，以及乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，還有戊基，1-、2-或3-甲基丁基，1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1、2-、3-或4-甲基戊基，1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，此外還優(yōu)選是例如三氟甲基。A特別優(yōu)選是有1-6個碳原子的烷基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。
環(huán)烷基優(yōu)選是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
亞烷基優(yōu)選是亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基或亞己基，以及支化的亞烷基。
-CoA(?；?優(yōu)選是乙?；?、丙?；约岸□；?、戊酰基、己?；虮郊柞；?br> Hal優(yōu)選是F、Cl或Br，但也可以是I。
R1優(yōu)選是H。
W優(yōu)選是-C(R2′)2-、-[C(R2′)2]2-、-OC(R2′)2-或-NR2′C(R2′)2-，其中R2′是H、A′或苯基，A′是有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基。
X優(yōu)選是是CONH、CONHCH2、CH2NH或CH2NHCH2，特別優(yōu)選是CONH。
Y優(yōu)選是亞烷基或Ar-二基，特別優(yōu)選是亞甲基、亞乙基、亞丙基或是未被取的或被A或F單取代的1，4-亞苯基，以及吡啶二基，優(yōu)選吡啶-2，5-二基。Y特別是未被取代的或被甲基、乙基或丙基單取代的1，3-或1，4-亞苯基。
Ar是例如未被取代的苯基、萘基或聯(lián)苯基，此外還優(yōu)選是被以下基團單取代、雙取代或三取代的苯基、萘基或萘基A，氟，氯，溴，碘，羥基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，己氧基，硝基，氰基，甲?；?，乙?；?，丙?；谆?，氨基，甲氨基，乙氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，芐氧基，磺酰氨基，甲磺酰氨基，乙磺酰氨基，丙磺酰氨基，丁磺酰氨基，二甲基磺酰氨基，苯磺酰氨基，羧基，甲氧羰基，乙氧羰基或氨基羰基。
Het是例如2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-異噁唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-異噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，另外優(yōu)選的還有1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，3-或4-噠嗪基，吡嗪基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，4-中5-異吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并異噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并異噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，5-或6-喹喔啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，此外還優(yōu)選1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基，1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷-6-基，2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基，或2，1，3-苯并噁二唑-5-基。
雜環(huán)基也可以是部分氫化或完全氫化的。例如，Het可以是2，3-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，2，5-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，四氫-2-或-3-呋喃基，1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基，四氫-2-或-3-噻吩基，2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，2，5-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，1-、2-或3-吡咯烷基，四氫-1-、-2-或-4-咪唑基，2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基，四氫-1-、-3-或-4-吡唑基，1，4-二氫-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基，1-、2-、3-或4-哌啶基，2-、3-或4-嗎啉基，四氫-2-、-3-或-4-吡喃基，1，4-二氧雜環(huán)己烷基，1，3-二氧雜環(huán)己烷-2-、-4-或-5-基，六氫-1-、-3-或-4-噠嗪基，六氫-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基，1-、2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基，1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-、-8-異喹啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氫-2H-苯并-1，4-噁嗪基，此外還優(yōu)選2，3-亞甲基二氧苯基，3，4-亞甲基二氧苯基，2，3-亞乙基二氧苯基，3，4-亞乙基二氧苯基，3，4-(二氟亞甲基二氧)苯基，2，3-二氫苯并呋喃-5-或-6-基，2，3-(2-氧代亞甲基二氧)苯基或者3，4-二氫-2H-1，5-苯并二氧雜環(huán)庚烯-6-或-7-基，還優(yōu)選是2，3-二氫苯并呋喃基或2，3-二氫-2-氧代呋喃基。
T優(yōu)選是有1或2個N和/或O原子的單環(huán)的飽和或不飽和的雜環(huán)，它可以被羰基氧、OH或OA單取代或雙取代。
T特別優(yōu)選是例如2-氧代哌啶-1-基，2-氧代吡咯烷-1-基，2-氧代-1H-吡啶-1-基，3-氧代嗎啉-4-基，4-氧代-1H-吡啶-1-基，2，6-二氧代哌啶-1-基，2-氧代哌嗪-1-基，2，6-二氧代哌嗪-1-基，2，5-二氧代吡咯烷-1-基，2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基，3-氧代-2H-噠嗪-2-基，2-己內(nèi)酰胺-1-基(二2-氧代氮雜環(huán)庚烷-1-基)，2-羥基-6-氧代哌嗪-1-基，2-甲氧基-6-氧哌嗪-1-基，2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-酮-2-基，特別優(yōu)選的是2-氧代哌啶-1-基。
式I化合物可以有一個或多個手性中心，因此存在各種立體異構(gòu)形式。式I包括了所有這些形式。
因此，本發(fā)明特別涉及其中至少一個所述基團具有上面指出的一種優(yōu)選含義的式I化合物及其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)物，包括其各種比例的混合物?；衔锏囊恍﹥?yōu)選基團可以用以下的子化學式Ia至II表示，它們與式I一致，并且其中未詳細指定的基團與對式I所定義的相同，但是其中在式Ia內(nèi)，D是一個飽和的、完全不飽和的或部分不飽和的3-至4-元亞烷基鏈，其中1至3個碳原子可以被N替代和/或1或2個碳原子可以被1或2個0和/或1或2個S原子替代，但是至多有3個碳原子被替代，另外，該亞烷基鏈和/或位于其中的氮可以被Hal、A、OR2或N(R2)2單取代、雙取代或三取代，再者，亞烷基鏈中的一個CH2基團也可以被一個C＝O基團替代；在Ib中，D是一個飽和的、完全不飽和的或部分不飽和的3-至4-元亞烷基鏈，其中1至3個碳原子可以被N替代和/或1或2個碳原子可以被1或2個0和/或1或2個S原子替代，但是至多有3個碳原子被替代，另外，該亞烷基鏈和/或位于其中的氮可以被A或NH2單取代、雙取代或三取代，再者，亞烷基鏈中的一個CH2基團也可以被一個C＝O基團代替；在Ic中，D是-CO-NH-CO，-CO-NH-CH2-，-NH-CH＝CH-，-O-CH＝CH-，-N＝CH-O-，-N＝CH-NH-，-NH-NH-CO-，-NH-N＝N-，-NH-CO-CH2-，-NH-CO-O-，-N＝CH-S-，-NH-CO-S-，-NH-CO-NH-，-O-NH-CO-，-NH-O-CO-，-N＝CH-CH＝CH-，-CH＝N-CH＝CH-，-N＝N-CH＝CH-，-N＝CH-N＝CH-，-N＝CH-CH＝N-，-N＝N-N＝CH-，-NH-CO-CH＝CH-，-NH-CH＝CH-CO-，-NH-CO-CH2-CH2-，-NH-CH2-CH2-CO-，
-NH-CO-N＝CH-，-N＝CH-NH-CO-，-NH-CO-NH-CO-，-NH-CO-NH-CH2-，-CH＝N-N＝CH-，-N--S+＝-N-，-O-CH2-O-，-OH＝N-NH-CO-，-CH＝CH-NH-，-NH-N＝CH-，-O-CH2CH2-O-，-CO-NH-NH-CO-，-N＝N-NH-CO-，-O-CO-NH-CH2-，-O-CO-NH-CO-，-(CH2)3-，-CO-(CH2)2-，-(CH2)4-或-CO-(CH2)3-；在Id中，R1是H；在Ie中，W是-C(R2′)2-、-[C(R2′)2]2-、-OC(R2′)2-或-NR2′C(R2′)2-，R2′是H、A′或苯基，A′是有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基；在If中，X是CONH；在Ig中，Y是亞烷基、Ar-二基或Het-二基；在Ih中，Y是亞甲基、亞乙基、亞丙基；或是1，4-亞苯基或吡啶二基，它們均可是未被取代的或者被A、Cl或F單取代；在Ii中，Y是未被取代的或者被甲基、乙基、丙基、Cl、F或三氟甲基單取代的1，3-或1，4-亞苯基；在Ij中，T是單環(huán)或雙環(huán)的、飽和或不飽和的有1或2個N的/或氧原子的雜環(huán)，它們可以被羰基氧、OH或OA單取代或雙取代；在Ik中，T是2-氧代哌啶-1-基，2-氧代吡咯烷-1-基，2-氧代-1H-吡啶-1-基，3-氧代嗎啉-4-基，4-氧代-1H-吡啶-1-基，2，6-二氧代哌啶-1-基，2-氧代哌嗪-1-基，2，6-二氧代哌嗪-1-基，2，5-二氧代吡咯烷-1-基，2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基，3-氧代-2H-噠嗪-2-基，2-己內(nèi)酰胺-1-基(二2-氧代氮雜環(huán)庚烷-1-基)，2-羥基-6-氧代哌嗪-1-基，2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-酮-2-基或2-甲氧基-6-氧代哌嗪-1-基；在II中，D是-CO-NH-CO，-CO-NH-CH2-，-NH-CH＝CH-，-O-CH＝CH-，-N＝CH-O-，-N＝CH-NH-，-NH-NH-CO-，-NH-N＝N-，-NH-CO-CH2-，-NH-CO-O-，-N＝CH-S-，-NH-CO-S-，
-NH-CO-NH-，-O-NH-CO-，-NH-O-CO-，-N＝CH-CH＝CH-，-CH＝N-CH＝CH-，-N＝N-CH＝CH-，-N＝CH-N＝CH-，-N＝CH-CH＝N-，-N＝N-N＝CH-，-NH-CO-CH＝CH-，-NH-CH＝CH-CO-，-NH-CO-CH2-CH2-，-NH-CH2-CH2-CO-，-NH-CO-N＝CH-，-N＝CH-NH-CO-，-NH-CO-NH-CO-，-NH-CO-NH-CH2-，-CH＝N-N＝CH-，-N--S+＝-N-，-O-CH2-O-，-CH＝N-NH-CO-，-CH＝CH-NH-，-NH-N＝CH-，-O-CH2CH2-O-，-CO-NH-NH-CO-，-N＝N-NH-CO-，-O-CO-NH-CH2-，-O-CO-NH-CO-，-(CH2)3-，-CO-(CH2)2-，-(CH2)4-，-CO-(CH2)3-，-(CH2)2-CO-或-(CH2)3-CO-，而且該亞烷基鏈和/或位于其中的氮可以被A或NH2單取代或雙取代，R1是H，W是-C(R2′)2-、-[C(R2′)2]2-、-OC(R2′)2-或-NR2′C(R2′)2-，R2′是H、A′或苯基，A′是有1、2、3、4、5、6個碳原子的烷基，X是CONH，Y是1，3-或1，4-亞苯基，它是未被取代的或者被甲基、乙基、丙基、Cl、F或三氟甲基單取代，T是2-氧代哌啶-1-基，2-氧代吡咯烷-1-基，2-氧代-1H-吡啶-1-基，3-氧代嗎啉-4-基，4-氧代-1H-吡啶-1-基，2，6-二氧代哌啶-1-基，2-氧代哌嗪-1-基，2，6-二氧代哌嗪-1-基，2，5-二氧代吡咯烷-1-基，2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基，3-氧代-2H-噠嗪-2-基，2-己內(nèi)酰胺-1-基(二2-氧代氮雜環(huán)庚烷-1-基)，2-羥基-6-氧代哌嗪-1-基，2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-酮-2-基或2-甲氧基-6-氧代哌嗪-1-基。
另外，式I化合物及其制備所用的起始物還用例如文獻(例如在標準著作中，如Houben-Weyl，Mothoden der Organischen Chemie[有機化學方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述的已知方法制備，確切地說，在已知合適所述反應(yīng)的反應(yīng)條件下制備。也可以采用本身已知、但這里未詳細說明的各種方法變型來制備。
如果需要，起始物也可以原位形成，于是它們不從反應(yīng)混合物中分離，而是直接轉(zhuǎn)化成式I化合物。
式II、III、IV和V起始物通常是已知的。但是，如果它們是新化合物，則可以用已知的方法制備。
所有的以下式VI化合物(其中R＝H或甲基；n＝3、4或5)都可以按照以下方案合成。
例如，1-(4-氨基-2-甲基苯基)哌啶-2-酮的合成 另一種合成方法
不帶甲基的苯基哌啶酮單元的合成 因此本發(fā)明也涉及式VI化合物及其鹽。
式VI的堿可以用酸轉(zhuǎn)化成相關(guān)的酸加成鹽，例如等當量的堿與酸在惰性溶劑(例如乙醇)中反應(yīng)，隨后蒸發(fā)。因此，可以使用無機酸，例如硫酸、硝酸、氫鹵酸(例如鹽酸或氫溴酸)、磷酸(例如正磷酸)或氨基磺酸，以及有機酸，特別是脂族、脂環(huán)族、芳基脂族、芳族或雜環(huán)一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸和萘二磺酸，或十二烷基硫酸。
式I化合物可以通過式II化合物與式III化合物反應(yīng)得到。
該反應(yīng)一般在惰性溶劑中進行，反應(yīng)時有酸結(jié)合劑存在，優(yōu)選堿或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，或者堿金屬或堿土金屬的其它的弱酸鹽，優(yōu)選鉀、鈉、鈣或銫鹽。還優(yōu)選加入有機堿，例如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉，或者加入過量的式II酚組分或式III的烷基化衍生物。反應(yīng)時間在幾分鐘至14天之間，這取決于所采用的條件，反應(yīng)溫度在約0和150℃之間，通常為20-130℃。
合適的惰性溶劑的實例是烴類，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴類，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚類，例如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二氧雜環(huán)己烷；二醇醚，例如乙二醇單甲醚或單乙醚，或乙二醇二甲醚；酮類，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈類，例如乙腈；亞砜，例如二甲基亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯類，例如乙酸乙酯；或所述溶劑的混合物。
式I化合物還優(yōu)選通過式IV化合物與式V化合物反應(yīng)得到。該反應(yīng)一般在惰性溶劑中于上述條件下進行。
在式IV化合物中，L優(yōu)選是Cl、Br、I或是一個自由的或活性改性的OH基團，例如，活化的酯、酰咪唑或有1-6個碳原子的烷基磺酰氧基(優(yōu)選甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基)或有6-10個碳原子的芳基磺酰氧基(優(yōu)選苯磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?。
在典型的?；磻?yīng)中用于活化羧基的一類自由基在文獻中有介紹(例如在標準的著作中，例如Houben-Weyl，Methoden dr OrganischenChemie[有機化學方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。
活化的酯宜在原位形成，例如通過加入HOBt或N-羥基丁二酰二胺的形成。
該反應(yīng)一般在惰性溶劑中于酸結(jié)合劑存在下進行，酸結(jié)合劑優(yōu)選是一種有機堿，例如DIPEA、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉，或過量的式IV羧基組分。
還優(yōu)選加入堿或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或者堿或堿土金屬(優(yōu)選鉀、鈉、鈣或銫)的其它弱酸鹽。
反應(yīng)時間是從幾分鐘至14天，這取決于采用的條件，反應(yīng)溫度則為約-30℃至140℃，通常是從-10℃至90℃，尤其是約0-70℃。
合適的惰性溶劑是上述溶劑。
式I化合物還可以通過用溶劑分解劑或氫化裂解劑處理它的一種官能化衍生物，釋放出式I化合物來得到。
用于溶劑分解或氫化裂解的優(yōu)選起始物是這樣的化合物，其化學式與式I相符，但是含有相應(yīng)的被保護的氨基和/或羥基，而不是一個或多個自由氨基和/或羥基，優(yōu)選帶有氨基保護基而不是與N原子鍵合的H原子的那些化合物，特別優(yōu)選帶有R’-N基團，其中R’是一個氨基保護基，而不是HN基團，以及帶有羥基保護基而不是羥基的H原于的化合物，例如與式I相符，但帶有-COOR”基團(其中R”是羥基保護基)而不是-COOH基團的化合物。
優(yōu)選的起始物還有噁二唑衍生物，它們可以轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的脒基化合物。
在起始物分子中還可以存在多個(相同或不同的)被保護的氨基和/或羥基。如果存在的保護基團彼此不同，在很多情形它們可以被選擇性裂解掉。
術(shù)語“氨基保護基”一般地說是已知的，涉及適合保護(封閉)氨基免于化學反應(yīng)，但在分子中其它部位已進行完畢所需要的化學反應(yīng)之后容易去除的那些基團。典型的這類基團特別包括未被取代的或取代的?；?、芳基、芳基烷氧基甲基或芳烷基。因為氨基保護基在所需要的反應(yīng)(或反應(yīng)序列)后被去除，所以它們的類型和大小并不重要；然而，優(yōu)選有1-20、特別是1-8個碳原子的基團?！磅；币辉~應(yīng)在與本發(fā)明方法有關(guān)的最廣含義上理解。它包括由脂族、芳基脂族、芳族或雜環(huán)羧酸或磺酸衍生的?；貏e包括，烷氧羰基、芳氧羰基，尤其是芳基烷氧羰基。這類?；膶嵗峭轷；?，例如乙?；⒈；投□；?；芳基烷?；?，例如苯基乙酰基；芳?；?，例如苯甲酰和甲苯?；?；芳氧基烷?；鏟OA；烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、BOC(叔丁氧羰基)和2-碘乙氧羰基；芳基烷氧羰基，例如CBZ(芐氧羰基)、4-甲氧基芐氧羰基和FMOC(9-芴基甲氧羰基)；以及芳基磺?；?，例如Mtr(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰)。優(yōu)選的氨基保護基團是BOC和Mtr，以及CBZ、Fmoc、芐基和乙?；?。
術(shù)語“羥基保護基”一般來說也是已知的，涉及適合保護羥基免于化學反應(yīng)，但在分子中其它部位已進行完畢所需的化學反應(yīng)之后容易去除的那些基團。典型的這類基團是上述的未取代的或取代的芳基、芳烷基或?；约巴榛?。羥基保護基的本性和大小并不重要，因為它們在化學反應(yīng)或反應(yīng)序列之后要被除掉；優(yōu)選有1-20、特別是1-10個碳原子的基團。羥基保護基的實例有芐基、4-甲氧基芐基、對硝基苯甲?；妆交酋；?、叔丁基和乙?；貏e優(yōu)選芐基和叔丁基。
式I化合物從其官能性衍生物中的釋放取決于所用的保護基，例如可以使用強酸，可方便地利用TFA或高氯酸，但也可使用其它的無機強酸(例如鹽酸或硫酸)、強的有機羧酸(例如三氯乙酸)或磺酸(例如苯磺酸或?qū)妆交撬??？梢杂辛硗獾亩栊匀軇┐嬖?，但不一定必需。合適的惰性溶劑優(yōu)選為有機溶劑，例如羧酸(如乙酸)、醚類(如四氫呋喃或二氧雜環(huán)己烷)、酰胺(如DMF)、鹵化烴(如二氯甲烷)和醇類(如甲醇、乙醇或異丙醇)，以及水。上述溶劑的混合物也是優(yōu)選的。TFA優(yōu)選過量使用而不再另加溶劑，高氯酸優(yōu)選以乙酸和70％高氯酸的9∶1混合物的形式使用。裂解的反應(yīng)溫度宜在約0-50℃，優(yōu)選15-30℃(室溫)。
BOC、Obut和Mtr基團優(yōu)選用TFA在二氯甲烷中或用約3-5N的HCl/二氯雜環(huán)己烷在15-30℃裂解，F(xiàn)MOC基團用約5-50％的二甲胺、二乙胺或吡啶在DMF中的溶液于15-30℃下進行。
可以氫化裂解去掉的保護基團(例如CBZ、芐基或脒基由其噁二唑衍生物的釋放)可以通過在催化劑(例如貴金屬催化劑，如鈀，宜承載在載體如碳上)存在下用氫處理來裂解掉。合適的溶劑是以上列出的那些，特別是醇(例如甲醇或乙醇)或酰胺(例如DMF)。氫化裂解一般在約0-100℃的溫度和約1-200巴的壓力下進行，優(yōu)選在20-30℃和1-10巴下進行。例如，CBZ基團可以在20-30℃下在甲醇中于5-10％的Pd/C上，或在甲醇/DMF中用甲酸銨(而不用氫)在Pd/C上成功地氫化裂解。
合適的惰性溶劑的實例是烴類，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴類，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、三氟甲基苯、氯仿或二氯甲烷；醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚類，例如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二氧雜環(huán)己烷；二醇醚，例如乙二醇單甲醚或單乙醚，或乙二醇二甲醚；酮類，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基酰胺(DMF)；腈類，例如乙腈；亞砜，例如二甲基亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯類，例如乙酸乙酯；或所述溶劑的混合物。
酯類可以皂化，例如用乙酸或用NaOH或KOH在水、水/THF或水/二氧雜環(huán)己烷中于0-100℃下皂化。
自由氨基可以按照常規(guī)方式用酰氯或酸酐?；?，或用未被取代的或取代的烷基鹵化物烷基化，或者與CH3-Cl(＝NH)-Oet反應(yīng)，該反應(yīng)宜在惰性溶劑中如二氯甲烷或THF中和/或堿(如三乙胺或吡啶)存在下于-60℃至+30℃的溫度下進行。
式1的堿可以用酸轉(zhuǎn)化成相關(guān)的酸加成鹽，例如，等當量的堿和酸在惰性溶劑(例如乙醇)中反應(yīng)，隨后蒸發(fā)。適合于此反應(yīng)的酸特別是形成生理上可接受的鹽的那些酸。例如，可以使用無機酸，如硫酸、硝酸、氫鹵酸(如鹽酸或氫溴酸)、磷酸(如正磷酸)或氨基磺酸；以及有機酸，特別是脂族、脂環(huán)族、芳基脂族、芳族或雜環(huán)一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸和萘二磺酸，或月桂基硫酸。生理上不可接受的酸的鹽，例如苦味酸鹽，可以用來分離和/或純化式1化合物。
另一方面，式I化合物可以用堿(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的金屬鹽，特別是堿金屬或堿土金屬鹽，或轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的銨鹽。
也可以使用生理上可接受的有機堿，例如乙醇胺。
本發(fā)明的式1化合物可以因其分子結(jié)構(gòu)而是手性的，因此可以存在各種對映體形式。它們因此可以以外消旋形式或旋光形式存在。
因為本發(fā)明化合物的外消旋物或立體異構(gòu)物的藥學活性可能不同，所以可能最好是使用對映體。在這種情形，終產(chǎn)物或中間體可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的化學或物理手段分離成對映體化合物，或者是原樣用于合成。
在外消旋的胺類的情形，通過與旋光的拆分劑反應(yīng)，從混合物中形成非對映體。合適的拆分劑的實例是旋光性酸，例如酒石酸、二乙?；剖?、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸，合適的N-保護的氨基酸(例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酰脯氨酸)的R和S形式，或是各種旋光性的樟腦磺酸。藉助旋光拆分劑(例如二硝基苯甲酰苯基甘氨酸、三乙酸纖維素或其它的碳水化合物衍生物或固定在硅膠上的手性衍生轉(zhuǎn)化的甲基丙烯酸酯聚合物)進行色譜法對映體拆分也很合適。適合此用的洗脫劑是水基或醇基溶劑混合物，例如比例為82∶15∶3的己烷/異丙醇/乙腈。
本發(fā)明還涉及使用式1化合物和/或其生理上可接受的鹽制備藥物(藥物制劑)，特別是用非化學方法制備。它們可以與至少一種固體、液體和/或半液體賦形劑或助劑一起轉(zhuǎn)化成合適的劑型，如果需要，與一種或多種其它的活性組分相組合。
本發(fā)明還涉及含有至少一種式1化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)物(包括它們以各種比例的混合物)以及需要時的賦形劑和/或助劑的藥物。
這些制劑可以作為人用或獸用藥物使用。合適的賦形劑是適合經(jīng)腸(例如口服)、非腸道或局部給藥并且不與這些新化合物反應(yīng)的有機或無機物質(zhì)，例如，水、植物油、苯甲醇、亞烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、碳水化合物(如乳糖或淀粉)、硬脂酸鎂、滑石或凡士林。適合口服的特別是片劑、丸劑、包衣片劑、膠囊劑、粉劑、粒劑、漿劑、汁劑或滴劑，適合直腸給藥的是栓劑；適合非腸道給藥的是溶液劑，優(yōu)選油基或水基溶液，以及混懸劑、乳劑或植入劑；適合局部給藥的是膏劑、霜劑或粉劑以及經(jīng)鼻噴霧劑。這些新化合物也可以被冷凍干燥，使用所形成的冷凍干燥物制備注射制劑。所述制劑可以經(jīng)滅菌處理和/或含有助劑，例如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或潤濕劑、乳化劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖物、著色劑和風味劑以及/或多種其它活性成分，例如一種或多種維生素。
式1化合物及其生理上可接受的鹽可用來治療和防止血栓栓塞疾病，例如血栓形成、心肌梗塞、動脈硬化、炎癥、卒中、心絞痛、血管成形術(shù)后再狹窄、間歇性跛行、腫瘤、腫瘤病和/或腫瘤轉(zhuǎn)移。
通常，本發(fā)明物質(zhì)優(yōu)選以每劑量單元約1-500mg、特別是5-100mg的劑量給藥。日劑量優(yōu)選為每kg體重約0.02-10mg。但是，每名患者的具體劑量取決于多種因素，例如所用的具體化合物的效力、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食習慣、給藥的時間和方法、排泄速度、藥物組合和所治療的具體疾病的嚴重性。優(yōu)選的是口服給藥。
本發(fā)明還涉及其中含有至少一種式1化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)物(包括它們的各種比例的混合物)以及至少一種其它的藥物活性組分的藥物。
本發(fā)明還涉及由以下分離包裝物組成的一種套藥(試劑盒)(a)有效數(shù)量的式1化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)物，包括它們的各種比例的混合物，和
(b)有效數(shù)量的另一種藥物活性組分。
該套藥包括合適的容器，例如盒子、各個瓶子、袋子或安瓿瓶。套藥可以包含分離的安瓿瓶，其中各自裝有有效數(shù)量的溶解形式或冷凍干燥形式的式1化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)物，包括它們的各種比例的混合物，以及有效數(shù)量的另一種藥物活性組分。
本發(fā)明還涉及式1化合物及/或其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)物(包括其各種比例的混合物)與至少一種其它的藥物活性組分相結(jié)合，在制備用于治療以下疾病的藥物中的應(yīng)用血栓形成、心肌硬塞、動脈硬化、炎癥、卒中、心絞痛、血管成形術(shù)后再狹窄、間歇性跛行、偏頭痛、腫瘤、腫瘤病和/或腫瘤轉(zhuǎn)移。
在本文中，所有溫度均為攝氏度。在以下的實施例中，“常規(guī)后處理”是指必要時加水，必要時調(diào)節(jié)pH至2-10，這取決于終產(chǎn)物的成分，混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，相分離，有機相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，將產(chǎn)物用色譜法在硅膠上純化或用結(jié)晶法純化。硅膠化的Rf值；洗脫劑乙酸乙酯/甲醇9∶1。
質(zhì)譜(MS)E1(電子撞擊解離)M+FAB(快原子轟擊)(M+H)+ESI(電噴霧解離)(M+H+)(除非另外說明)。
實施例1N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)戊酰胺(“AA”) 向3.00g(20.7mmol)7-羥基異喹啉和4.33g(20.7mmol)2-溴戊酸乙酯在30ml乙腈中的溶液加入6.70g(20.6mmol)碳酸銫，將混合物在室溫下攪拌18小時。將反應(yīng)混合物過濾，濾液蒸發(fā)，得到無色固體2-(異喹啉-7-基氧)戊酸乙酯；ESI 274。
向5.20g(19.0mmol)2-(異喹啉-7-基氧)戊酸乙酯在50ml甲醇中的溶液加入10ml水和840mg(21.0mmol)氫氧化鈉，室溫下攪拌該混合物42小時。蒸餾除去溶劑，得到無色固體2-(異喹啉-7-基氧)戊酸鈉鹽；ESI 246。
向940mg(3.52mmol)2-(異喹啉-7-基氧)戊酸鈉鹽、670mg(3.52mmol)1-(4-氨基苯基)哌啶-2-酮、670mg(3.52mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(DAPECl)和480mg(3.56mmol)1-羥基苯并三唑(HOBt)在2ml DMF中的溶液加入390ml(3.55mmol)4-甲基嗎啉，室溫下攪拌混合物18小時。將該反應(yīng)混合物加到水中，濾出沉淀物，得到N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]2-(異喹啉-7-基氧)戊酰胺，為無色固體；ESI 418。
464mg(2.69mmol)3-氯過苯甲酸加到600mg(1.44mmol)N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(異喹啉-7-基氧)戊酰胺在5ml丙酮中的溶液中，室溫下攪拌18小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘余物分配在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液中。蒸發(fā)有機相，得到N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2(2-氧異喹啉-7-基氧)戊酰胺，為無色固體；ESI 434。
向270mg(0.435mmol)N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氧代異喹啉-7-基氧)戊酰胺在2ml吡啶中的溶液加入137mg(0.40mmol)4-甲苯磺酰氯，室溫下攪拌該混合物18小時。蒸餾除去溶劑，得到1-(7-{1-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基甲酰]丁氧基}異喹啉-1-基)吡啶鎓甲苯-4-磺酸鹽，為淺紅色固體。
將用此方法得到的1-(7-{1-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基甲酰]丁氧基}異喹啉-1-基)吡啶鎓甲苯-4-磺酸鹽粗品溶在4ml乙醇胺中，室溫下攪拌該混合物42小時。將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。將有機相蒸發(fā)，殘余物在硅膠柱上層析，得到N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]2-(1-氨基異喹啉-7-基氧基)戊酰胺(“AA”)，為無色固體；ESI 433。
以下化合物用類似方法得到N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(1氨基異喹啉-7-基氧)-2-苯基乙酰胺(“AB”)，ESI 467；N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(異喹啉-7-基氧)-2-苯基乙酰胺，ESI 452；N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(異喹啉-7-基氧)戊酰胺，ESI418；N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)乙酰胺，ESI 391；N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(異喹啉-7-基氧)乙酰胺，ESI376；N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(異喹啉-7-基氧)戊酰胺，ESI 418；N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(異喹啉-7-基氧)戊酰胺，ESI 432；N-[4-(2-氧代氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-甲基苯基]-2-(異喹啉-7-基氧)戊酰胺，ESI 446；N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(異喹啉-7-基氧基)乙酰胺，ESI 390；N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(異喹啉-7-基氧)-2-(2-氟苯基)乙酰胺，ESI 984；N-[4-(2-氧代-1H吡嗪-1-基)苯基]-2-(異喹啉-7-基氧)戊酰胺，ESI 415。
實施例2N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-2-苯基乙酰胺與以下反應(yīng)方案相類似地進行制備
以下化合物用類似方法得到N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基)-2-苯基乙酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(吲哚-5-基氨基)-2-苯基乙酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(2-甲基苯并咪唑-5-基氨基)-2-苯基乙酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(苯并噻唑-6-基氨基)-2-苯基乙酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(異喹啉-7-基氨基)-2-苯基乙酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(異喹啉-6-基氨基)-2-苯基乙酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-2-苯基乙酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(1H-吲唑-5-基氨基)-2-苯基乙酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(2，3-二氫苯并-1，4-二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-苯基乙酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(喹喔啉-6-基氨基)-2-苯基乙酰胺藥理數(shù)據(jù)對受體的親合性表1
實施例31-(4-氨基-2-甲基苯基)哌啶-2-酮的合成將5.00g(23.1mmol)2-溴-5-硝基甲苯、2.28g(23.0mmol)2-哌啶酮、2.56g(40mmol)銅的細粉、4.98g(36.0mmol)碳酸鉀和5.98g(36mmol)碘化鉀的混合物在140℃加熱48小時。將反應(yīng)混合物加入水中，過濾，殘余物用水洗，然后溶于乙酸乙酯中并重新過濾。將濾液干燥后蒸發(fā)，得到1-(4-硝基-2-甲基苯基)哌啶-2-酮，為淺黃色固體；ESI 235。
向4.00g(17.1mmol)1-(4-硝基-2-甲基苯基)哌啶-2-酮在150ml甲醇中的溶液中加入800mg水濕潤的鈀/活性炭，將該混合物在室溫和大氣壓下氫化22小時。將反應(yīng)混合物過濾，濾液蒸發(fā)，得到1-(4-氨基-2-甲基苯基)哌啶-2-酮，為無色固體；ESI 205。
實施例4按照與實施例1類似的方式得到以下化合物N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(S)-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，鹽酸鹽，ESI 449；N-[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(S)-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，鹽酸鹽，ESI 463；N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-(S)-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，鹽酸鹽，ESI 449；N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)戊酰胺，鹽酸鹽，ESI 435；N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-2-(2-氯苯基)乙酰胺，N-[4-(3-氧代-2H-噠嗪-2-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[4-(2-氧代-1H-吡嗪-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)己烷-3-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[4-(2-氧代-3H-噻唑-3-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[3-甲基-4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[4-(2-氧代四氫嘧啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[4-(2-氧代咪唑烷-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[3-甲基-4-(2-氧代氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)戊酰胺，鹽酸鹽，SEI 461；N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)戊酰胺，鹽酸鹽，ESI 447；N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)乙酰胺，鹽酸鹽，ESI 405；N-[3-三氟甲基-4-(2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-酮-2-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)戊酰胺，ESI 527；N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)丙酰胺，鹽酸鹽，ESI 405；N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)丁酰胺，鹽酸鹽，ESI 419；N-[3-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)丁酰胺，鹽酸鹽，ESI 419；N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)戊酰胺，鹽酸鹽，ESI 433；N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)己酰胺，鹽酸鹽，ESI 433；N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)己酰胺，鹽酸鹽，ESI 461；N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)丁酰胺，鹽酸鹽，ESI 415；N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)戊酰胺，鹽酸鹽，ESI 429；N-[3-氯-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)戊酰胺，鹽酸鹽，ESI 453；N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)丁酰胺，鹽酸鹽，ESI 433；N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)己酰胺，鹽酸鹽，ESI 447；N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，鹽酸鹽，ESI 447；N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，鹽酸鹽，ESI 461；N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，鹽酸鹽，ESI 443；N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-2-(2-氟苯基)乙酰胺，鹽酸鹽，ESI 485；N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-2-(2-氟苯基)乙酰胺，鹽酸鹽，ESI 499；N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-(R)-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，鹽酸鹽，ESI 433；N[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-4，4-二甲基戊酰胺，鹽酸鹽，ESI 457；N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-2-(2-氟苯基)乙酰胺，鹽酸鹽，ESI 481；N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)丁酰胺，鹽酸鹽，ESI 421；N-[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)丁酰胺，鹽酸鹽，ESI 435；N-[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)戊酰胺，鹽酸鹽，ESI 449；N-[3-氯-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，鹽酸鹽，ESI 477；N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-2-(2-氟苯基)乙酰胺，鹽酸鹽，ESI 487；N-[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，鹽酸鹽，ESI 463；N-[3-氯-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-(氨基異喹啉-7-基氧)-2-(2-氟苯基)乙酰胺，鹽酸鹽，ESI 505；N-[3-氯-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)丁酰胺，ESI 449；N-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)戊酰胺，ESI 447；N-[2-甲基-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，ESI 457；N-[3-氯-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)戊酰胺，ESI 463；N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，鹽酸鹽，ESI 449；N-[3-三氟甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，鹽酸鹽，ESI 517；N-[3-三氟甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)戊酰胺，鹽酸鹽，ESI 503。
實施例5
N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氨基)-4-甲基戊酰胺，鹽酸鹽，ESI 442與以下反應(yīng)分案類似地進行制備 步驟1向5.19g(36.0mmol)7-氨基異喹啉和5.47g(35.0mmol)2-重氮-4-甲基戊酸甲酯在200ml甲苯中的溶液加入800mg乙酸銠(II)(二聚體)，將該混合物在80℃加熱12小時。冷卻的反應(yīng)混合物過濾，將濾液蒸發(fā)，殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯作為洗脫劑進行層析，得到2-(異喹啉-7-基氨基)-4-甲基戊酸甲酯，為淺黃色固體；ESI 273。
步驟2向200mg(469mmol)N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-[異喹啉-7-基氨基)-4-甲基戊酰胺在5ml二氯甲烷中的溶液加入1ml三氟乙酸酐，室溫下攪拌18小時。將反應(yīng)混合物分配在水和二氯甲烷中，將有機相蒸發(fā)，得到N-[4-(2-氧基-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-[異喹啉-7-基三氟乙酰氨基]-4-甲基戊酰胺，為無色固體；ESI523；其它步驟與實施例1類似地進行，或按照通常已知的步驟進行。
以下化合物以類似方式得到N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(S)-2-(1-氨基異喹啉-7-基氨基)-4-甲基戊酰胺，鹽酸鹽，ESI 448。
實施例6N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(8-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-基氧)-2-苯基乙酰胺和N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(8-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基氧)-2-苯基乙酰胺，鹽酸鹽，ESI 484按照以下反應(yīng)方案類似地制備
以下化合物以類似的方式得到N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(8-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-基氧)-2-(2-氟苯基)乙酰胺，ESI 501實施例7N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-(喹啉-6-基氨基)-2-苯基乙酰胺，ESI 447與以下反應(yīng)方案類似地進行制備
以類似方式得到以下化合物N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(喹啉-6-基氨基)-2-苯基乙酰胺，ESI 451；N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(喹啉-6-基氨基)-2-苯基乙酰胺，ESI 465；N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-(異喹啉-7-基氨基)-4-甲基戊酰胺，鹽酸鹽，ESI 427。
實施例8N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-2-(3-氨基-1H-吲唑-5-基氧)-4-甲基戊酰胺與以下反應(yīng)方案類似地進行制備
實施例9N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-2-(3-氨基苯并[d]異噁唑-5-基氧)-4-甲基戊酰胺與以下反應(yīng)方案類似地進行制備 實施例10N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-2-(3-氨基苯并[d]異噻唑-5-基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酰胺與以下反應(yīng)方案類似地進行制備 實施例112-(3-氨基苯并[c]異噻唑-5-基氧)-N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-4-甲基戊酰胺與以下反應(yīng)方案類似地進行制備
以類似方式得到以下化合物N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-2-(3-氨基苯并[d]異噻唑-5-基氧)-4-甲基戊酰胺實施例12N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-2-(3-氨基-1H-吲唑-5-基氨基)-4-甲基戊酰胺與以下反應(yīng)方案類似地進行制備
實施例13N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-2-(3-氨基苯并[d]異噁唑-5-基氨基)-4-甲基戊酰胺與以下反應(yīng)方案類似地進行制備
下面的實施例與藥物制劑有關(guān)實施例A注射小瓶劑100g式I活性組分和5g磷酸氫二鈉在3開二次蒸餾水中的溶液用2N鹽酸調(diào)節(jié)至pH6.5，無菌過濾，轉(zhuǎn)移至注射小瓶中，于無菌條件下冷凍干燥，在無菌條件下密封。每只注射小瓶中含5mg活性組分。
實施例B栓劑將20g式I活性組分與100g大豆磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倒入模具中令其冷卻。每只栓劑含20mg活性組分。
實施例C溶液劑由1g式I的活性組分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯銨在940ml二次蒸餾水中配制成溶液。將pH調(diào)節(jié)至6.8，溶液補足至1升，用輻射法滅菌。此溶液可以以滴眼劑形式使用。
實施例D膏劑將500mg式I活性組分與99.5g凡士林在無菌條件下混合。
實施例E片劑1kg式I活性組分、1.4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石粉和0.1g硬脂酸鎂的混合物用常規(guī)方式壓制得到片劑，使每片中含有10mg活性組分。
實施例F包衣片劑與實施例E類似地壓制片劑，隨后按常規(guī)方式用含蔗糖、土豆淀粉、滑石、黃蓍膠和染料的包衣材料包衣。
實施例G膠囊劑將2kg式I活性組分按常規(guī)方式加到硬明膠膠囊中，使得每只膠囊含20mg活性組分。
實施例H安瓿劑將1kg式I活性組分在60升二次蒸餾水中的溶液無菌過渡，轉(zhuǎn)移至安瓿瓶中，在無菌條件下冷凍干燥并在無菌條件下密封。每只安瓿瓶含10mg活性組分。
權(quán)利要求
1.式I化合物及其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)物，包括它們的各種比例的混合物 其中D是一個飽和的、完全不飽和或部分不飽和的3至4元的亞烷基鏈，其中的1至3個碳原子可以被N代替，和/或1或2個碳原子可以被1或2個氧和/或1或2個S原子代替，但是至多有3個碳原子被替代，另外該亞烷基鏈和/或位于其中的氮可以被Hal、A、-[C(R3)2]n-Ar、-[C(R3)2]n-Het、-[C(R3)2]n-環(huán)烷基、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、COR2、SO2NR2和/或S(O)mA單、雙或三取代，再者，該亞烷基鏈中的一個CH2還可以被一個C＝0代替，R1是H、Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、-[C(R3)2]n-Ar、-[C(R3)2]n-Het或-[C(R3)2]n-環(huán)烷基，R2是H、A、-[C(R3)2]n-Ar、-[C(R3)2]n-Het或-[C(R3)2]n-環(huán)烷基，R3是H或A，W是-C(R2)2-、-[C(R2)2]2-、-OC(R2)2-或-NR2C(R2)2-，X是CONR2、CONR2C(R3)2、-C(R3)2NR2或-C(R3)2NR2C(R3)A2，Y是亞烷基、亞環(huán)烷基、Het-二基或Ar-二基，T是有1至4個N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)的、飽和或不飽和的雜環(huán)，它被羰基氧基取代、雙取代或三取代，并且還可被以下基團單取代、雙取代或三取代Hal，A，-[C(R3)2]n-Ar，-[C(R3)2]n-Het，-[C(R3)2]n-環(huán)烷基，OR2，N(R2)2，NO2，CN，COOR2，CON(R2)2，NR2COA，NR2CON(R2)2，NR2SO2A，COR2，SO2NR2和/或S(O)mA，A是有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個或二個CH2基團可以被O或S原子和/或被-CH＝CH-基團替代，并且/或者1-7個H原子可以被F取代，Ar是苯基、萘基或聯(lián)苯基，它們均為未取代的或被以下基團單取代、雙取代或三取代Hal，A，OR3，N(R3)2，NO2，CN，COOR3，CON(R3)2，NR3COA，NR3CON(R3)2，NR3SO2A，COR3，SO2N(R3)2或S(O)mA，Het是有1至4個N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)的飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，它可以是未被取代的，或是被以下基團單取代、雙取代或三取代羰基氧、Hal，A，-[C(R3)2]n-Ar，-[C(R3)2]n-Het1，-[C(R3)2]n-環(huán)戊基，OR2，N(R2)2，NO2，CN，COOR2，CON(R2)2，NR2COA，NR2CON(R2)2，NR2SO2A，COR2，SO2NR2和/或S(O)mA，Het1是有1或2個N、O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)的飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，它可以是未被取代的，或被羰基氧、Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2CON(R2)2、NR2SO2A、COR2、SO2NR2和S(O)mA單取代或雙取代，Hal是F、Cl、Br或I，n是0、1或2，m是0、1或2。
2.權(quán)利要求1的化合物及其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)物，包括它們的各種比例的混合物，其中D是一個飽和的、完全不飽和的或部分不飽和的3-至4-元亞烷基鏈，其中1至3個碳原子可以被N替代和/或1或2個碳原子可以被1或2個O和/或1或2個S原子替代，但是至多有3個碳原子被替代，另外，該亞烷基鏈和/或位于其中的氮可以被Hal、A、OR2或N(R2)2單取代、雙取代或三取代，再者，亞烷基鏈中的一個CH2基團也可以被一個C＝0基團代替。
3.權(quán)利要求1或2的化合物及其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)物，包括它們的各種比例的混合物，其中D是一個飽和的、完全不飽和的或部分不飽和的3-至4-元亞烷基鏈，其中1至3個碳原子可以被N替代和/或1或2個碳原子可以被1或2個O和/或1或2個S原子替代，但是至多有3個碳原子被替代，另外，該亞烷基鏈和/或位于其中的氮可以被A或NH2單取代、雙取代或三取代，再者，亞烷基鏈中的一個CH2基團可以被一個C＝0基團代替。
4.權(quán)利要求1、2或3的化合物及其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)物，包括它們的各種比例的混合物，其中D是-CO-NH-CO，-CO-NH-CH2-，-NH-CH＝CH-，-O-CH＝CH-，-N＝CH-O-，-N＝CH-NH-，-NH-NH-CO-，-NH-N＝N-，-NH-CO-CH2-，-NH-CO-O-，-N＝CH-S-，-NH-CO-S-，-NH-CO-NH-，-O-NH-CO-，-NH-O-CO-，-N＝CH-CH＝CH-，-CH＝N-CH＝CH-，-N＝N-CH＝CH-，-N＝CH-N＝CH-，-N＝CH-CH＝N-，-N＝N-N＝CH-，-NH-CO-CH＝CH-，-NH-CH＝CH-CO-，-NH-CO-CH2-CH2-，-NH-CH2-CH2-CO-，-NH-CO-N＝CH-，-N＝CH-NH-CO-，-NH-CO-NH-CO-，-NH-CO-NH-CH2-，-CH＝N-N＝CH-，-N--S+＝-N-，-O-CH2-O-，-CH＝N-NH-CO-，-CH＝CH-NH-，-NH-N＝CH-，-O-CH2CH2-O-，-CO-NH-NH-CO-，-N＝N-NH-CO-，-O-CO-NH-CH2-，-O-CO-NH-CO-，-(CH2)3-，-CO-(CH2)2-，-(CH2)4-或-CO-(CH2)3-，，另外，亞烷基鏈和/或位于其中的氮可以被A或NH2單取代、雙取代或三取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中一項或多項的化合物及其可藥用的衍生物、溶劑化物及立體異構(gòu)物，包括它們的各種比例的混合物，其中R1是H。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中一項或多項的化合物及其可藥用的衍生物、溶劑化物及立體異構(gòu)物，包括它們的各種比例的混合物，其中W是-C(R2’)2-、-[C(R2’)2]2-、-OC(R2’)2-或-NR2’C(R2’)2-，R2’是H、A’或苯基，A’是有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中一項或多項的化合物及其可藥用的衍生物、溶劑化物及立體異構(gòu)物，包括它們的各種比例的混合物，其中X是CONH。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中一項或多項的化合物及其可藥用的衍生物、溶劑化物及立體異構(gòu)物，包括它們的各種比例的混合物，其中Y是亞烷基、Ar-二基或Het-二基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中一項或多項的化合物及其可藥用的衍生物、溶劑化物及立體異構(gòu)物，包括它們的各種比例的混合物，其中Y是亞甲基、亞乙基、亞丙基或是1，4-亞苯基或吡啶二基，它們均可是未被取代的或被A、Cl或F單取代。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中一項或多項的化合物及其可藥用的衍生物、溶劑化物及立體異構(gòu)物，包括它們的各種比例的混合物，其中Y是未被取代的或被甲基、乙基、丙基、Cl、F或三氟甲基單取代的1，3-或1，4-苯基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中一項或多項的化合物及其可藥用的衍生物、溶劑化物及立體異構(gòu)物，包括它們的各種比例的混合物，其中T是有1或2個N和1或0原子的單環(huán)或雙環(huán)的飽和或不飽和的雜環(huán)，它可以被羰基氧、OH或OA單取代或雙取代。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中一項或多項的化合物及其可藥用的衍生物、溶劑化物及立體異構(gòu)物，包括它們的各種比例的混合物，其中T是2-氧代吡啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，6-二氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-噠嗪-2-基、2-己內(nèi)酰胺-1-基(二2-氧代氮雜環(huán)庚烷-1-基)、2-羥基-6-氧代哌嗪-1-基、2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-酮-2-基或2-甲氧基-6-氧代哌嗪-1-基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中一項或多項的化合物及其可藥用的衍生物、溶劑化物及立體異構(gòu)物，包括它們的各種比例的混合物，其中D是-CO-NH-CO，-CO-NH-CH2-，-NH-CH＝CH-，-O-CH＝CH-，-N＝CH-O-，-N＝CH-NH-，-NH-NH-CO-，-NH-N＝N-，-NH-CO-CH2-，-NH-CO-O-，-N＝CH-S-，-NH-CO-S-，-NH-CO-NH-，-O-NH-CO-，-NH-O-CO-，-N＝CH-CH＝CH-，-CH＝N-CH＝CH-，-N＝N-CH＝CH-，-N＝CH-N＝CH-，-N＝CH-CH＝N-，-N＝N-N＝CH-，-NH-CO-CH＝CH-，-NH-CH＝CH-CO-，-NH-CO-CH2-CH2-，-NH-CH2-CH2-CO-，-NH-CO-N＝CH-，-N＝CH-NH-CO-，-NH-CO-NH-CO-，-NH-CO-NH-CH2-，-CH＝N-N＝CH-，-N--S+＝-N-，-O-CH2-O-，-CH＝N-NH-CO-，-CH＝CH-NH-，-NH-N＝CH-，-O-CH2CH2-O-，-CO-NH-NH-CO-，-N＝N-NH-CO-，-O-CO-NH-CH2-，-O-CO-NH-CO-，-(CH2)3-，-CO-(CH2)2-，-(CH2)4-，-CO-(CH2)3-，-(CH2)2-CO-或-(CH2)3-CO-，另外，亞烷基鏈和1或位于其中的氮原子可以被A或NH2單取代，R1是H，W是-C(R2’)2-、-[C(R2’)2]2-、-OC(R2’)2-或-NR2’C(R2’)2-，R2’是H、A’或苯基，A’是有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，X是CONH，Y是未被取代的或被甲基、乙基、丙基、Cl、F或三氟甲基單取代的1，3-或1，4-亞苯基，T是2-氧代吡啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，6-二氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-噠嗪-2-基、2-己內(nèi)酰胺-1-基(二2-氧代氮雜環(huán)庚烷-1-基)、2-羥基-6-氧代哌嗪-1-基、2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-酮-2-基或2-甲氧基-6-氧代哌嗪-1-基。
14.選自以下化合物的權(quán)利要求1的化合物及其可藥用的衍生物、溶劑化物、立體異構(gòu)物，包括它們的各種比例的混合物N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(異喹啉-7-基氧)-2-苯基乙酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2(1-氨基異喹啉-7-基氧)-2-苯基乙酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(異喹啉-7-基氧)-2-苯基乙酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(異喹啉-7-基氧)戊酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)乙酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(異喹啉-7-基氧)乙酰胺，N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-3-甲基苯基]-2-(異喹啉-7-基氧)戊酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(異喹啉-7-基氧)戊酰胺，N-[4-(2-氧代氮雜環(huán)庚烷-1-基)-3-甲基苯基]-2-(異喹啉-7-基氧)戊酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(異喹啉-7-基氧)乙酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(2，1，3-苯并噻二唑-5-基氨基)-2-苯基乙酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基)-2-苯基乙酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(吲哚-5-基氨基)-2-苯基乙酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(2-甲基苯并咪唑-5-基氨基)-2-苯基乙酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(苯并噻唑-6-基氨基)-2-苯基乙酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(異喹啉-7-基氨基)-2-苯基乙酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(異喹啉-6-基氨基)-2-苯基乙酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(1H-咪唑-6-基氨基-2-苯基乙酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(1H-咪唑-5-基氨基)-2-苯基乙酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(2，3-二氫苯并-1，4-二氧雜環(huán)己烯-6-基氨基)-2-苯基乙酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-3-甲基苯基]-2-(喹喔啉-6-基氨基)-2-苯基乙酰胺，N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(異喹啉-7-基氧)-2-(2-氟苯基)乙酰胺，N-[4-(2-氧代-1H-吡嗪-1-基)苯基]-2-(異喹啉-7-基氧)戊酰胺，N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(S)-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(S)-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-(S)-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)戊酰胺，N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-2-(2-氯苯基)乙酰胺，N-[4-(3-氧代-2H-噠嗪-2-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[4-(2-氧代-1H-吡嗪-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[4-(2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)己烷-3-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[4-(2-氧代-3H-噻唑-3-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[3-甲基-4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[4-(2-氧代四氫嘧啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[4-(2-氧代咪唑烷-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[3-甲基-4-(2-氧代氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)戊酰胺，N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)戊酰胺，N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)乙酰胺，N-[3-三氟甲基-4-(2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-酮-2-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)丙酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)丁酰胺，N-[3-甲基-4-(2-氧化吡咯烷-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)丁酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)戊酰胺，N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)己酰胺，N-[3-甲基-4-(2-氧代哌烷-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)己酰胺，N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)丁酰胺，N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)戊酰胺，N-[3-氯-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)戊酰胺，N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)丁酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)己酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基]苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，鹽酸鹽，ESI461；N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-2-(2-氟苯基)乙酰胺，N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-2-(2-氟苯基)乙酰胺，N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-(R)-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-12-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-4，4-二甲基戊酰胺，N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-2-(2-氟苯基)乙酰胺，N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)丁酰胺，N-[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)丁酰胺，N-[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)戊酰胺，N-[3-氯-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-2-(2-氟苯基)乙酰胺，N-[3-甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[3-氯-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-2-(2-氟苯基)乙酰胺，N-[3-氯-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)丁酰胺，N-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)戊酰胺，N-[2-甲基-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[3-氯-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)戊酰胺，N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[3-三氟甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[3-三氟甲基-4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氧)戊酰胺，N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-(1-氨基異喹啉-7-基氨基)-4-甲基戊酰胺，N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-(S)-2-(1-氨基異喹啉-7-基氨基)-4-甲基戊酰胺，N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(8-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-基氧)-2-苯基乙酰胺，N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(8-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基氧)-2-苯基乙酰胺，N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(8-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-基氧)-2-(2-氟苯基)乙酰胺，N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-(喹啉-6-基氨基)-2-苯基乙酰胺，N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(喹啉-6-基氨基)-2-苯基乙酰胺，N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(喹啉-6-基氨基)-2-苯基乙酰胺，N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-2-(異喹啉-7-基氨基)-4-甲基戊酰胺，N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-2-(3-氨基-1H-吲唑-5-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-2-(3-氨基苯并[d]異噁唑-5-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-2-(3-氨基苯并[d]異噻唑-5-基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酰胺，N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-2-(3-氨基苯并[c]異噻唑-5-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-2-(3-氨基苯并[d]異噻唑-5-基氧)-4-甲基戊酰胺，N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-2-(3-氨基-1H-吲唑-5-基氨基)-4-甲基戊酰胺，N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-2-(3-氨基苯并[d]異噁唑-5-基氨基)-4-甲基戊酰胺。
15.用于制備權(quán)利要求1-13的式I化合物及其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)物的方法，其特征在于a)為制備其中W是-OC(R2)2-或-NR2C(R2)2-的式I化合物，使式II化合物 其中Z是OH或NHR2，R1、R2和D同權(quán)利要求1中定義，條件是，所存在的任何其它OH基和/或氨基都被保護，與式III化合物反應(yīng)L-C(R2)2-X-Y-TIII其中L是Cl、Br或I，R2、X、Y和T同權(quán)利要求1中的定義，隨后裂解掉任何保護基團，b)為制備其中X是CONR2或CONR2C(R3)2的式I化合物，使式IV化合物 其中L是Cl、Br、I或是一個自由的或反應(yīng)活性官能改性的OH基，R1、W和D同權(quán)利要求1中定義，條件是，所存在的任何其它OH基和/或氨基都被保護，與式V化合物反應(yīng)Z′-Y-T V其中Z′是NHR2或NHR2C(R3)2，R2、Y和Y的定義同權(quán)利要求1，隨后裂解掉任何保護基團，和/或?qū)⑹絀的堿或酸轉(zhuǎn)化成它的一種鹽。
16.作為凝血因子Xa抑制劑的權(quán)利要求1-14中一項或多項的式I化合物。
17.作為凝血因子VIIa抑制劑的權(quán)利要求1-14中一項或多項的式I化合物。
18.藥物，其中含有至少一種權(quán)利要求1至14中一項或多項的式I化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑化物及立體異構(gòu)物，包括它們的各種比例的混合物，以及任選存在的賦形劑和/或助劑。
19.藥物，其中含有至少一種權(quán)利要求1至14中一項或多項的式I化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑化物及立體異構(gòu)物，包括它們的各種比例的混合物，以及至少一種其它的藥物活性組分。
20.權(quán)利要求1至14中一項或多項的化合物和/或其生理上可接受的鹽和溶劑化物用于制備治療以下疾病的藥物的應(yīng)用血栓形成、心肌梗塞、動脈硬化、炎癥、卒中、心絞痛、血管成形術(shù)后再狹窄、間歇性跛行、偏頭痛、腫瘤、腫瘤疾病和/或腫瘤轉(zhuǎn)移。
21.由以下分離包裝組成的套藥(試劑盒)(a)有效數(shù)量的權(quán)利要求1至14的一種式I化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)物，包括它們的各種比例的混合物，和(b)有效數(shù)量的另一種藥物活性成分。
22.權(quán)利要求1至14中一項或多項的式I化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)物，包括它們的各種比例的混合物，與至少一種其它的藥物活性組分相結(jié)合，在制備用于治療以下疾病的藥物方面的應(yīng)用血栓形成、心肌梗塞、動脈硬化、炎癥、卒中、心絞痛、血管成形術(shù)后再狹窄、間歇性跛行、偏頭痛、腫瘤、腫瘤疾病和/或腫瘤轉(zhuǎn)移。
23.式VI中間體化合物及其鹽 其中R是H或甲基，n是3、4或5。
全文摘要
新穎的式(I)化合物，其中D、W、X、Y、T和R
文檔編號A61K31/496GK1538845SQ02815482
公開日2004年10月20日 申請日期2002年7月12日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月8日
發(fā)明者D·多爾斯奇, B·塞扎內(nèi), C·特薩拉基蒂斯, W·梅德斯基, J·格萊茨, C·巴爾內(nèi)斯, D 多爾斯奇, 偎, 濾夠, 炒, 謁 申請人:默克專利股份公司