專利名稱：作為comt抑制劑的硝基兒茶酚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎取代的硝基兒茶酚、其在治療一些中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能障礙中的用途、以及包含它們的藥物組合物。
背景技術(shù)：
盡管已在臨床實(shí)踐中使用了數(shù)十年，左旋多巴(L-DOPA)仍然是用于帕金森氏病癥狀治療的首選標(biāo)準(zhǔn)藥物。這一直促進(jìn)人們保持開發(fā)兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制 劑的強(qiáng)烈興趣，這種開發(fā)是基于一種假設(shè)，即，該酶的抑制可以為遭受帕金森氏病痛苦、正在用L-DOPA和外周氨基酸脫羧酶(AADC)抑制劑進(jìn)行治療的患者提供臨床性改善。使用COMT抑制劑作為L(zhǎng)-D0PA/AADC療法輔助藥物的基本原理是基于它們具有減少代謝的左旋多巴氧位甲基化成3-0-甲基-左旋多巴(3-0MD)的能力。誘導(dǎo)的左旋多巴的持續(xù)時(shí)間臨床性改善簡(jiǎn)略地表現(xiàn)為L(zhǎng)-DOPA較短的體內(nèi)半衰期，其與3-0MD較長(zhǎng)的半衰期形成對(duì)照。另夕卜，3-0MD與L-DOPA競(jìng)爭(zhēng)性地轉(zhuǎn)運(yùn)穿過(guò)血腦屏障(BBB)，這意味著僅有極少量的口服給藥劑量的L-DOPA實(shí)際到達(dá)作用位點(diǎn)，即腦。一般地，在用普通劑量的狀況下開始L-DOPA治療的僅幾年之內(nèi)，誘導(dǎo)的L-DOPA臨床改善會(huì)在每個(gè)周期劑量的末尾下降，導(dǎo)致所謂的“劑末現(xiàn)象”模式的運(yùn)動(dòng)波動(dòng)。人們已經(jīng)對(duì)“劑末現(xiàn)象”和3-0MD累積之間的密切關(guān)系進(jìn)行了描述(Tohgi, H.，et al.，Neurosci. Letters, 132 :19-22,1992)。據(jù)推測(cè)，這可能是由因 3-0MD穿過(guò)BBB的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的競(jìng)爭(zhēng)所致降低的L-DOPA腦部穿透性而引起的(Reches，A. et al.，Neurology, 32 :887-888,1982)，或者更簡(jiǎn)單地講，這是由可利用的到達(dá)腦部的L-DOPA較少所引起的(Nutt, J. G.，F(xiàn)ellman, J. H.，Clin. NeuropharmacoI. ,7 :35-49,1984)。從效果上講，COMT的抑制保護(hù)了 L-DOPA避免在外周組織外中通過(guò)氧位甲基化而發(fā)生代謝損耗，如此便具有再現(xiàn)劑量的L-D0PA，平均血漿L-DOPA濃度會(huì)有提高。除了轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入腦部的競(jìng)爭(zhēng)性下降之外，顯著更大百分比的該口服給藥劑量的L-DOPA能到達(dá)作用位點(diǎn)。這樣，COMT抑制性起著提高L-DOPA生物利用度的作用和使用單劑量的L-DOPA延長(zhǎng)了抗帕金森氏病作用的持續(xù)時(shí)間(Nutt, J. G. , Lancet, 351 :1221-1222，1998)。迄今報(bào)道的最有效的COMT抑制劑是3，4- 二羥基_4'-甲基_5_硝基苯基苯甲酮(托卡朋，Tolcapone，澳大利亞專利 Au-B-69764/87)、(E) -2-氰基-N，N- 二乙基-3- (3，4-二羥基-5-硝基苯基)丙烯酰胺(恩他卡朋，Entacapone，德國(guó)專利DE 3740383A1)、以及BIA 3-202(美國(guó)專利US6512136)，其所有的抑制常數(shù)皆在較低的納摩爾范圍內(nèi)。盡管它們共有基本上相同的藥效基團(tuán)，Tolcapone區(qū)別于Entacapone和BIA 3-202之處在于它較容易地進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、并且能抑制腦內(nèi)COMT以及外周組織C0MT?？梢酝茰y(cè)，如果更顯著的抑制COMT作用是在外周組織中抑制L-DOPA分解，則中樞抑制可能是次要的。事實(shí)上，在臨床相應(yīng)劑量下不滲入腦部的COMT抑制劑的使用可以避免這些藥劑潛在的不希望有的CNS副作用。自從這些COMT抑制劑進(jìn)入臨床實(shí)踐已暴露的另ー個(gè)嚴(yán)重問(wèn)題，涉及到這些基于硝基兒茶酚的外源性化學(xué)物質(zhì)會(huì)引起嚴(yán)重肝損傷(肝臟毒性)的潛在可能性。實(shí)際上，在其投入使用之后不久，在報(bào)道了幾起肝臟毒性案例、包括三個(gè)因致命的暴發(fā)型肝炎而死的不幸案例之后，Tolcapone退出了市場(chǎng)。當(dāng)今，Tolcapone僅僅是能在帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙的患者中使用，這些患者對(duì)其它的治療是無(wú)反應(yīng)的，并且嚴(yán)格地定時(shí)監(jiān)測(cè)肝功能，其對(duì)于患者而言昂貴且不便。盡管實(shí)際的與Tolcapone有關(guān)的肝臟毒性機(jī)理起因尚不完全明了，體外試驗(yàn)表明，Tolcapone可能是代謝性地分解為活性中間體，并且據(jù)推測(cè)這些活性中間體可能與肝臟蛋白質(zhì)形成共價(jià)加合物，導(dǎo)致肝細(xì)胞的傷害(Smith, K. S. , et al. , Chem. Res.Toxicol. ，16 :123-128,2003)。另ー方面，雖然Entacapone與Tolcapone共有相同的硝基兒茶酹藥效基團(tuán),但其 與肝臟毒性無(wú)關(guān)，并且通常被認(rèn)為是安全的藥物。然而，不幸的是，Entacapone是明顯比Tolcapone低效的COMT抑制劑，并且體內(nèi)半衰期非常短。這意味著Entacapone作用持續(xù)時(shí)間非常有限，并且因此，該藥物必須以很高的劑量與每個(gè)患者服用的L-DOPA的每次藥量一起給藥。這種情況下，Entacapone的臨床效果已成為ー個(gè)問(wèn)題一實(shí)際上,近年來(lái)的研究(Parashos, S. A. et al.，Clin. Neuropharmacol. ,27(3) :119-123, 2004)顯不，在帕金森氏病患者中停止Entacapone治療的主要原因是被感覺(jué)缺少功效。總之，在處理帕金森氏病癥狀的輔助治療中，仍然有明確的對(duì)安全而有效的COMT抑制劑的臨床要求。優(yōu)選COMT抑制劑應(yīng)比Entacapone具有更大的效カ和更長(zhǎng)的COMT抑制持續(xù)時(shí)間，這樣會(huì)產(chǎn)生更好的臨床效果。更優(yōu)選不同于Tolcapone，COMT抑制劑應(yīng)具有朝向CNS的限制性通路，即，優(yōu)選抑制外周組織COMT而不是中樞性C0MT。更優(yōu)選COMT抑制劑應(yīng)合并上述特征，并且另外應(yīng)不具有如從Tolcapone所看到的那樣引起肝臟毒性的可能性。我們意外地發(fā)現(xiàn)，特定硝基兒茶酚是非常有效的COMT抑制劑，其沒(méi)有或大大降低了毒性風(fēng)險(xiǎn)。另外，出乎意料的是查實(shí)其為與雜環(huán)有關(guān)的非兒茶酚取代物的化合物功能性，該雜環(huán)決定了化合物缺乏毒性效果。迄今為止，現(xiàn)有技術(shù)僅報(bào)道了一個(gè)硝基兒茶酚[1，2，4]_噁ニ唑的實(shí)施例(實(shí)施例75，澳大利亞專利Au-B-69764/87)，其為5- (3-甲基-1，2，4-噁ニ唑-5-基)-3-硝基焦兒
茶酚I，其具有如下所示化學(xué)結(jié)構(gòu)
HoyC
I 該物質(zhì)是3，5-雙取代-[I，2，4]-噁ニ唑，其具有占據(jù)雜環(huán)噁ニ唑基環(huán)的C-3位置的甲基和附著于C-5位的硝基兒茶酚藥效基團(tuán)。我們已經(jīng)研究了如上所述噁ニ唑基化合物1，并且發(fā)現(xiàn)其在COMT抑制性測(cè)試中為中等活性(對(duì)照物的59%，參見(jiàn)實(shí)驗(yàn)部分)。然而，不幸的是，化合物I具有顯著的毒性風(fēng)險(xiǎn)(55%的細(xì)胞存活率，參見(jiàn)實(shí)驗(yàn)部分)。這種情況下，該特定的化合物I不能被認(rèn)為代表可以勝任的方案，以解決提供有效且臨床安全的COMT抑制劑中所出現(xiàn)的問(wèn)題。我們意外地發(fā)現(xiàn)，如果中心環(huán)用呈氧化形式的吡啶環(huán)替換(即，吡啶N-氧化物)，得到的吡啶N-氧化物顯示出大大降低的毒性，或者甚至沒(méi)有毒性風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)仍然完全有可能保持優(yōu)于Entacapone的COMT抑制性。如果硝基兒茶酹藥效基團(tuán)的位置被從卩惡ニ唑環(huán)C-5到C-3位“切換”，那么得到的化合物就COMT抑制性而言通?；钚暂^低。就COMT抑制性而言，其中硝基兒茶酚藥效基團(tuán)附著于噁ニ唑中心環(huán)C-2位的區(qū)域異構(gòu)的1，3，4-噁ニ唑類通常也是活性較低。例如，可以考慮我們也已經(jīng)合成并體內(nèi)進(jìn)行評(píng)價(jià)的現(xiàn)有技術(shù)噁ニ唑I的區(qū)域異構(gòu)體2和3 :
權(quán)利要求
1.ー種具有化學(xué)式(I)的化合物
2.如權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在于，其為5_[3- (3，5- ニ氯-I-氧-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁ニ唑-5-基]-3-硝基-苯-I，2- ニ醇、5-[3-(2-氯 + 氧-吡啶-4-基)_[1，2，4]噁 ニ 唑-5-基]-3_ 硝基-苯-1，2- ニ 醇、5-[3-(2_ 嗎啉-4-基-1-氧-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁ニ唑-5-基]-3-硝基-苯-1,2- ニ醇、3-硝基-5-[3-(l-氧-4-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁ニ唑-5-基]-苯_1，2_ ニ醇、5-[3-(4-溴-I-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁ニ唑-5-基]-3-硝基苯-I，2- ニ醇、5-[3-(2-氯-6-甲基-I-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁ニ唑-5-基]_3_硝基苯_1，2- ニ 醇、5-[3-(2-嗎啉-4-基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁 ニ 唑-5-基]_3_ 硝基苯-1，2-ニ醇、3-硝基-5-[3-(l-氧-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁ニ唑-5-基]-苯-1,2- ニ醇、5-[3-(2_甲基-1-氧-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁ニ唑-5-基]-3-硝基-苯-1，2-ニ醇、5-[3-(6_甲基-1-氧-4-三氟甲基-吡啶-3-基)-[I，2，4]噁ニ唑-5-基]-3-硝基苯-I，2-ニ醇、5-[3-(2，6-ニ甲基-1-氧-4-三氟甲基-吡啶-3-基)-[I，2，4]噁ニ唑-5-基]-3-硝基-苯-I，2- ニ醇、5- [3- (2-甲基-I-氧-6-苯基-4-三氟甲基-吡啶-3-基)-[I，2，4]噁ニ唑-5-基]-3-硝基-苯-I，.2-ニ醇、5-[3-(6_甲基-1-氧-2-苯基-4-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁ニ唑-5-基]-3-硝基-苯-1，2-ニ醇、5-[3-(2_溴-6-甲基-1-氧-吡啶_3_基)-[1，2，4]噁ニ唑-5-基]-3-硝基-苯-1，2-ニ醇、5-[3-(2_氯-4，6-ニ甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，.2,4]噁ニ唑-5-基]-3-硝基-苯-1，2- ニ醇、5-[3-(2_ 溴-4,6- ニ 甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[I，2，4]噁ニ唑-5-基]-3-硝基-苯-I，2- ニ醇、5- [3- (2-溴-4，5，6-三甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[I，2，4]噁ニ唑-5-基]-3-硝基苯-1,2- ニ醇、5-[3-(2-氯-4，5，.6-三甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁ニ唑-5-基]-3-硝基苯-1,2- ニ醇、5-[3- (2，.5- ニ氯-4，6- ニ甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁ニ唑-5-基]-3-硝基苯-1，2- ニ醇、5-[3- (2-溴-5-氯-4，6- ニ 甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁ニ唑-5-基]-3-硝基苯-1, 2- _■醇、或3-硝基-5- [3-(1-氧-2- ニ氣甲基-卩比淀_3~基)-[1, 2,4]卩惡_.唑-5-基]-苯-1，2-ニ醇。
3.如權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在于，其為5-[3-(2，5_ニ氯-4，6-ニ甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[I，2，4]噁ニ唑-5-基]-3-硝基苯-I，2- ニ醇。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，用于治療帕金森氏病和/或似帕金森氏病的機(jī)能障礙。
5.如權(quán)利要求3所述的化合物在制造用于治療帕金森氏病和似帕金森氏病的機(jī)能障礙的藥物中的應(yīng)用。
6.如權(quán)利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于，其用于治療遭受中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能障礙痛苦的被試者，其中，減少兒茶酚胺氧位甲基化可能對(duì)治療有益。
7.如權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于，其用于治療遭受帕金森氏病和似帕金森氏病的機(jī)能障礙、胃腸紊亂、浮腫形成狀況以及/或者高血壓痛苦的被試者。
8.—種藥物組合物，其包含與藥學(xué)上可接受的載體相結(jié)合的、有效治療量的、如權(quán)利要求I、2或3所述的化合物。
9.如權(quán)利要求I、2或3所述的化合物在制造用于治療遭受中樞神經(jīng)系統(tǒng)或周圍神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能障礙痛苦的被試者的藥物中的應(yīng)用。
10.如權(quán)利要求1、2或3所述的化合物在制造用于治療下述疾病的藥物中的應(yīng)用心情紊亂、帕金森氏病和似帕金森氏病的機(jī)能障礙、多動(dòng)腿綜合癥、胃腸紊亂、浮腫形成狀況、以及高血壓。
11.如權(quán)利要求1、2或3所述的化合物在用于制造用作COMT抑制劑的藥劑中的應(yīng)用。
12.制備如權(quán)利要求I中化學(xué)式I所示的化合物的方法，其包括如下步驟使化學(xué)式IIA、IIB或IIC所示的化合物與化學(xué)式III所示的化合物在適合于產(chǎn)生化學(xué)式IVA、IVB或IVC所示的噁ニ唑衍生物的條件下，進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)，接著可選地除去保護(hù)基R8和/或R9,
13.制備如權(quán)利要求I中化學(xué)式I所示的化合物的方法，其包括如下步驟使化學(xué)式VA,VB或VC所示的化合物與化學(xué)式III所示的化合物在適合于產(chǎn)生化學(xué)式VIA、VIB或VIC所示的噁ニ唑衍生物的條件下，進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)，接著使吡啶基氮原子發(fā)生氧化，得到化學(xué)式IVA、IVB或IVC所示的化合物，接著可選地除去保護(hù)基R8和/或R9,
14.如權(quán)利要求12或13所述的方法，其特征在于，化學(xué)式III所示的化合物通過(guò)與亞硫酰氯或者1，I-羰ニ咪唑發(fā)生反應(yīng)而被活化。
15.如權(quán)利要求12或13所述的方法，其特征在于，所述成環(huán)反應(yīng)步驟包括在一鍋法反應(yīng)中依序進(jìn)行縮合和脫水。
16.如權(quán)利要求12或13所述的方法，其特征在于，所述成環(huán)反應(yīng)步驟是在存在合適的有機(jī)堿時(shí)進(jìn)行。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述成環(huán)反應(yīng)步驟是當(dāng)吡啶存在時(shí)進(jìn)行。
18.如權(quán)利要求12或13所述的方法，其特征在于，所述基團(tuán)R8和R9彼此獨(dú)立地、或者共同地被除去，并被氫所取代。
19.如權(quán)利要求12或13所述的方法，其特征在于，化學(xué)式III所示化合物中的R8和R9彼此獨(dú)立地代表甲基或氫。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，所述甲基通過(guò)在N-甲基吡咯烷酮中與氯化 鋁和吡啶發(fā)生反應(yīng)而被除去。
21.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述縮合和脫水在偶極非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述縮合和脫水在ニ甲基こ酰胺、N-甲基吡咯烷酮或ニ甲亞砜中進(jìn)行。
23.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，化學(xué)式VIA、VIB或VIC所示噁ニ唑基化合物中的吡啶基氮原子被過(guò)氧化氫、過(guò)こ酸、三氟過(guò)こ酸、或者脲-過(guò)氧化氫絡(luò)合物和三氟醋酐所氧化。
24.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，通過(guò)使化合物VIIA、VIIB或VIIC分別與羥胺、在螯合劑存在和在適合產(chǎn)生偕胺肟衍生物的條件下發(fā)生反應(yīng)，得到化學(xué)式IIA、IIB或IIC所示的化合物，
25.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，通過(guò)化合物VIIIA、VIIIB或VIIIC分別與羥胺、在螯合劑存在和在適合產(chǎn)生偕胺肟衍生物的條件下發(fā)生反應(yīng)，得到化學(xué)式VA、VB或VC所示的化合物，
26.如權(quán)利要求24或25所述的方法，其特征在于，所述螯合劑選自由8-羥基喹啉和鄰菲咯啉所構(gòu)成的組。
27.制備如權(quán)利要求I中化學(xué)式I所示化合物的方法，其包括氧化吡啶基氮原子從而形成吡啶N-氧化物。
28.化學(xué)式IVA、IVB或IVC所示的化合物
29.如權(quán)利要求28所述的化合物，其特征在于，所述用于芳香族羥基基團(tuán)的合適的保護(hù)基團(tuán)選自下組甲基、こ基、異丙基、苯甲基、4-甲氧苯甲基、甲氧甲基、芐氧甲基、甲氧こ氧甲基、四氫吡喃基、苯甲酰甲基、烯丙基、三甲代甲硅烷基、叔丁基ニ甲代甲硅烷基、芐氧羰基、叔丁氧羰基、酷、磺酸酯、氨基甲酸酷、亞膦酸鹽、こ縮醛和縮酮衍生物。
30.如權(quán)利要求28或29所述的化合物，其特征在干，R8和R9中之ー為氫、而另ー個(gè)為甲基。
31.如權(quán)利要求28至30中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在干，R8為甲基、而R9為氫。
32.化學(xué)式VIA、VIB或VIC所示的化合物
33.如權(quán)利要求32所述的化合物，其特征在于，所述用于芳香族羥基基團(tuán)的合適的保護(hù)基團(tuán)選自下組甲基、こ基、異丙基、苯甲基、4-甲氧苯甲基、甲氧甲基、芐氧甲基、甲氧こ氧甲基、四氫吡喃基、苯甲酰甲基、烯丙基、三甲代甲硅烷基、叔丁基ニ甲代甲硅烷基、芐氧羰基、叔丁氧羰基、酷、磺酸酯、氨基甲酸酷、亞膦酸鹽、こ縮醛和縮酮衍生物。
34.如權(quán)利要求32或33所述的化合物，其特征在干，R8和R9中之ー為氫、而另ー個(gè)為甲基。
35.如權(quán)利要求32至34中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在干，R8為甲基、而R9為氫。
全文摘要
描述了通式I所示的新的化合物，該化合物在治療一些中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能障礙中具有潛在的有價(jià)值的藥物特性。
文檔編號(hào)A61K31/4439GK102816157SQ20121014238
公開日2012年12月12日 申請(qǐng)日期2006年7月26日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月26日
發(fā)明者D·A·利爾蒙斯, L·E·基什, P·N·萊亞爾·帕爾馬, H·多斯·桑托斯·費(fèi)雷拉, P·M·V·阿勞若·蘇亞雷斯·達(dá)·西爾瓦 申請(qǐng)人:比艾爾-坡特拉有限公司