專利名稱：苯并噻吩類化合物、含其制劑及制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物化學和有機化學的領域，并提供苯并噻吩化合物，其微粒形式用于治療各種醫(yī)學病癥，包括骨質疏松癥和類脂低下癥。更準確地說，苯并噻吩具有能增強生物利用率而且在制造過程中能夠調節(jié)的粒子大小范圍。
骨質疏松癥指一組由各種病原引起的疾病，其特征為每單位體積骨質凈丟失。這種骨質丟失及導致骨折的后果是骨架不能為身體提供充分的結構上的支持。骨質疏松癥最常見的一種類型是與絕經(jīng)有關的骨質疏松。大多數(shù)婦女在停經(jīng)后3-6年間在骨的小梁間隙丟失約20％-60％的骨質。這種快速降低一般與骨再吸收及形成的增加相關。但是再吸收循環(huán)更占優(yōu)勢，結果是骨質的凈丟失。骨質疏松癥是絕經(jīng)后婦女中常見及嚴重的疾病。
Raloxifene現(xiàn)在在進行治療骨質疏松癥的三期臨床試驗。這些試驗和其它數(shù)據(jù)的指征表明raloxifene不僅具有治療骨質疏松癥的潛在作用，還能用于降低LDL(血脂)水平，抑制子宮內膜異位和子宮纖維樣病變，及預防乳癌。Raloxifene的進展有點受到其物理特性的阻礙，即在生物利用率和生產(chǎn)兩個方面。例如，reloxifene一般是不溶的，這一點對生物利用率有不利影響。顯然，在reloxifene物理特性上的任何改進將能提供更有效的治療以及擴大生產(chǎn)能力。
本發(fā)明提供式Ⅰ化合物 及其藥學上可接受的鹽和其溶劑化物，其特點為該化合物以粒子形式存在，該粒子的平均粒度小于約25微米，優(yōu)選約5-20微米。
另外，本發(fā)明包括式(Ⅰ)化合物，其中至少90％的粒子具有小于約50微米的粒度，優(yōu)選小于約35微米。
本發(fā)明還涉及含有或由一種或多種式Ⅰ化合物構成的藥用組合物，其可任選含有雌激素或孕激素，以及這些化合物本身，或與雌激素或孕激素的組合物在緩解骨質疏松癥狀、降低類脂水平，以及抑制子宮內膜異位、子宮纖維樣病變和乳癌上的用途。
目前已發(fā)現(xiàn)通過加工式Ⅰ化合物成粒度為指定狹窄范圍的粒子來制備藥用組合物，這些組合物顯示出其活性成分與溶解方面及體內生物利用率方面的一致性。除帶來這些所需的溶解性/生物利用率外，將粒度控制到狹窄范圍也使生產(chǎn)能力得到很大改進。
式Ⅰ化合物的平均粒度，如本發(fā)明提出小于約25微米，優(yōu)選在約5-20微米之間。另外，本發(fā)明包括其至少90％粒子的粒度小于約50微米的式Ⅰ化合物，優(yōu)選小于約35微米。更優(yōu)選平均粒度范圍在約5-20微米，其中至少90％的粒度小于約35微米。
那些熟悉粉碎方法的技術人員當然知道設定在90％或更多的粒子的限度是對進一步區(qū)別本發(fā)明粒子化合物與那些有更寬粒度分布化合物的限定，因為粒度較寬的變化在粉碎過程或粒子體積縮減中會遇到各種引起體積減小的情形，例如，利用現(xiàn)有的各種研磨機器的研磨，如錘磨機、釘磨機(pin mill)或流體能研磨機。
本發(fā)明還提供包括或者利用本發(fā)明的所述粒子化合物以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑或載體構成的藥用組合物。
術語“溶劑化物”指含有一或多個分子的溶質，如式Ⅰ化合物，和一分子溶劑的凝聚物。代表性的溶劑化物是與二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿和1,2,3-三氯丙烷形成的。
Raloxifene的化學名稱為6-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲?；鵠苯并[b]噻吩?！癛aloxifene”也包括其鹽和溶劑化物，優(yōu)選其鹽酸鹽。
本發(fā)明化合物可根據(jù)已制定的方法制備，如美國專利號4133814,4418068和4380635中說明的方法。
用于本發(fā)明的raloxifene鹽酸鹽的優(yōu)選形式為英國專利申請?zhí)?293382或德國專利申請?zhí)?9534744中所述非溶劑化的、結晶形式，其中特別提到的具有X-射線衍射性質。
一般地有較差溶解度的化合物通過增加所制粒子的表面積能增強其生物利用率。一般隨粒徑減小而每單位體積的表面積增加。在工藝上有各種熟知的碾磨或研磨藥物的技術，這些技術的每一種一般都用于降低粒度及增加粒子的表面積。解決任何微溶化合物最好的方法就是將其研磨成可能的最小粒度，這一點似乎是合理的；但是，這種情況不總是實際的或合乎要求的。研磨過程有經(jīng)濟成本，不僅加工過程本身的直接成本還涉及其它有關因素。例如，分離精細的物質在膠囊的填充或片劑的制備上顯現(xiàn)出困難和消耗，因該物質不流動而在最后的機器中結成餅。這些最后的困難使終產(chǎn)物產(chǎn)生不均勻性，這一點對藥物來說是不可接受的。另外研磨過程在物理上對該物質產(chǎn)生熱量和壓力，這些條件導致化合物的化學分解，因此該類技術通常保持在最低限度。
因此，產(chǎn)生最大生物利用率的性質(粒子表面積)與實際的制備限度之間總是動態(tài)的。標明該“最佳溶液”的折衷點對于每種情況及其測定都是不同的。
測定粒子體積的方法在工藝中是熟知的。下面說明了一種方法，但并不限于此。例如，可應用美國專利號4605517中的通法。
在制備本發(fā)明的粒子化合物中，首先將原料狀態(tài)的式Ⅰ化合物用適于測定等量球體體積直徑的儀器即Horiba LA 900激光散射粒子體積分布分析儀或相當?shù)膬x器確定其體積。典型地，式Ⅰ化合物的代表性樣品將包括具有平均約110-200微米的等量球體體積直徑且具有很廣的體積分布的其原料狀態(tài)粒子。
確定其原料狀態(tài)粒子的體積后，然后研磨原料化合物，優(yōu)選用釘磨在適當?shù)难心バD及加料速率條件下，形成以上提到的根據(jù)本發(fā)明的限度范圍內的粒子體積值。用Horiba LA 900激光散射粒度分布分析儀通過取樣檢驗研磨效率，用類似方法檢查最后的粒子體積、如果次通過研磨器未能產(chǎn)生所要求的體積分布，那么要再進行一次或多次研磨。
然后可將以上提到的根據(jù)本發(fā)明的限度內的粒子形式的式Ⅰ化合物與所需的輔料或載體混合。如可壓成片。例如，粒子化合物可與無水乳糖、乳糖單水合物、交叉聚乙烯吡咯烷酮混合，及在聚乙烯吡咯烷酮及多乙氧基醚80的水溶液分散相中制粒。干燥及研成粒后，將該物質與硬脂酸鎂最終混合，壓制成片。
由于原料狀態(tài)的粒子以及研磨或其它粒子體積減小技術之后的粒子形狀是不規(guī)則的，所以不通過測定其實際體積如厚度或長度，而通過測定與理論上球體粒子所有的樣品性質有關的粒子性質來定性是必要的。因此粒子被歸為“等量球體直徑”。
從特征描述大量“未知”粒子中發(fā)現(xiàn)的值可被標繪成頻率對直徑或其它方法重量對直徑，通常采用對頻率或重量的篩下的百分值。這給出了代表樣品粒度分布的特征曲線，即累積篩下分布百分比曲線。從曲線中可直接讀出值，或在對數(shù)-概率紙上描繪得出適當直線而得到值。平均等量球體體積直徑是50％篩下值。
因此所發(fā)現(xiàn)的平均等量球體直徑是具有與“未知”粒子相同性質的理論粒子的統(tǒng)計表示。
如上所述被研磨的式(Ⅰ)化合物的粒子的平均等量球體直徑可用Horiba LA 900激光散射粒度分布分析儀來測定。用這種儀器可得到未知粒度粒子的懸浮液的值，該儀器可用具有基于樣品的統(tǒng)計分析期望的粒徑范圍內的粒子的對照樣品來監(jiān)測。控制樣品的多次試驗確立了測定的平均值標準誤差為1.3微米。
以下是本發(fā)明組合物的制備的實施方法的說明。在所有實施例中，化合物由原料通過用釘磨機來制備，由具有平均等量球體直徑在約5-20微米(其中至少90％粒子具有小于約35微米的粒度)的粒子組成。
減小的raloxifene鹽酸鹽的粒度按如下測定。該激光散射粒度分布分析儀對混懸在約180ml分散劑溶液的被減小物質的少量樣品有效。將樣品加入到分散液中，直至激光燈變暗至可接受的水平，在這點上可測定粒度的分布。在制樣品混懸液前，通過加20滴Coulter 1A分散劑至raloxifene鹽酸鹽的飽和水溶液中制備分散溶液。將分散溶液通過0.2微米微孔膜濾器過濾得到必要的自由粒子懸浮分散液。
在制備分散液的五分鐘內，重復三次測定粒度。作為最低限度檢測的重復三次測定a)產(chǎn)生更可靠的測定及b)檢測已再現(xiàn)的懸浮物質(即懸浮液尚未沉淀)的等價樣本。
結果會自動記錄，并以圖表形式給出樣品的機率百分數(shù)對篩下值以及累積百分數(shù)對篩下值的特征曲線。從圖中可得出平均等量球體直徑值(50％篩下值)以及如上計算的分布的標準誤差。
Raloxifene鹽酸鹽的一些物理性質在該化合物的研究發(fā)展中已被研究。這些特性包括粒度、表面積及粉末堆積密度。
這些性質可能影響藥品性能的主要決定因素是藥物的水溶解性。Raloxifene鹽酸鹽25℃時的水溶解度約為0.3mg/ml，于30℃下在被刺激的胃液中顯然是低值，USP(0.003mg/ml)，在被刺激的腸液亦是如此，USP(0.002mg/ml)。水溶液值歸為USP分類的“極微溶”中，當依據(jù)最近SUPAC指導(“工業(yè)指導即釋固體口服劑型批準前后的變化化學、制造及控制)，體外溶解試驗、及體內生物等效性文件”，由FDA的藥物評價及研究中心的化學制造控制合作委員會(CMC CC)的專家工作組-即釋放大及批準后改變來制定的關于即釋固體口服劑型時，化合物在大于250ml的劑量溶解體積下溶解度低。如果溶解度低，劑型在胃腸道中的溶解速率能在較大程度上影響活性化合物的吸收速率和程度。可改變劑型溶解速率的兩個相關原料藥的物理性質是粒度和表面積。作為粒度功能的表面積的影響由下面給出的Noyes-Whitney方程式說明。
dC/dt=(D/h)*(S)*(Cs-C)在此，C為時間t的藥物濃度，D為介質中藥物的擴散系數(shù)，h為擴散層的厚度，Cs為擴散層中藥物的飽和溶解度，S為藥物粒子的有效表面積。為確定raloxifene酸鹽酸粒度/表面積對體外溶解的影響，通過重結晶及不同研磨技術的進一步更改獲得了幾組不同粒度分布。下表包括有關經(jīng)努力制得的四批可靠數(shù)據(jù)，它包括利用激光燈散射獲得的粒度數(shù)據(jù)，由氮吸收收集的表面積數(shù)據(jù)，及通過BET(Brunauer,Emmett,Teller)等方程分析的數(shù)據(jù)。
表6原料批號#研磨技術表面積平均粒度90％小于m2/gm (μm) (μm)#1 降低顆粒體積6.09 3.96.8#2重結晶2.28 8.413.9#3 球狀研磨2.10 23.3 55.3#4 漿狀研磨0.45 48.1 89
將這四批原料手工裝入膠囊，每膠囊60.0mg raloxifene鹽酸鹽，然后用帶有50rpm速率攪拌棒的USP儀器Ⅱ在0.1％多乙氧基醚水溶液介質中進行溶解試驗。收集10、20、30和45分鐘時數(shù)據(jù)來產(chǎn)生溶解分布圖。
表7批#1(微粒) 批#2(對照)溶解時間 ％已溶解時間(min)％(min)10 51 10 4120 68 20 6030 78 30 6845 88 45 74批#3(球-磨)批#4(漿狀研磨)溶解時間 ％已溶解時間(min)％(min)10 31 10 1520 45 20 2730 54 30 3545 64 45 49以上觀察到原料藥物物質的不同粒度分布引起的溶解性范圍在30分鐘內其溶解值從25％至約80％的變化。為了評估在體內吸收上的這些差別，對Fischer344大鼠進行了研究。在這項研究中，給大鼠以0.4％w/w劑量的相同四個批號的原料raloxifene七天。通過HPLC定量測定血漿中未結合的四批原料raloxifene的濃度。下表表明在體外溶解試驗中10分鐘或30分鐘時溶解的raloxifene鹽酸鹽百分率與從每批藥物的試驗大鼠中獲得的曲線(AUC，ng-h/ml)值下的平均面積之間呈很好的線性關系。
表8批號10分鐘已溶解 30分鐘已溶解 AUC的百分率 的百分率(ng-h/ml)#1-微粒的 50 78 10056#2-重結晶的41 68 8037#3-球狀研磨的 31 55 5743#4-漿狀研磨的 15 35 3329這種體外對體內的關系證實了溶解方法的辨別能力，以及強調控制原料藥物的粒度分布或表面積方面的需要。這些數(shù)據(jù)的進一步評估表明粒度數(shù)據(jù)與溶解性數(shù)據(jù)及體內吸收中表明的差別密切相關。它可由Noyes-Whitney方程，溶解與有效表面積的關系來解釋。推測由氮氣吸收測定各種類型研磨raloxifene的表面積不能預示受溶解介質影響的有效表面積。當比較重結晶對照批(批#2)和球磨批(批#3)時說明了這一點。當它們有很相似的表面積值，分別為2.28和2.10m2/gm時，重結晶批有更好的平均粒度8.4微米，相比之下球磨批為23.3微米。球磨粒子的SEM顯微照相表明它有很多碎裂及裂縫的很不規(guī)則的表面，導致通過氮氣吸收測定的表面積增加，但沒提供受溶解介質影響的表面積，致使有效表面積降低。這種理由能解釋在比較兩組表面積的相似性后，粒度差別與體外溶解性及體內吸收度差別的良好關系。基于這些發(fā)現(xiàn)，確定將粒度分布作為一控制參數(shù)來保證有關藥物成分釋放的藥品的一致性。
為通過體外溶解度及體內吸收度的測定進一步調查服藥后raloxifene的粒子大小的影響，對cynomolgus猴設計了單劑量，血漿濃度對時間關系的研究。該研究對比了具有平均粒度48.1和9.0微米的兩組raloxifene的吸收度。將各批制成成粒的基質，再壓成片劑供人使用。另外，具有9.0微米粒度的一批通過釘磨技術制成，這種技術代表所要求的經(jīng)濟研磨方法。下表總結了兩組粒子的粒度數(shù)據(jù)。
表9原料批/成 研磨技術 小于10％ 小于50％ 小于90％ 平均粒度粒批號 μm μmμm批5A 漿狀 11.4 44.190 48.1批5B 針式 3.2 8.615.1 9.0為實現(xiàn)溶解方面的目的，將顆粒手工裝入膠囊中，每膠囊中相當于60mg的raloxifene鹽酸鹽。下表給出利用在50rpm下攪拌方法，在0.1％吐溫水溶液介質中產(chǎn)生的溶解數(shù)據(jù)。
表10批5A(漿狀研磨)時間(min)已溶解百分率1033205530654574批5B(釘磨)時間(min)已溶解百分率10 6320 9130 95
4597這些粒度分布上的差別在0.1％多乙氧基醚80溶解介質中再次產(chǎn)生了溶解分布圖的顯著差別。在研究中，根據(jù)交叉研究設計給猴子每種劑型，再結合重復時期以考慮受試者的內部變化。下表11列出給猴子口服25mg/kg劑量后所有raloxifene的平均血漿濃度。
表11批5A(漿狀研磨)時間(hrs)ng總Raloxifene/ml血漿1.4 783.6 678.2 8112.1 6024.3 4530 3236.4 2248.6 14批5B(釘磨)時間(hrs)ng Raloxifene/ml血漿1.4 1083.6 848.2 12112.19524.37030 5136.434
48.623從表11中給出的血漿濃度對時間的分布圖可看到，精細粒度原料藥物的劑型在所有取樣時間點上都提供較高的總體raloxifene血漿濃度。由精細的粒度制成的劑型有較高吸收性，這點在吸收速率及吸收程度上可以反映出來。如下列對藥物動力學參數(shù)的研究概要說明。
批號 Cmax(ng/ml)AUC(ng-h/ml)5A(9.0微米)13136085B(48.1微米)962357發(fā)現(xiàn)所示的差別在統(tǒng)計分析上是有顯著意義的(AUC,P＞0.005,Cmax,P＜0.02)。這些數(shù)據(jù)進一步證實了粒度分布的關鍵性質對生物利用率的影響。該研究也證實了體外溶解方法的辨別能力及其與體內吸收的關系、再次證實、體外溶解分布所發(fā)現(xiàn)的差別轉成體內吸收的差別。
基于上述工作及形成的物理性質數(shù)據(jù)，創(chuàng)立了粒度規(guī)格。本發(fā)明提供平均粒度如用激光燈散射測定，應小于約25微米。另外，90％粒子的體積應在50微米以下，這也考慮到分布狀態(tài)的特點。優(yōu)選粒徑在約5-20微米之間，90％粒子具有小于35微米的粒徑。為判斷該范圍，通過釘磨制造出批量原料，然后將所獲得的極限樣品不同性質的樣品制成配方的片劑再在體外進行溶解試驗。在一研究中，收到六批的raloxifene鹽酸鹽原料(約1kg)，將其配制成用于Ⅲ期臨床試驗的60mg raloxifene鹽酸鹽片劑。所用批號粒度的數(shù)據(jù)見下表12中概括。
表12(所有粒子大小以微米計)批號#小于10％小于50％小于90％平均
626 126738 211083113l1593123014102510611392311所有制成片劑的6批在0.1％多乙氧基丙醚80水溶液中的溶解分布圖在所有條件中都是可以比較的。另外所有各批都表現(xiàn)出相對較快的溶解分布，20分鐘時溶解值超過了90％。表13給出了這些數(shù)據(jù)。
表13Raloxifene鹽酸鹽從片心中溶解的百分率批號6 7 8 910 11時間(min)10 89.288.181.174.584.180.520 92.392.695.491.396.093.730 93.293.997.093.396.394.045 93.094.198.493.996.194.6為統(tǒng)計性評估作為粒度的一項功能的溶解性，利用JMP統(tǒng)計及制圖指導軟件(SAS Institute,IncCary.North Carolina)作出一標繪圖，其中在20分鐘時已溶解的百分率被標繪作每批平均粒度的功能。
圖中的分散點以及高的P值(0.81)證實超過該粒度范圍的粒度對溶解沒有顯著的影響這一結論。在其它時間點上10、30和45分鐘時進行了類似的分析，其計算的P值分別為0.11、0.76和0.40。這些高P值以及在不同時間點上觀察到的負和正斜率再次證實粒度范圍的合適。
另外進行了原料藥物的7種不同粒度分布，且每種再配成60mg片劑的另一項類似研究。這些批號粒度數(shù)據(jù)在表14中被概括。
表14(所有粒子大小以微米計)批號 小于10％ 小于50％ 小于90％ 平均70B3.3 14.5 39.3 18.870E2.8 10.5 26.3 13.070F3.4 16.0 50.2 22.971B3.1 12.9 38.9 17.871D2.8 10.1 25.6 12.671G3.3 14.6 42.1 19.671H2.9 11.1 28.2 13.7配成片劑的這七批在0.1％多乙氧基醚80水溶液中的溶解數(shù)據(jù)在下表中給出。
表15Raloxifene鹽酸鹽的溶解百分率批號70B 70E 70F71B 71D71G 71H時間(min)107681737675616820949691938885913098999598918895
4599999799979798按以前的那套粒度分布，與這些粒度分布比較得到的溶解分科證實了本發(fā)明給出粒度的范圍。從給出的在體外溶解及體內吸收所示的關系看，本發(fā)明要求的粒度分布范圍將在體內持續(xù)的吸收/生物利用率的特征方面提供驚人的一致性。
除粒度在體外溶解和體內吸收的作用外，其另一個重要方面是它對藥品制造過程的不同單元操作的作用。當粒度分類確保在胃腸道內藥物分子向吸收部位的持續(xù)傳遞時，它也要求在片劑生產(chǎn)過程的濕粒步驟中更好地進行控制。通過控制粒度以減小引起顆粒能量消耗曲線適當上升所需的水量的變化。通過保持粒度在前面提到的限制范圍內，在常規(guī)批量生產(chǎn)的生產(chǎn)記錄中注明確定的水量。制粒步驟在許多片劑及膠囊生產(chǎn)操作中是常見的，一般通過加入水得到所要求的顆粒的終點來進行。依靠制粒終點的下游的單元操作是干燥顆粒的研磨及在成粒過程中得到的粒度分布。已發(fā)現(xiàn)進來的活性組分的粒度也影響在制粒中形成的干燥被研磨的結塊的最終粒度分布。用于固定量的水來說，粗糙分布將產(chǎn)生更好的干燥被研磨的結塊的粒徑分布。過于精細的顆粒分布能導致顆粒流動性差以及在壓片步驟中難于控制單個片劑的重量。因此前面提到的較窄粒度范圍限制通過減小制粒步驟中所需水量的變化以及產(chǎn)生適當分布的干燥研磨后顆粒也使過程更易自動化，從而阻止壓片過程中由于不合格片重引起的廢片的剔除。
本發(fā)明還提供用于抑制式Ⅰ化合物的方法。這些應用包括抑制骨疏松癥、治療或預防乳癌、抑制子宮纖維樣病變、抑制子宮內膜異位及降低血漿膽固醇。
在此所用術語“有效量”指能夠減輕在此所述的各種病理狀況的癥狀的式Ⅰ化合物的量。當然根據(jù)本發(fā)明給予某一化合物的特定劑量將由周圍情況的特定環(huán)境來確定，如給予的化合物、給藥途徑、患者的身體狀況、以及被治療的病理狀況。普通的日劑量將含有從每天約10.0mg-1000mg本發(fā)明化合物的非毒性劑量水平。優(yōu)選日劑量一般為50-150mg/天。
除鹽酸鹽外，本發(fā)明的化合物與很多種有機及無機的酸和堿形成藥學上可接受的酸和堿的加成鹽。這些鹽也是本發(fā)明的部分。用于形成這些鹽的典型無機酸包括氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸以及次磷酸等。也可用源于有機酸的鹽，如脂肪族單及雙羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和羥基鏈烷雙酸、芳香酸、脂肪及芳香磺酸。這些藥學上可接受的鹽還包括乙酸鹽、苯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰乙酰氧基苯甲酸鹽、萘-2-苯甲酸鹽、溴化物、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、β-羥基丁酸鹽、丁炔-1,4-二酸酯、己炔-1,4-二酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、氯化物、肉桂酸鹽、枸椽酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、乙醇酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、聚鄰苯二甲酸鹽(teraphthalate)、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、2-羥乙烷磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等等。當然優(yōu)選鹽為鹽酸鹽。
藥學上可接受的酸加成鹽一般由式Ⅰ化合物與等摩爾或過量的酸反應而形成。
本發(fā)明的化合物能通過多種途徑給藥，包括口服、直腸、透皮、皮下、靜脈內、肌肉內、及鼻腔內給藥。這些化合物優(yōu)選在服用前配制成制劑以供主治醫(yī)師選擇決定使用。因此，本發(fā)明的另一方面為藥用組合物，其包括有效劑量的式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的鹽，可任選含有有效劑量的雌激素或孕激素，以及藥學上可接受的載體，稀釋劑或賦形劑。
在這些制劑中的總活性組分包括制劑重量的0.1-99.9％?！八帉W上可接受的”是指載體、稀釋劑、賦形劑及鹽必須與劑型的其它組分相容，并且對其接受者無害。
本發(fā)明的藥物制劑可通過本領域熟知的工藝方法用熟悉及容易得到的組分來制備。例如，將式Ⅰ化合物，在有或無雌激素或孕激素時，與一般的賦形劑、稀釋劑或載體制成片劑、膠囊、懸浮劑、粉劑等。適于制成這些劑型的賦形劑、稀釋劑及載體的實例包括如下填充劑及增量劑如淀粉、糖、甘露醇以及硅衍生物；粘合劑如羧甲基纖維素及其它纖維素衍生物、藻酸鹽類、明膠、及聚乙烯吡咯烷酮；潤濕劑如甘油；崩解劑如碳酸鈣、碳酸氫鈉及交聯(lián)聚乙烯酮(交叉聚乙烯酮)；溶解阻滯劑如石蠟；吸收促進劑如季銨化合物；表面活性劑如十六烷基醇、多乙氧基醚80，單硬脂酸甘油酯；吸附載體如陶土及皂土；及潤滑劑如滑石、硬脂酸鈣及硬脂酸鎂、及固體聚乙二醇。
該化合物也可制成供方便口服的酏劑或溶液，或制成適于供胃腸外給藥的溶液，如通過肌肉內、皮下或靜脈內給藥。另外，該化合物也適于制成緩釋劑型等?？蓪⑦@種制劑制成只在或優(yōu)選在特定生理部位上，可能在一段間內釋放活性組分?？捎萌缇酆衔镔|或石蠟制得包衣、包膜及保護基質。
式Ⅰ化合物單獨或與另一種藥物結合而以常用的制劑給藥。下列的制劑實例只作說明，并不限制本發(fā)明的范圍。
制劑在下列制劑中，raloxifene鹽酸鹽具有本發(fā)明確立的粒度。制劑1明膠膠囊硬明膠膠囊用如下材料制備
組分 用量(mg/膠囊)Raloxifene HCl 10.0-1000淀粉，NF0-650可流動淀粉 0-650氧硅烷流體350厘沲 0-15以上制劑可依照提供的合理變化而改變。
片劑用下列組分制備制劑2片劑組分 用重(mg/片)Raloxifene HCl2.5-1 000微晶纖維素200-650熔融的二氧化硅10-650硬脂酸 5-15將這些組分混合然后壓制成片。
另外每自含2.5-1000mg的raloxifene的片劑按如下制備制劑 3片劑組分 用量(mg/片)Raloxifene HCl25-1000淀粉 45微晶纖維素35聚乙烯吡咯烷酯4
(為10％水溶液)羧甲基纖維素鈉 4.5硬脂酸鈉 0.5滑石粉 1將Raloxifene、淀粉和纖維素通過No.45目U.S.篩然后充分混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與所得的粉末混合，再通過No.14目U.S.篩。將得到的顆粒在50-60℃下干燥，再通過No.18目U.S.篩。再將先通過了No.60U.S.篩的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂及滑石粉加入到該顆粒中，混合后，在壓片機上壓縮成片。
每5ml劑量中含有0.1-1000mg藥物的混懸劑按如下制備制劑4混懸劑組分 用量(mg/5ml)Raloxifene HCl0.1-1000mg羧甲基纖維素鈉50mg糖漿 1.25mg苯甲酸溶液0.10ml調味劑適量著色劑適量純水至5ml將藥物通過No.45目U.S.篩，然后與羧甲基纖維素鈉及糖漿混合形成調勻的糊。將苯甲酸溶液、調味劑及著色劑用一些水稀釋，攪拌下加入糊中。燃后加足量水制成所需體積。
氣霧劑溶液用下列組分制備制劑5氣霧劑組分用量(重量百分比)Raloxifene HCl 0.25乙醇25.75拋射劑22(氯二氟甲烷)70.00將raloxifene與乙醇混合，將該混合液加入部分推進劑22中，冷至30℃，再轉移至填充容器中。然后將所需量加入不銹鋼容器中，用剩余的推進劑稀釋。然后將閥單位裝在容器上。
栓劑按如下制備制劑 6栓劑組分 用量(mg/栓)Raloxifene HCl 250飽和脂肪酸甘油酯2000將raloxifene通過No.60目U.S.篩，然后將其懸浮在先前用最小必要熱量熔化的飽和脂肪酸甘油酯中。然后將混合物倒入標明為2g容量的栓劑模型中，冷卻。
靜脈內制劑按如下制備制劑7靜脈內溶液組分 用量Raloxifene HCl50mg
等滲鹽水1000ml將raloxifene溶液以每分鐘約1ml的速率對患者靜脈給藥。制劑8膠囊Ⅰ組成組分用量(mg/膠囊)Raloxifene HCl 50premarin1微晶纖維素pH 10150淀粉1500117.50硅油2吐溫80 0.50Cab-O-Sil 0.25制劑9膠囊Ⅱ組成組分 用量(mg/膠囊)Raloxifene HCl 50異炔諾酮5微晶纖維素pH 10182.50淀粉150090硅油2吐溫80 0.50制劑10片劑組成組分 用量(mg/膠囊)Raloxifene HCl 50premarin 1玉米淀粉NF 50聚乙烯酮，K29-32 6微晶纖維素pH 10141.50微晶纖維素pH 102136.50交聯(lián)聚乙烯酮XL102.50硬脂酸鎂0.50Cab-O-Sil 0.50制劑11組分 用量(mg/膠囊)Raloxifene HCl60-150聚乙烯吡咯烷酮15.75多乙氧基醚80 5.25無水乳糖 264.62交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮31.5硬脂酸5.25硬脂酸鎂 2.63將raloxifene HCl、乳糖及部分交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的混合物與聚乙烯吡咯烷酮及多乙氧基醚80的水溶液制粒。將顆粒干燥、縮減到適當體積，然后與硬脂酸、硬脂酸鎂及剩余的交聯(lián)聚乙烯吡咯熔酮混合。將混合物壓制成單片。制劑12
組分用量(mg/膠囊)Raloxifene HCl 60-150聚乙烯吡咯烷酮 15.75多乙氧基醚80 5.75無水乳糖 132.06葡萄糖 132.06交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 31.5硬脂酸 5.25硬脂酸鎂 2.63將raloxifene HCl、無水乳糖、葡萄糖及部分交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的混合物與聚乙烯吡咯烷酮及多乙氧基醚80的醇溶液制粒。將顆粒干燥、縮減到適當體積，然后與硬脂酸鎂、硬脂酸及剩余的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合。將混合物壓制成單片。制劑13組分 用量(mg/膠囊)Raloxifene HCl 60-150羥丙基纖維素 16.00十二烷基硫酸鈉 10.00葡萄糖 154.00交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 16.00硬脂酸鎂 4.00將raloxifene HCl、葡萄糖及交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的混合物與羥丙基纖維素和十二烷基硫酸鈉的水溶液制粒。將顆粒干燥、縮減到適當體積、再與硬脂酸鎂混合。將混合物壓制成單片。制劑14組分 用量(mg/膠囊)Raloxifene HCl30.00無水乳糖 144.00水噴霧干燥的乳糖 36.00聚乙烯吡咯烷酮12.00多乙氧基醚80 2.40交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮14.40硬脂酸鎂 1.20將raloxifene HCl、無水乳糖、水噴霧干燥乳糖及部分交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的混合物與聚乙烯吡咯烷酮及多乙氧基醚80的水溶液制粒。將顆粒干燥、縮減到適當體積，然后與硬脂酸鎂、硬脂酸及剩余的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合。將混合物壓制成每片重240mg的單片。制劑15組分 用量(mg/膠囊)Raloxifene HCl30.00無水乳糖 160.00羥丙基纖維素 11.00Poloxamer 7.00交聯(lián)羧甲基纖維素鈉23.00硬脂酸2.00硬脂酸鎂 4.00
將raloxifene HCl、無水乳糖及交聯(lián)羧甲基纖維素鈉與Poloxamer及羥丙基纖維素的水溶液制粒。將顆粒干燥、縮減到適當體積，然后與硬脂酸鎂和硬脂酸混合。然后將混合物壓縮成每片重240mg的單片。制劑16組分 用量(mg/膠囊)Raloxifene HCl30.00乳糖 89.00葡萄糖89.00羥丙基甲基纖維素 10.00十二烷基硫酸鈉5.00交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮鈉 12.00硬脂酸5.00將raloxifene HCl、乳糖、葡萄糖和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合物與羥丙基甲基纖維素與十二烷基硫酸鈉的水溶液制粒。將顆粒干燥、縮減至適當體積，再與硬脂酸混合。然后將混合物壓制成每片重240mg的單片。制劑17組分用量(mg/膠囊)Raloxifene HCl 60.00無水乳糖156.00聚乙烯吡咯烷酮 7.20多乙氧基醚807.20
交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮鈉7.20硬脂酸鎂2.40將raloxifene HCl、無水乳糖及交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合物與聚乙烯吡咯酮及多乙氧基醚80的水溶液制粒。將顆粒干燥、縮減到適當體積再與硬脂酸鎂混合。然后將混合物壓制成每片重240mg的單片。制劑18組分 用量(mg/膠囊)Raloxifene HCl60.00無水乳糖 120.00水噴霧干燥乳糖30.00聚乙烯吡咯烷酮12.00多乙氧基醚80 2.40交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮鈉 14.40硬脂酸鎂 1.20將raloxifene HCl、無水乳糖、水噴霧干燥乳糖及部分交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合物與聚乙烯吡咯酮及多乙氧基醚80的水溶液制粒。將顆粒干燥、縮減到適當體積再與硬脂酸鎂及剩余的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合。然后將混合物壓制成每片重240mg的單片。制劑19組分用量(mg/膠囊)Raloxifene HCl 60.00
甘露醇 77.00葡萄糖 73.00羥丙基甲基纖維素 7.00多乙氧基醚80 4.00粉甘醇酸鈉 14.00硬脂酸 4.00硬脂酸鎂 1.00將raloxifene HCl、甘露醇、葡萄糖和淀粉甘醇酸鈉混合物與多乙氧基醚80和羥丙基甲基纖維素的水溶液制粒。將顆粒干燥、縮減到適當體積，再與硬脂酸和硬脂酸鎂混合。然后將混合物壓制成每片重240mg的單片。制劑20組分用量(mg/膠囊)Raloxifene HCl 150.00無水乳糖41.00水噴霧干燥乳糖 10.25聚乙烯吡咯烷酮 11.50多乙氧基醚802.30交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮鈉13.80硬脂酸鎂1.15將raloxifene HCl、無水乳糖、水噴霧干燥乳糖及部分交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合物與聚乙烯吡咯烷酮及多氧乙基醚80的水溶液制粒。將顆粒干燥、縮減到適當體積，再與硬脂酸鎂和剩余的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合。然后將混合物壓制成每片重230mg的單片。制劑21組分用量(mg/膠囊)Raloxifene HCl 150.00水噴霧干燥乳糖 56.00聚乙烯吡咯烷酮 7.00多乙氧基醚801.20交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮鈉13.80硬脂酸鎂2.00將raloxifene HCl、水噴霧干燥乳糖及部分交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合物與聚乙烯吡咯烷酮及多氧乙基醚80的水溶液制粒。將顆粒干燥、縮減到適當體積，再與硬脂酸鎂和剩余的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合。然后將混合物壓制成每片重230mg的單片。制劑22組分 用量(mg/膠囊)Raloxifene HCl150.00無水乳糖 52.40聚乙烯吡咯烷酮11.50多乙氧基醚80 4.6聚乙二醇8000 11.50將raloxifene HCl及無水乳糖混合物與多氧乙基醚80及聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。將顆粒干燥、縮減到適當體積，再與聚乙二醇8000混合。然后將混合物壓制成每片重230mg的單片。
可用以下說明的組分和方法來制備膠囊。制劑23組分 用量(mg/膠囊)Raloxifene HCl30.00水噴霧干燥乳糖178.30十二烷基硫酸鈉4.60交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮9.20羥丙基甲基纖維素 6.90膠態(tài)二氧化硅 1.00將raloxifene HCl、水噴霧干燥乳糖及交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合物與十二烷基硫酸鈉和羥丙基甲基纖維素的水溶液制粒。將顆粒干燥、縮減到適當體積，再與膠態(tài)二氧化硅混合。然后利用包膠囊設備將混合物裝入3號硬明膠膠囊中，每粒膠囊含終混合物230mg。制劑24組分用量(mg/膠囊)Raloxifene HCl 60.00水噴霧干燥乳糖 148.30十二烷基硫酸鈉 4.60交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 9.20羥丙基甲基纖維素6.90膠態(tài)二氧化硅1.00將raloxifene HCl、水噴霧干燥乳糖及交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合物與十二烷基硫酸鈉和羥丙基甲基纖維素的水溶液制粒。將顆粒干燥、縮減到適當體積，再與膠態(tài)二氧化硅混合。然后利用包膠囊設備將混合物裝入3號硬明膠膠囊中，每粒膠囊含終混合物230mg。制劑25組分用量(mg/膠囊)Raloxifene HCl 150.00水噴霧干燥乳糖 58.30十二烷基硫酸鈉 4.60交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 9.20羥丙基甲基纖維素6.90膠態(tài)二氧化硅1.00將raloxifene HCl、水噴霧干燥乳糖及交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合物與十二烷基硫酸鈉和羥丙基甲基纖維素的水溶液制粒。將顆粒干燥、縮減到適當體積，再與膠態(tài)二氧化硅混合。然后利用包膠囊設備將混合物裝入3號硬明膠膠囊中，每粒膠囊含終混合物230mg。
權利要求
1．式Ⅰ化合物 (Ⅰ)及其藥學上可接受的鹽和其溶劑化物，特性為該化合物以粒子形式存在，該粒子的平均粒度小于約25微米。
2．根據(jù)權利要求1的化合物，其中所述粒子具有約5-20微米的平均粒度。
3．根據(jù)權利要求1或2的化合物，其中至少90％的所述粒子具有小于約50微米的粒度。
4．根據(jù)權利要求3的化合物，其中至少90％的粒子具有小于約35微米的粒度。
5．根據(jù)權利要求1-4中任一項的化合物，其中式Ⅰ化合物為raloxifene鹽酸鹽。
6．根據(jù)權利要求5的化合物，它是基本上具有下列用銅放射獲得的X-射線衍射模式的非溶劑化晶體鹽酸鹽d-線間隔I/Io(埃)(x100)13.3864 71.319.3598 33.168.4625 2.087.3888 7.576.9907 5.806.6346 51.046.171729.575.99755.675.91359.875.646738.475.477310.545.29944.744.86804.034.79105.984.661457.504.50525.754.37019.034.251669.994.205957.644.174065.074.081912.443.967322.533.9318100.003.87759.073.709633.383.656121.653.55763.363.50377.973.452218.023.41384.653.273810.233.18578.903.13336.243.08319.433.002512.132.94374.962.86427.702.790411.952.72463.052.66523.322.58827.30
7．包括或用根據(jù)權利要求1-5中任一項的化合物與一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑制成的藥物制劑。
8．包括或用根據(jù)權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，與一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑制成的藥用組合物。
9．用raloxifene治療骨質疏松癥時增加生物利用率的方法，包括給其所需患者有效劑量的根據(jù)權利要求1-6中任一項的式Ⅰ化合物，或根據(jù)權利要求7或8的藥物制劑。
10．用raloxifene降低血漿類脂水平時增加生物利用率的方法，包括給其所需患者有效劑量的根據(jù)權利要求1-6中任一項的式Ⅰ化合物，或根據(jù)權利要求7或8的藥物制劑。
11．用raloxifene預防乳癌時增加生物利用率的方法，包括給其所需患者有效劑量的根據(jù)權利要求1-6中任一項的式Ⅰ化合物，或根據(jù)權利要求7或8的藥物制劑。
12．制備包括含有藥用制劑的包裝材料的藥品，所述包裝材料還含有說明所述藥物制劑抑制人的病理的用途的標簽，所述藥用制劑包含根據(jù)權利要求1-5中任一項的化合物或者用它們來進行配制。
全文摘要
本發(fā)明提供式Ⅰ化合物及其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物,特征是該化合物以粒子形式存在并且有特定粒徑范圍。本發(fā)明還提供了含有或用式Ⅰ化合物制成的藥物組合物,以及這些化合物在減輕人的病理,包括骨質疏松癥、血漿類脂低下及乳癌的用途。
文檔編號A61P35/00GK1213967SQ97193249
公開日1999年4月14日 申請日期1997年3月20日 優(yōu)先權日1996年3月26日
發(fā)明者G·N·阿布斯諾特, B·W·達爾德, K·J·哈陶爾, W·D·魯克, 小R·E·斯特拉特福爾德 申請人:伊萊利利公司