專利名稱：用于治療胃病的含有抗?jié)兯幒驼衬けＷo劑的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于治療胃腸疾病的含有作為活性組分的抗?jié)兯嶪laprazole和作為粘膜保護劑的鉍化合物的口服藥物組合物。
更具體地，本發(fā)明涉及用于治療胃腸疾病的含有作為活性組分的Ilaprazole和選自如下一組的鉍化合物的口服藥物組合物膠體次檸檬酸鉍(CBS)、鋁酸鉍、堿式碳酸鉍、檸檬酸鉍、沒食子酸鉍、硝酸鉍、酒石酸鉍及它們的任意組合。與有其它粘膜保護劑的常規(guī)藥物組合物相比，根據(jù)本發(fā)明的治療胃腸疾病的口服藥物組合物對由各種物質(zhì)引起的潰瘍具有極高的抗?jié)児π?。因此，即使使用微量的活性組分，本發(fā)明的組合物也能發(fā)揮與常規(guī)藥物組合物相同或更高的抗?jié)冏饔茫亩峁┮嫣?，如與活性組分連續(xù)給予相關的副作用的降低和通過在可耐受副作用的范圍內(nèi)增加活性組分的量而在短時間內(nèi)發(fā)揮所希望的治療作用的能力。
背景技術：
Ilaprazole，一種抗?jié)兯?，為下?所表示的5-吡咯基-2-吡啶基甲基亞磺?；讲⑦溥蜓苌铩Ｔ摶衔餅橛杀景l(fā)明的發(fā)明人開發(fā)的新型化合物，如本領域公知的奧美拉唑和蘭索拉唑一樣作為質(zhì)子泵抑制劑(PPI)起作用。關于這一化合物，產(chǎn)品專利的申請目前在26個國家包括韓國、日本、美國和11個歐洲國家或在審或已經(jīng)授權。
(式1)已報道Ilaprazole對于治療潰瘍，與現(xiàn)有的PPI劑相比，顯示優(yōu)異的治療能力并顯著地降低副作用。
同時，粘膜保護劑如鉍化合物、硫糖鋁和米索前列醇作為輔助劑已用于治療胃腸疾病和失調(diào)。對于患有嚴重潰瘍的患者，有時在處方中將這些粘膜保護劑與酸分泌抑制劑組合。
作為廣泛和深入地對由Ilaprazole和粘膜保護劑組合給予對潰瘍治療能力的調(diào)查和研究的結(jié)果，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)Ilaprazole和鉍化合物組合給予比任何其它組合給予發(fā)揮顯著更高的治療潰瘍效能，并且使用小劑量的活性組分能夠產(chǎn)生與常規(guī)藥物組合物相當?shù)臐冎委煿πА?br>
發(fā)明內(nèi)容
因此，由于上述問題進行了本發(fā)明，本發(fā)明的目的是提供包含抗?jié)兯幒妥鳛檎衬けＷo劑的鉍化合物的口服藥物組合物，其對于治療胃腸疾病和失調(diào)具有極其優(yōu)異的治療作用。
通過下面描述的本發(fā)明能實現(xiàn)這一目的和其它目的。
具體實施例方式
根據(jù)本發(fā)明的含有抗?jié)兯幒驼衬けＷo劑的口服藥物組合物包含作為活性組分的Ilaprazole和作為粘膜保護劑的鉍化合物。
在治療或預防胃腸疾病或失調(diào)中，所述口服藥物組合物可同時、分別或序貫使用。
鉍化合物可以選自如下一組膠體次檸檬酸鉍(CBS)、鋁酸鉍、堿式碳酸鉍、檸檬酸鉍、沒食子酸鉍、硝酸鉍、酒石酸鉍以及它們的任意組合。
包含的鉍化合物的量以組合物總重量計可以在30至98重量％的范圍內(nèi)。
藥物組合物可以包含以組合物總重量計0.01至60重量％的作為活性組分的Ilaprazole、30至98重量％的鉍化合物和1至70重量％的輔助劑。
鉍化合物可以是膠體次檸檬酸鉍。
口服藥物組合物可以是片劑形式。
口服藥物組合物可以是膠囊劑形式。
口服藥物組合物可以是溶液形式。
根據(jù)本發(fā)明的鉍化合物包括但不限于膠體次檸檬酸鉍、鋁酸鉍、堿式碳酸鉍、檸檬酸鉍、沒食子酸鉍、硝酸鉍和酒石酸鉍。這些鉍化合物可以單獨或以它們的任意組合給予。
包含的根據(jù)本發(fā)明的鉍化合物的量以組合物的總重量計為30至98重量％。當鉍化合物的含量小于30重量％時，鉍化合物對潰瘍沒有治療作用。相反，當鉍化合物的含量大于98重量％時，與加入的鉍化合物少于98％相比，對潰瘍的治療效果沒有顯著性差異。
組合物優(yōu)選包含以該組合物總重量計40至97重量％的根據(jù)本發(fā)明的鉍化合物，且更優(yōu)選45至96重量％。
根據(jù)本發(fā)明的治療胃腸疾病的藥物組合物是即使使用少量的活性組分，也表現(xiàn)與常規(guī)的藥物組合物相當?shù)目節(jié)冃Ч慕M合物，并因此能有利地降低與連續(xù)給予活性組分相關的副作用，或者能夠通過在可耐受的副作用的限度內(nèi)增加所用的活性組分的量而在短時間內(nèi)發(fā)揮治療作用。
根據(jù)本發(fā)明的作為活性組分的抗?jié)兯嶪laprazole可以是外消旋物或?qū)τ丑w或其藥學可接受的鹽形式。盡管對Ilaprazole的量沒有特別的限制，不過Ilaprazole可以以相對于組合物總重量的0.01到60重量％的量使用，這取決于待治療患者的治療目的。
根據(jù)本發(fā)明的抗?jié)兯嶪laprazole可以通過本領域已知的常規(guī)方法制成片劑、膠囊劑和溶液。關于這一點，所用的輔助劑的量可以隨所用的活性組分和粘膜保護劑的量而調(diào)整。輔助劑的量沒有特別的限制，不過其含量以組合物總重量計可以為1至70重量％。
根據(jù)本發(fā)明的輔助劑選自賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑以及它們的任意組合。
可用于本發(fā)明的賦形劑選自如下一組微晶纖維素(如AvicelPH101和PH102)、乳糖、淀粉、磷酸氫鈣(CaHO4P)、硬硅酐以及它們的任意組合，但不限于此。
能用于本發(fā)明的粘合劑選自如下一組聚乙烯吡咯烷酮(如K-30、K90和聚乙烯聚吡咯烷酮(Crosspovidone))、漿糊、羥丙基纖維素(如HPC-SL、HPC-M和HPC-LF)、羥丙基甲基纖維素、低取代的羥丙基纖維素以及它們的任意組合，但不限于此。
崩解劑包括但不限于羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)甲羧纖維素、羧甲基纖維素鈣(Ca-CMC)以及它們的任意組合。
潤滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、滑石及其混合物。
實施例現(xiàn)在，將參考下面的實施例和比較例更加詳細地描述本發(fā)明。提供的這些實施例和比較例僅僅是為了例證本發(fā)明，不應該曲解為限制本發(fā)明的范圍和實質(zhì)。
實施例1和2分別地，將20mg/kg(大鼠)膠體次檸檬酸鉍(CBS)與3mg/kg(大鼠)Ilaprazole混合以制備組合物A(實施例1)，將20mg/kg(大鼠)膠體次檸檬酸鉍(CBS)與1mg/kg(大鼠)Ilaprazole混合以制備組合物B(實施例2)。
比較例1到10分別地，將150mg/kg(大鼠)硫糖鋁與3mg/kg(大鼠)Ilaprazole混合以制備組合物C(比較例1)，將50μg/kg(大鼠)米索前列醇與3mg/kg(大鼠)Ilaprazole混合以制備組合物D(比較例2)。
分別地，將20mg/kg(大鼠)膠體次檸檬酸鉍(CBS)與10mg/kg(大鼠)奧美拉唑混合以制備組合物E(比較例3)，將150mg/kg(大鼠)硫糖鋁與10mg/kg(大鼠)奧美拉唑Ilaprazole混合以制備組合物F(比較例4)，并且將50μg/kg(大鼠)米索前列醇與10mg/kg(大鼠)奧美拉唑混合以制備組合物G(比較例5)。
分別地，將150mg/kg(大鼠)硫糖鋁與1mg/kg(大鼠)Ilaprazole混合以制備組合物H(比較例6)，并將50μg/kg(大鼠)米索前列醇與1mg/kg(大鼠)Ilaprazole混合以制備組合物I(比較例7)。
分別地，將20mg/kg(大鼠)膠體次檸檬酸鉍與3mg/kg(大鼠)奧美拉唑混合以制備組合物J(比較例8)，將150mg/kg(大鼠)硫糖鋁與3mg/kg(大鼠)奧美拉唑混合以制備組合物K(比較例9)，并且將50μg/kg米索前列醇和3mg/kg(大鼠)奧美拉唑混合以制備組合物L(比較例10)。
實驗例檢查了Ilaprazole、奧美拉唑以及實施例1和2和比較例1至10的組合物A到L給藥分別對乙醇誘導的潰瘍、消炎痛誘導的潰瘍和應激誘導的潰瘍的潰瘍治療效能。
致潰瘍劑誘導的大鼠胃損傷的程度顯示在下表1中。從下面的公式能計算給予Ilaprazole、奧美拉唑以及實施例和比較例分別制備的組合物A到L的潰瘍抑制百分率。
表1

實驗結(jié)果表示為均值±S.E。統(tǒng)計學顯著性檢驗使用Student′s t檢驗。分別確定單獨給予組(Ilaprazol和奧美拉唑)和對照組之間，以及組合給予組和相應的單獨給予組之間的顯著性存在與否。
實驗例1Ilaprazole或奧美拉唑與粘膜保護劑組合使用對乙醇誘導的潰瘍的抗?jié)冏饔脵z查了Ilaprazole或奧美拉唑與粘膜保護劑膠體次檸檬酸鉍(CBS)、硫糖鋁或米索前列醇組合給予對乙醇誘導的胃潰瘍(Robert A.，Northam J.E.Cryoprotection by prostaglandins in rat，Gastroenterology77433-443，1979)的抗?jié)児πА?br> 本研究包含9組大鼠，每組由10只雄性SD大鼠(8周齡)組成。動物禁食24小時，不限制水的攝取?？诜o予禁食動物Ilaprazole(3mg/kg)、奧美拉唑(10mg/kg)和實施例1和比較例1至5制備的組合物。測試藥物給予30分鐘后，每只動物接受口服給予的100％乙醇1ml。1小時后，通過頸部脫臼處死動物，并將它們的胃取出。然后，將10ml 4％福爾馬林注入取出的胃中，然后放置30分鐘。在流水下將胃沿大彎(胃大彎)切開并測量潰瘍程度。結(jié)果顯示在下表2中。
表2

*表示與對照相比存在顯著性差異(p＜0.05)。
**表示與對照相比存在顯著性差異(p＜0.01)。
#表示與單獨給予組相比存在顯著性差異(p＜0.05)。
##表示與單獨給予組相比存在顯著性差異(p＜0.01)。
從表2可見，與對照相比，Ilaprazole(3mg/kg)或奧美拉唑(10mg/kg)給予組表現(xiàn)對乙醇誘導的潰瘍的顯著的潰瘍抑制，分別為30.16％(p＜0.01)和25.40％(p＜0.05)。另外，粘膜保護劑的組合給予組與Ilaprazole或奧美拉唑單獨給予組相比，硫糖鋁聯(lián)合給予組(比較例1和4)在乙醇誘導的潰瘍的潰瘍抑制中未表現(xiàn)出顯著性，而米索前列醇聯(lián)合給予組(比較例2和5)在潰瘍抑制中表現(xiàn)出顯著性差異。同時，當與Ilaprazole組合給予(實施例1)時，膠體次檸檬酸鉍表現(xiàn)高的63.49％(p＜0.01)的潰瘍抑制，但是當與奧美拉唑組合給予(比較例3)時，沒有觀察到這種高的潰瘍抑制作用。
實驗例2Ilaprazole或奧美拉唑與粘膜保護劑組合使用對消炎痛誘導的潰瘍的抗?jié)冏饔脵z查了Ilaprazole或奧美拉唑與粘膜保護劑膠體次檸檬酸鉍(CBS)、硫糖鋁或米索前列醇組合給予對消炎痛誘導的胃潰瘍(Lipmann WInhibition of indomethacin-induced gastric ulceration inrats，Prostaglandins 71-10，1974)的抗?jié)児πА?br> 本研究包含9組大鼠，每組由10只雄性SD大鼠(8周齡)組成。動物禁食24小時，不限制水的攝取。然后分別口服給予禁食動物Ilaprazole(1mg/kg)、奧美拉唑(3mg/kg)和實施例2和比較例6至10制備的組合物。測試藥物給予30分鐘后，每只動物接受口服給予消炎痛(30mg/kg/5ml)。5小時后，通過頸部脫臼處死動物，并將它們的胃取出。然后，將10ml 4％福爾馬林注入取出的胃中，然后放置30分鐘。在流水下將胃沿大彎(胃大彎)切開并測量潰瘍程度。結(jié)果顯示在下表3中。
表3

**表示與對照組相比存在顯著性差異(p＜0.01)。
##表示與單獨給予組相比存在顯著性差異(p＜0.01)。
從表3可以看出，與對照相比，Ilaprazole(1mg/kg)或奧美拉唑(3mg/kg)給予組表現(xiàn)對消炎痛誘導的潰瘍的顯著的潰瘍抑制，分別為51.67％(p＜0.01)和41.67％(p＜0.01)。另外，粘膜保護劑的組合給予組與Ilaprazole或奧美拉唑單獨給予組相比，硫糖鋁(比較例6和9)或米索前列醇(比較例7和10)聯(lián)合給予組在消炎痛誘導的潰瘍的潰瘍抑制中未表現(xiàn)出顯著性。同時，當與Ilaprazole組合給予(實施例2)時，膠體次檸檬酸鉍表現(xiàn)高的81.67％(p＜0.01)潰瘍抑制，但是當與奧美拉唑組合給予(比較例8)時，沒有觀察到這種高的潰瘍抑制作用。
實驗例3Ilaprazole或奧美拉唑與粘膜保護劑組合使用對應激誘導的潰瘍的抗?jié)冏饔脵z查了Ilaprazole或奧美拉唑與作為粘膜保護劑的膠體次檸檬酸鉍(CBS)、硫糖鋁或米索前列醇組合給予對應激誘導的胃潰瘍(RobertA.，Northam J.I.，Exertion ulcers in the rat，Am J Dig Dis 15497-507，1970)的抗?jié)児πА?br> 本研究包含9組大鼠，每組由10只雄性SD大鼠(8周齡)組成。動物禁食24小時，不限制水的攝取。然后分別口服給予禁食動物Ilaprazole(3mg/kg)、奧美拉唑(10mg/kg)和實施例1和比較例1至5制備的組合物A和C至G。測試藥物給予30分鐘后，將動物放置在應激籠子中，然后將籠子放入20℃水中。6小時后，通過頸部脫臼處死動物，并將它們的胃取出。然后，將10ml 4％福爾馬林注入取出的胃中，然后放置30分鐘。在流水下將胃沿大彎(胃大彎)切開并測量潰瘍程度。結(jié)果顯示在下表4中。
表4

*表示與對照相比存在顯著性差異(p＜0.05)。
#表示與單獨給予組相比存在顯著性差異(p＜0.05)。
##表示與單獨給予組相比存在顯著性差異(p＜0.01)。
從表4可見，與對照相比，Ilaprazole(3mg/kg)或奧美拉唑(10mg/kg)給予組表現(xiàn)對應激誘導的潰瘍的顯著的潰瘍抑制，分別為42.42％(p＜0.05)和39.39％(p＜0.05)。另外，粘膜保護劑的組合給予組和Ilaprazole或奧美拉唑單獨給予組相比，硫糖鋁聯(lián)合給予組(比較例1和4)在應激誘導的潰瘍的潰瘍抑制中未表現(xiàn)出顯著性，而米索前列醇聯(lián)合給予組(比較例2)與Ilaprazole單獨給予組相比在潰瘍抑制中表現(xiàn)出顯著性，其潰瘍抑制為59.02％(p＜0.05)。同時，當與Ilaprazole組合給予(實施例1)時，膠體次檸檬酸鉍表現(xiàn)高的80.30％(p＜0.01)的潰瘍抑制，但是當與奧美拉唑組合給予(比較例3)時，沒有觀察到這種高的潰瘍抑制作用。
根據(jù)本發(fā)明的用于治療胃腸疾病的含有作為活性組分的抗?jié)兯嶪laprazole和粘膜保護劑鉍化合物的口服藥物組合物即使使用少量的活性組分，也能發(fā)揮與常規(guī)的抗?jié)兯幭嗤蚋叩目節(jié)冏饔?，并從而提供?yōu)點，如與活性組分延長給予相關的副作用的降低和通過在可耐受的副作用的范圍內(nèi)增加活性組分的量而在短時間內(nèi)發(fā)揮治療作用的能力。
盡管本發(fā)明的優(yōu)選實施方案為例證的目的已公開，不過本領域的技術人員將理解，在不偏離所附的權利要求所公開的本發(fā)明的范圍和實質(zhì)的前提下，各種修改、添加和替換是可能的。
權利要求
1.一種包含抗?jié)兯幒驼衬けＷo劑的口服藥物組合物，其中所述抗?jié)兯幨荌laprazole且所述粘膜保護劑是鉍化合物。
2.根據(jù)權利要求1的組合物，其中所述鉍化合物選自如下一組膠體次檸檬酸鉍(CBS)、鋁酸鉍、堿式碳酸鉍、檸檬酸鉍、沒食子酸鉍、硝酸鉍、酒石酸鉍及它們的組合。
3.根據(jù)權利要求1的組合物，其中包含的所述鉍化合物的量以所述組合物總重量計為30至95重量％。
4.根據(jù)權利要求1的組合物，其中所述組合物包含以組合物總重量計0.01至60重量％的ilaprazole、30至98重量％的鉍化合物和1至70重量％的輔助劑。
5.根據(jù)權利要求4的組合物，其中所述輔助劑選自如下一組賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑及它們的組合。
6.根據(jù)權利要求1的組合物，其中所述鉍化合物是膠體次檸檬酸鉍。
7.根據(jù)權利要求1至6任一項的組合物，其中所述組合物是片劑。
8.根據(jù)權利要求1至6任一項的組合物，其中所述組合物是膠囊劑。
9.根據(jù)權利要求1至6任一項的組合物，其中所述組合物是溶液。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療胃腸疾病的含有作為活性組分的抗?jié)兯嶪laprazole和作為粘膜保護劑的鉍化合物的口服藥物組合物。更具體地，本發(fā)明涉及用于治療胃腸疾病的含有作為活性組分的Ilaprazole和選自如下一組的鉍化合物的口服藥物組合物膠體次檸檬酸鉍(CBS)、鋁酸鉍、堿式碳酸鉍、檸檬酸鉍、沒食子酸鉍、硝酸鉍、酒石酸鉍及它們的任意組合。與有其它粘膜保護劑的常規(guī)藥物組合物相比，即使使用微量的活性組分，本發(fā)明的組合物也能發(fā)揮與常規(guī)藥物組合物相同或更高的抗?jié)冏饔?，并從而提供益處，如與活性組分連續(xù)給予相關的副作用的降低和通過在可耐受副作用的范圍內(nèi)增加活性組分的量而在短時間內(nèi)發(fā)揮所希望的治療作用的能力。
文檔編號A61P1/04GK1883503SQ20051009782
公開日2006年12月27日 申請日期2005年8月30日 優(yōu)先權日2005年6月22日
發(fā)明者金東淵, 李俊淵, 尹煥玟, 李善愛, 韓丙哲, 樸美善, 辛昊泳 申請人:一洋藥品株式會社