專利名稱：藤黃酸類衍生物及其制備和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于抗腫瘤藥物領(lǐng)域，特別涉及一種藤黃酸類衍生物及其制備和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
藤黃(Gamboge)是藤黃科植物,藤黃(Garcinia hanburyi)所分泌的干燥樹脂,代表成分為藤黃酸(Gambogic acid,GA)、別藤黃酸、新藤黃酸等xanthone類化合物。其中,GA是藤黃抗腫瘤最主要的生物活性成分。GA能選擇性的殺死腫瘤細(xì)胞，且對機(jī)體正常的造血系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)沒有影響，研究證明，GA及其衍生物是半胱天冬蛋白酶的激動劑和細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)劑。GA具有廣譜抗癌性，可以抑制胃癌、肺癌、結(jié)腸癌、宮頸癌、乳腺癌等多種腫瘤細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，具有明顯的體外抗腫瘤活性，對骨髓、肝、腎等毒性低。由于藤黃酸及其衍生物具有顯著的抗腫瘤作用，國內(nèi)外學(xué)者們對藤黃酸的相關(guān)部位進(jìn)行了各種化學(xué)修飾，美國圣地亞哥Marxim藥物研究所(US2003078292、W00044216)對藤黃酸結(jié)構(gòu)進(jìn)行了部分修飾，主要集中在C-30、C-8、C-6、C-12、C-9，10位置；遼寧利鋒科技開發(fā)有限公司的徐利鋒(200710157223.9,200910166738.4)對藤黃酸的 C-30、C-6、C_9，10進(jìn)行了各種修飾，合成了很多藤黃酸苷衍生物和類似物；中國藥科大學(xué)藥物化學(xué)教研室的尤啟冬研究組(20061088251.5,200610088252.X,201110347886.3)對藤黃酸的側(cè)鏈進(jìn)行了衍生以及對藤黃酸的xanthone環(huán)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了全合成，研究其構(gòu)效關(guān)系。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種藤黃酸類衍生物及其制備和應(yīng)用，該藤黃酸類衍生物具有廣譜的抗腫瘤活性，對多種實體瘤有顯著的抑制生長的作用，其制備方法簡單。

本發(fā)明的藤黃酸類衍生物，該衍生物如通式1、II或III所示:
權(quán)利要求
1.一種藤黃酸類衍生物，該衍生物如式1、II或III所示:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藤黃酸類衍生物，其特征在于:所述的C1-8的直鏈與支鏈的烷基含有一個或多個取代基，所述的取代基選自氫、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-5燒氧基、齒素、硝基、氰1基、輕基、氣基、竣基、氧代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藤黃酸類衍生物，其特征在于=R1的m為2-4;R2選自環(huán)戊烷基、環(huán)己烷基、嗎啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、哌啶基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藤黃酸類衍生物，其特征在于:所述的藤黃酸類衍生物具體為下式中的一種:
5.如權(quán)利要求1-4所述的藤黃酸類衍生物的制備方法，包括: (1)將藤黃酸溶解到醋酸中，然后加入中強(qiáng)質(zhì)子酸，在中強(qiáng)質(zhì)子酸催化下藤黃酸進(jìn)行重排，得到化合物S-31和S-34; (2)將S-31與R1XH或其鹽進(jìn)行反應(yīng)，形成式(I)所示的化合物；或?qū)-34與R1XH或其鹽進(jìn)行反應(yīng)，形成式(II)所示的化合物； (3)將式(I)所示的化合物與含有相應(yīng)取代基的試劑反應(yīng)得到式(III)所述的化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藤黃酸類衍生物的制備方法，其特征在于:步驟(I)中所述的中強(qiáng)質(zhì)子酸選自硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、鹽酸；步驟(I)的反應(yīng)條件為微波條件下60-80°C或常壓下 60-100°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藤黃酸類衍生物的制備方法，其特征在于:步驟(2)中將S-31或S-34在堿催化下與R1OH的羥基鹵代產(chǎn)物反應(yīng)得到相應(yīng)的酯；所述的堿為NaOH、KOH、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、Cs2CO3 中的一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藤黃酸類衍生物的制備方法，其特征在于:步驟(2)中將S-31或S-34通過縮合催化試劑與醇或胺反應(yīng)制備相應(yīng)的酯或酰胺；所述的縮合試劑為N，N’-羰基二咪唑、三苯基膦、偶氮二甲酸二異丙基酯、1-羥基苯并三氮唑、N-羥基-7-氮雜苯并三氮唑、1-乙基-3- (3- 二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷、4-二甲氨基吡啶或二環(huán)己基碳二亞胺、O-苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸、氯甲酸乙酯中的一種。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藤黃酸類衍生物的制備方法，其特征在于:步驟(3)中所述的含有相應(yīng)取代基的試劑為嗎啉。
10.如權(quán)利要求1-4所述的藤黃酸類衍生物在制備抗腫瘤藥、抗真菌藥或抗血管生成藥物中 的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藤黃酸類衍生物及其制備和應(yīng)用，該衍生物如式I、II或III所示其中，R1為氫或含氮雜環(huán)或-(CH2)mR3，其中m為1-8，R3為含氮雜環(huán)或NR4R5；所述的R4、R5各自獨立的選自氫、C1-8的直鏈與支鏈的烷基，或者所述的R4、R5成環(huán)；R2為氫、脂環(huán)或含氮雜環(huán)；X獨立地為O或NH，或與R1一起構(gòu)成含氮雜環(huán)；其制備方法為將藤黃酸在中強(qiáng)質(zhì)子酸催化下重排后R1XH或其鹽進(jìn)行反應(yīng)。本發(fā)明的藤黃酸類衍生物具有廣譜的抗腫瘤活性，對多種實體瘤有顯著的抑制生長的作用，可以成鹽進(jìn)而顯著提高水溶性，化學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，有望開發(fā)成為創(chuàng)新抗腫瘤藥物。
文檔編號A61K31/5377GK103242336SQ20131022020
公開日2013年8月14日 申請日期2013年6月4日 優(yōu)先權(quán)日2013年6月4日
發(fā)明者邵志宇, 孫中強(qiáng), 宋云龍 申請人:東華大學(xué)