專利名稱：一種托伐普坦的口腔崩解片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種托伐普坦的口腔崩解片。本發(fā)明還涉及所述托伐普坦口腔崩解片的制備方法。
背景技術(shù)：
托伐普坦由日本大冢制藥公司開發(fā)，2009年分別在美國和歐洲上市，商品名 SAMSCA，主要用于治療心力衰竭、肝硬化和抗利尿激素分泌不足綜合征患者的低鈉血癥。
托伐普坦是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)口服非肽類加壓素V2受體拮抗劑，每天僅需口服一次。托伐普坦是一種選擇性精氨酸血管加壓素V2受體拮抗劑，能阻止精氨酸血管加壓素 (AVP)與腎單位遠(yuǎn)端的V2受體結(jié)合，產(chǎn)生排水利尿作用而無電解質(zhì)喪失，故臨床上用于治療低鈉血癥。
低鈉血癥為血清鈉< 135mmol/L，僅反映鈉在血漿中濃度的降低，并不一定表示體內(nèi)總鈉量的丟失，總體鈉可以正常甚或稍有增加。低鈉血癥分為以下三類①體液丟失時(shí)， 溶質(zhì)丟失超過水分丟失；②細(xì)胞外液量基本正常，但由于內(nèi)分泌疾病而致電介質(zhì)異常丟失。 如抗利尿激素不適當(dāng)分泌綜合征(SIADH)或甲狀腺、腎上腺皮質(zhì)功能紊亂時(shí)；③細(xì)胞外液容量過多，如輸入過多低滲液，腎臟排泄功能障礙和心、肝、腎功能受損而導(dǎo)致水鈉在體內(nèi)潴留，表現(xiàn)為細(xì)胞外液鈉被稀釋。
針對(duì)具體病因，可采用限制水的攝入或抑制抗利尿激素(ADH)釋放，或增加溶質(zhì)攝入同時(shí)增加水排泄以達(dá)到血清鈉的平衡。然而低鈉血癥病因復(fù)雜，總的治療原則會(huì)限制水的攝入。而限制飲水會(huì)影響病人服藥順應(yīng)性，故此類適應(yīng)癥的藥物急需開發(fā)無需用水就能在口中迅速分散或溶解的口服快速分散制劑。
因而，開發(fā)一種服用方便、順應(yīng)性好且起效快的托伐普坦口腔崩解片具有重要的臨床意義。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種托伐普坦口腔崩解片，可以在不喝水的情況下口服給藥，特別是所述片劑置于人口腔內(nèi)不超過60秒即可完全崩解。所述托伐普坦口腔崩解片包含托伐普坦、填充劑、崩解劑、潤滑劑等藥學(xué)上可接受的添加劑。
根據(jù)本發(fā)明，填充劑可選自乳糖、蔗糖、微晶纖維素、硅化微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、淀粉、甘露醇、山梨醇、糊精中的一種或幾種。其中優(yōu)選含有微晶纖維素或硅化微晶纖維素或兩者組合物。填充劑的用量在該制劑中以片重總重的30-80%存在。
水不溶性輔料比常用的水溶性輔料更能提高片劑的崩解性能。這是因?yàn)?，主要由水溶性物質(zhì)組成的片劑溶解的趨勢(shì)大于崩解，當(dāng)片劑外層的水溶性成分溶解后，由于形成了粘稠的溶液，水向片心擴(kuò)散的速率降低，從而導(dǎo)致崩解時(shí)間延長。故本發(fā)明優(yōu)選填充劑為水不溶性的微晶纖維素和硅化微晶纖維素。
微晶纖維素是一種純化的、部分解聚的纖維素、白色、無臭、無味、由多孔微粒組成的晶體粉末。微晶纖維素廣泛用于藥物制劑，主要是在口服片劑和膠囊劑中作為黏合劑或稀釋劑，不僅可以用于濕法制粒而且可用于直接壓片。除了用于黏合劑或稀釋劑，微晶纖維素還有一定的潤滑性和崩解性。
硅化微晶纖維素含有微晶纖維素和二氧化硅兩種組分，兩者相互密接并具有協(xié)同作用。本品含有2%的二氧化硅，與傳統(tǒng)微晶纖維素相比，它改善了顆粒流動(dòng)性和壓實(shí)性。 該產(chǎn)品在市場(chǎng)上以商品名Prosolv 銷售。
根據(jù)本發(fā)明，崩解劑可選自低取代羥丙纖維素(L-HPC)、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、 交聯(lián)羧甲纖維素鈉(CC-Na)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)，其中優(yōu)選交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或兩者組合物。崩解劑以相當(dāng)于片劑總重量-25%的量存在。
交聯(lián)聚維酮的流動(dòng)性好，不溶于水但有極強(qiáng)的引濕性，有較大的比表面積，在片中均勻分散，加之強(qiáng)烈的毛細(xì)管作用，遇水能迅速使水進(jìn)入片劑中，促使網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)膨脹而產(chǎn)生崩解作用，適合做本發(fā)明的崩解劑。
低取代羥丙纖維素不溶于水，但可吸收水分并且體積顯著膨脹。并且低取代羥丙纖維素是非離子型崩解劑，穩(wěn)定性好，可壓性好，是一種高效崩解劑。
交聯(lián)聚維酮和低取代羥丙纖維素兩者聯(lián)用亦可達(dá)到很好的崩解效果。
根據(jù)本發(fā)明，潤滑劑可選自聚乙二醇、硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、硬脂富馬酸鈉中的一種或幾種，其中優(yōu)選硬脂富馬酸鈉或硬脂酸鎂或兩者組合物。更優(yōu)選硬脂富馬酸鈉。 潤滑劑以相當(dāng)于片劑總重量0. 1% -5%的量存在。
硬脂富馬酸鈉為白色細(xì)粉，并有扁平的球形顆粒的聚結(jié)物，一般用于片劑或膠囊劑的潤滑劑。其疏水性較硬脂酸鎂或硬脂酸弱，且對(duì)片劑溶解的滯后效應(yīng)比硬脂酸鎂小。
根據(jù)本發(fā)明的托伐普坦口腔崩解片，可以進(jìn)一步包括矯味劑和/或著色劑。
矯味劑是指為掩蓋和矯正藥劑的不良嗅味而加入藥劑中的物質(zhì)，矯味劑一般包括甜味劑、芳香劑、膠漿劑和泡騰劑四類。可以增強(qiáng)藥劑的口感，增強(qiáng)患者服藥順應(yīng)性。
任何可以使物質(zhì)顯現(xiàn)設(shè)計(jì)需要顏色的物質(zhì)都可稱為著色劑，它可以是有機(jī)或無機(jī)的，可以是天然的或合成的。適當(dāng)?shù)奶砑又珓┠苁雇庥^色澤非常宜人，病人樂于接受。
托伐普坦是一種低溶解性的藥物，因此根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選微粉化的托伐普坦，特別的優(yōu)選D(v,a9)彡90 μ m的托伐普坦。本發(fā)明所指的D(v,a9)彡90 μ m的托伐普坦是指在粒徑累積分布曲線上，累積體積達(dá)到90%時(shí)所對(duì)應(yīng)的粒徑值< 90 μ m，即指按體積計(jì)有90%的托伐普坦粒徑小于等于90 μ m。
托伐普坦有晶型態(tài)和無定形態(tài)，根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選無定形態(tài)的托伐普坦，以增強(qiáng)托伐普坦溶出度和生物利用度。
根據(jù)本發(fā)明，托伐普坦還可以以固體分散體的形式存在，使托伐普坦高度分散于載體中，增強(qiáng)托伐普坦溶出度和生物利用度。根據(jù)本發(fā)明，所述的載體選自聚維酮、共聚維酮、聚氧乙烯中的一種或幾種。
根據(jù)本發(fā)明，托伐普坦可以以其可藥用鹽的形式存在。
本發(fā)明還提供所述托伐普坦口腔崩解片的制備方法，可以將托伐普坦或托伐普坦的固體分散體與填充劑、崩解劑、潤滑劑及其他藥學(xué)上可接受的添加劑混合均勻，然后壓制成片。該工藝生產(chǎn)的口腔崩解片具有生產(chǎn)控制性好、生產(chǎn)工藝適應(yīng)面廣、生產(chǎn)成本低，是一般產(chǎn)品商業(yè)化生產(chǎn)所優(yōu)選的。
根據(jù)本發(fā)明的托伐普坦口腔崩解片也適用于通常被稱為濕法制粒工藝、干法制粒工藝的方法制備。
例如采用濕法制粒工藝，可以將托伐普坦或托伐普坦的固體分散體與填充劑、崩解劑、潤滑劑及其他藥學(xué)上可接受的添加劑等輔料中的部分或全部混合均勻，加入溶劑或粘合劑溶液制粒，并干燥整粒，然后再加入剩余部分的輔料混合均勻，并壓制成片。所述的溶劑可以是水或乙醇、丙酮、異丙醇等常用有機(jī)溶劑或溶劑混合物，粘合劑溶液是指藥劑學(xué)中可用作粘合劑的輔料溶解或分散于溶劑中獲得的混合物。
采用干法制粒工藝，可以將托伐普坦或托伐普坦的固體分散體與填充劑、崩解劑、 潤滑劑及其他藥學(xué)上可接受的添加劑等輔料中的部分或全部混合均勻，壓縮成片狀或塊狀，再粉碎成顆粒，然后再加入剩余部分的輔料混合均勻，并壓制成片。
根據(jù)本發(fā)明的制備方法，優(yōu)選為將相當(dāng)于片劑總重量5-30%的托伐普坦、30-80% 的填充劑、1-25%的崩解劑、0. 1-5%的潤滑劑，和其他藥學(xué)上可接受的添加劑混合均勻，然后壓制成片。
根據(jù)本發(fā)明的制備方法，優(yōu)選的托伐普坦以微粉化的形式存在，特別的選用D(v, 0.9)彡90 μ m的托伐普坦。
根據(jù)本發(fā)明的制備方法，優(yōu)選的托伐普坦以無定形形式存在。
根據(jù)本發(fā)明的制備方法，優(yōu)選為將托伐普坦固體分散體與填充劑、崩解劑、潤滑劑及其他藥學(xué)上可接受的添加劑混合，然后壓制成片。
根據(jù)本發(fā)明的制備方法，托伐普坦固體分散體通過以下步驟制備
①將托伐普坦與載體一起溶解在有機(jī)溶劑中；
②通過干燥溶液除去溶劑，獲得包含托伐普坦和載體的固體分散體。
其中載體選自聚維酮、共聚維酮、聚氧乙烯中的一種或幾種，有機(jī)溶劑選自95%乙醇、無水乙醇、二氯甲烷、丙酮、異丙醇中的一種或幾種。干燥溶液的方法可以是減壓干燥或噴霧干燥或冷凍干燥或流化床干燥。當(dāng)托伐普坦與載體的比例為1 5至5 1之間時(shí)獲得滿意溶出性能和分散崩解性能的口服固體制劑，提高了藥物的生物利用度。
有機(jī)溶劑的用量可以根據(jù)藥物和載體在溶劑中的溶解性進(jìn)行調(diào)節(jié)，至少應(yīng)保證托伐普坦和載體均完全溶解，例如當(dāng)使用30g托伐普坦和45g聚維酮制備固體分散體時(shí)，可以完全溶解到390g無水乙醇中。
所述載體聚維酮(PVP)是一種白色到乳白色、無臭或幾乎無臭的吸濕性細(xì)粉，主要成分為N-乙烯吡咯烷酮，水溶性的聚合物。聚維酮對(duì)熱穩(wěn)定性好，能溶于多種有機(jī)溶劑。 以聚維酮為載體的組合物主要用于提高難溶性藥物的溶出度和生物利用度，其作用機(jī)理是由于氫鍵作用或絡(luò)合作用，聚維酮的粘度增大而抑制藥物晶核的形成及成長。使藥物無定形態(tài)，增加藥物的溶出。
所述載體共聚維酮為水溶性有機(jī)高分子化合物，是N-乙烯基吡咯烷酮(PVP)與醋酸乙烯酯(VA)的線性共聚物(簡稱PVP/VA)。共聚維酮保留了 PVP良好的水溶性、粘結(jié)性和成膜性，又比PVP具有相對(duì)低得多的吸水性和更為寬廣的溶解性能、更好的塑性和更強(qiáng)的表面活性，對(duì)疏水性表面的親和力比聚維酮(PVP)大。
根據(jù)本發(fā)明，有機(jī)溶劑可以是能溶解包含托伐普坦和載體的任何常規(guī)已知的有機(jī)溶劑。有機(jī)溶劑的例子包括低級(jí)醇，如甲醇、乙醇或異丙醇；酮類，如丙酮、甲基乙基酮；鹵代烴，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯化碳；以及它們的混合溶劑。根據(jù)本發(fā)明，有機(jī)溶劑優(yōu)選95%乙醇、無水乙醇、二氯甲烷、丙酮、異丙醇中的一種或幾種。
所期望的片劑性能是充分的機(jī)械穩(wěn)定性(通過片劑硬度和脆碎度表示)、快速崩解性(使用37°C的水和試管測(cè)試描述的方法及受試者描述)、可接受的口感和味道(受試者描述)O具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，但本發(fā)明并不局限于下述的實(shí)施例。 其中“％”是指“重量％”。
實(shí)施例權(quán)利要求
1.一種托伐普坦口腔崩解片，其特征在于所述片劑置于人口腔內(nèi)不超過60秒即可完全崩解。
2.如權(quán)利要求1所述的托伐普坦口腔崩解片，含有相當(dāng)于片劑總重量5-30%的托伐普坦、30-80%的填充劑、1-25%的崩解劑、0. 1-5%的潤滑劑，和其他藥學(xué)上可接受的添加劑。
3.如權(quán)利要求2所述的托伐普坦口腔崩解片，填充劑可選自乳糖、蔗糖、微晶纖維素、 硅化微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、淀粉、甘露醇、山梨醇、糊精中的一種或幾種。
4.如權(quán)利要求2所述的托伐普坦口腔崩解片，崩解劑可選自低取代羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種。
5.如權(quán)利要求2所述的托伐普坦口腔崩解片，潤滑劑可選自聚乙二醇、硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、硬脂富馬酸鈉中的一種或幾種。
6.如權(quán)利要求2所述的托伐普坦口腔崩解片，可以進(jìn)一步包括矯味劑和/或著色劑。
7.如權(quán)利要求2所述的口腔崩解片，其特征在于托伐普坦的粒徑為D(v,a9)彡90μπι。
8.如權(quán)利要求2和7任一項(xiàng)所述的口腔崩解片，其特征在于托伐普坦為無定形形式。
9.如權(quán)利要求2所述的口腔崩解片，其特征在于托伐普坦以固體分散體的形式存在。
10.制備如權(quán)利要求2所述的口腔崩解片的方法，將托伐普坦與填充劑、崩解劑、潤滑劑及其他藥學(xué)上可接受的添加劑混合均勻，然后壓制成片。
11.制備如權(quán)利要求9所述的口腔崩解片的方法，將托伐普坦與載體一起溶解在有機(jī)溶劑中，干燥除去有機(jī)溶劑獲得包含托伐普坦和載體的固體分散體，將固體分散體與填充劑、崩解劑、潤滑劑及其他藥學(xué)上可接受的添加劑混合，壓制成片，其中載體選自聚維酮、共聚維酮、聚氧乙烯中的一種或幾種，有機(jī)溶劑選自95%乙醇、無水乙醇、二氯甲烷、丙酮、異丙醇中的一種或幾種。
12.如權(quán)利要求11所述的制備方法，其特征在于干燥除去有機(jī)溶劑的工藝選自減壓干燥、冷凍干燥、噴霧干燥和流化床干燥。
全文摘要
本發(fā)明提供一種托伐普坦的口腔崩解片，可以在不喝水的情況下口服給藥，這尤其適合于低鈉血癥患者治療期間的飲水控制。該托伐普坦口腔崩解片包含托伐普坦、填充劑、崩解劑、潤滑劑等。同時(shí)本發(fā)明還提供了提高托伐普坦溶出度和生物利用度的方法，是將托伐普坦微粉化或使用無定形托伐普坦或制備托伐普坦和載體的固體分散體。本發(fā)明還提供了所述托伐普坦口腔崩解片的制備方法。
文檔編號(hào)A61K31/55GK102512393SQ201110456930
公開日2012年6月27日 申請(qǐng)日期2011年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月19日
發(fā)明者代孔恩, 彭俊清, 李巧霞, 胡李斌, 葛光華, 魏方 申請(qǐng)人:浙江華海藥業(yè)股份有限公司