專利名稱：由脂質(zhì)體組成的美容用或藥用的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明主要涉及由含有活性的化合物的脂質(zhì)體組成的美容用或藥用的組合物。
本發(fā)明還涉及制備美容用和藥用的組合物(尤其是皮膚用的組合物)的方法。此外，所述組合物還可用作為制備藥物的基本物質(zhì)。
現(xiàn)在市場(chǎng)上有許多含有不同活性成分的美容用和藥用的制劑。含有脂質(zhì)體類型微囊的美容用和藥用的組合物也是熟知的，例如可參見(jiàn)專利FR-A2627385或EP-A342100。
本發(fā)明涉及含有至少一個(gè)式(Ⅰ)化合物作為活性成分的由脂質(zhì)體組成的美容用或藥用的組合物， 其中R1代表氰基或硝基或鹵原子，R2代表三氟甲基或鹵原子，基團(tuán)-A-B-是選自以下基團(tuán)
這里X代表氧或硫原子，R3是選自下述基團(tuán)-氫原子，-最多有12個(gè)碳原子的烷基、鏈烯基、炔基、芳基或芳烷基，所述基團(tuán)可以任意地由一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代羥基；鹵素；巰基；氰基最多有7個(gè)碳原子的?；蝓Ｑ趸?；芳基；O-芳基；O-芳烷基S-芳基，其中最多含有12個(gè)碳原子的芳基可以任意地被取代，并且硫原子可以任意地被氧化成亞砜或砜的形式；游離的、酯化的、酰胺化或成鹽的羧基；氨基；一或二烷氨基；或含有一個(gè)或多個(gè)選自硫、氧或氮雜原子的三～六元的雜環(huán)基；此外，所述烷基、鏈烯基或炔基可以任意地由一個(gè)或多個(gè)氧、氮或可任意地氧化成亞砜或砜形式的硫原子插入，此外，所述芳基或芳烷基可以任意地由鹵原子、烷基、鏈烯基或炔基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基或三氟甲基取代，-三烷基甲硅烷基，其中直鏈或支鏈的烷基最多含有6個(gè)碳原子，-最多含有7個(gè)碳原子的?；蝓Ｑ趸琘代表氧或硫原子或=NH基團(tuán)。
活性的化合物在例如歐洲專利申請(qǐng)EP-A494819中已有敘述。此外，歐洲專利申請(qǐng)EP-A0580459也提出了該類型化合物。
該美容用或藥用的組合物最好含有下述式(Ⅰ)的產(chǎn)物，其中X代表氧原子，Y代表氧原子，R2代表鹵原子或三氟甲基，R1代表硝基、鹵原子或氰基，R3代表氫原子或最多有4個(gè)碳原子并可由羥基或甲氧基任意取代的烷基。
優(yōu)選應(yīng)用下述式(Ⅰ′)化合物作為活性的化合物， 上述應(yīng)用的定義具有下述意義最多有12個(gè)碳原子的烷基意指如下述直鏈或支鏈的意義甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、己基、異己基、仲己基、叔己基、庚基、辛基、癸基、十一烷基、十二烷基。
烷基優(yōu)選至多有6個(gè)碳原子，尤其是下述基團(tuán)甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、直鏈或支鏈的戊基、直鏈或支鏈的己基。
最多有12個(gè)并且優(yōu)選有4個(gè)碳原子的鏈烯基是指例如下列意義乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基。
在鏈烯基中，烯丙基或丁烯基是優(yōu)選的。
最多有12個(gè)并且優(yōu)選有4個(gè)碳原子的炔基是指例如下列意義乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。
在炔基中，丙炔基是優(yōu)選的。
芳基是指碳環(huán)芳基，例如苯基、萘基，或是優(yōu)選含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、硫和氮雜原子的五元或六元雜環(huán)芳基。在五元雜環(huán)芳基中，可以提到的有下述基團(tuán)呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、噻二唑基、吡唑基、異噁唑基。
在六元雜環(huán)芳基中，可以提到的有吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基。
在稠合的芳基中，可以提到的有吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基。
優(yōu)選苯基。
芳烷基是指上述任意取代的烷基與上述任意取代的芳基結(jié)合的基團(tuán)。
優(yōu)選芐基、苯乙基或三苯基甲基。
鹵素當(dāng)然是指氟、氯、溴或碘原子。
優(yōu)選氟、氯或溴原子。
作為由一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的烷基的具體實(shí)施例，可以提到的有一氟、氯、溴或碘甲基，二氟、二氯或二溴甲基，三氟甲基。
作為取代的芳基或芳烷基的具體實(shí)施例，可以提到的有由氟原子或甲氧基或三氟甲基取代的苯基。
?；鶅?yōu)選是指最多有7個(gè)碳原子的，例如乙?；?、丙?；⒍□；虮郊柞；?，但是酰基也可以是指戊?；?、己?；?、丙烯?；?、丁烯?；虬被柞；?，還可以是指甲?；?。
酰氧基是指其中酰基具有上述定義的酰氧基，例如乙酰氧基或丙酰氧基。
酯化的羧基是指例如烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基或叔丁氧基羰基、環(huán)丁氧基羰基、環(huán)戊氧基羰基或環(huán)己氧基羰基。
還可以提到的有與容易解離的酯殘基形成的基團(tuán)，如甲氧基甲基、乙氧基甲基；酰氧基烷基，如新戊酰氧基甲基、新戊酰氧基乙基、乙酰氧基甲基或乙酰氧基乙基；烷氧基羰氧基烷基，如甲氧基羰氧基甲基或乙基，異丙氧基羰氧基甲基或乙基。
上述酯基團(tuán)的目錄可在例如歐洲專利EP0，034，536中找到。
酰胺化的羧基是指 類型的基團(tuán)，其中R6和R7可以相同或不同，它們代表氫原子或有1～4個(gè)碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。
在 基團(tuán)中，優(yōu)選氨基、一或二甲氨基。
該基團(tuán) 還可以表示含有或不含有另外的雜原子的雜環(huán)?？梢蕴岬降挠羞量┗?、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪基。優(yōu)選哌啶子基或嗎啉代。
成鹽的羧基是指例如能與相當(dāng)量的鈉、鉀、鋰、鈣、鎂或銨形成鹽的羧基。也可以是與有機(jī)堿如甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺形成鹽的羧基。優(yōu)選鈉鹽。
烷氨基是指直鏈或支鏈的甲氨基、乙氨基、丙氨基或丁氨基。最多有4個(gè)碳原子的烷基是優(yōu)選的，該烷基可選自于上述的烷基。
二烷氨基是指例如二甲氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基。如以上所述，優(yōu)選上述最多有4個(gè)碳原子的烷基。
含一個(gè)或多個(gè)雜原子的雜環(huán)基團(tuán)是指例如該飽和的雜環(huán)，單環(huán)基如環(huán)氧乙烷基、氧雜戊環(huán)基、二氧雜戊環(huán)基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基。
由選自硫、氧或氮原子的雜原子任意插入的烷基、鏈烯基或炔基是指在它們的結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)或多個(gè)相同或不同雜原子的基團(tuán)，顯然，所述雜原子不能位于該基團(tuán)的末端?？梢蕴岬降挠欣缤檠趸榛缂籽趸谆⒓籽趸一?、甲氧基丙基和甲氧基丁基，或烷氧基烷氧基烷基如甲氧基乙氧基甲基。
其中烷基含有最多6個(gè)碳原子的三烷基甲硅烷基是指例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基。
當(dāng)式(Ⅰ)化合物含有一可以由酸進(jìn)行成鹽的氨基時(shí)，可以認(rèn)為也能夠應(yīng)用這些酸加成鹽。例如可以應(yīng)用與鹽酸或甲磺酸形成的鹽。
上述定義的通式(Ⅰ)化合物的制備方法在EP-A494819中已有敘述。
相對(duì)于組合物總的重量，本發(fā)明美容用或藥用的組合物優(yōu)選含有0.001～約20%按重量計(jì)的活性的化合物或式(Ⅰ)的化合物，最好含有0.01～10%按重量計(jì)的活性的化合物或式(Ⅰ)化合物。
由脂質(zhì)體組成的該組合物能夠以不同的形式(例如以凝膠、乳膏、乳狀液、香脂或洗劑)存在。
該活性的成分至少部分地加到脂質(zhì)體類型的微囊中，尤其以大于20%的比例，優(yōu)選以大于50%的比例，大于90%的比例更好。
含有脂質(zhì)體的該組合物基本上可以按下述工藝進(jìn)行制備，該工藝在FR-A2627385中已有敘述。
首先制備活性的成分，例如如果它們是可溶于水的，那么將活性的成分置于水溶液中。
脂質(zhì)體的微囊由含有至少一種下述物質(zhì)的類脂相構(gòu)成-天然或合成的磷脂類，-與甘油酯結(jié)合的磷脂類，-與糖脂結(jié)合的磷脂類，-腦苷脂類，-鞘脂類，-腦磷脂類，-磷氨基脂類，-腦葡糖苷類，-神經(jīng)節(jié)苷脂類，與天然或合成的膽固醇任意地結(jié)合。
將所述類脂相溶于揮發(fā)性溶劑中，可以根據(jù)所選用的物質(zhì)變化溶劑，例如可以用有機(jī)溶劑如氯仿或甲醇。
制得的該類脂溶液置于燒瓶中，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中于減壓下進(jìn)行蒸發(fā)，直至在燒瓶的壁上形成薄膜。
然后，于恒定攪拌下加入需微囊化的活性成分的水溶液，這樣，得到混懸液，接著將該混懸液進(jìn)行超聲波處理。
因此，得到了至少部分地加入了活性成分水溶液的脂質(zhì)體類型微囊的混懸液。
如此得到的微囊化的活性成分具有最佳的美容高效作用。
與一般的局部用藥相比，局部應(yīng)用脂質(zhì)體中微囊化的活性成分，可以使得活性成分集中在皮脂腺，結(jié)果在體內(nèi)表皮層和真皮層達(dá)到較高和延長(zhǎng)的濃度，并且由于進(jìn)入血液循環(huán)的活性成分減至最小量，最終全身作用被限制；因此減低了產(chǎn)物的副作用。
經(jīng)皮滲入的活性成分取決于活性的化合物和脂質(zhì)體的制備方法。
應(yīng)用類脂相溶于揮發(fā)性溶劑制備含有脂質(zhì)體的組合物的方法是有缺點(diǎn)的，因?yàn)樵谧罱K的組合物中仍可有微量的溶劑。
本發(fā)明的目的是提供不應(yīng)用有機(jī)溶劑制備脂質(zhì)體的方法，并且就活性成分經(jīng)皮滲入而論，該方法得到了令人滿意的結(jié)果。
本發(fā)明涉及美容用或藥用的由脂質(zhì)體組成的組合物的制備方法，其特征在于，制備含有活性的化合物(如式(Ⅰ)的化合物)和一個(gè)或多個(gè)類脂化合物，以及經(jīng)選擇的添加劑如pH緩沖液、抗氧化劑或防腐劑的乳液或水混懸液，此外，其特征還在于，于溫度40°～80℃，優(yōu)選在40°～75℃，尤其優(yōu)選在60°～70℃攪拌所述乳液或混懸液，并且其特征又在于本發(fā)明方法降低了脂質(zhì)體微囊的大小，含有活性化合物一個(gè)或多個(gè)類脂化合物和經(jīng)任意的添加劑的固態(tài)分散體優(yōu)選加熱制得，并且將該固體分散體置于水中。完成該方法不用有機(jī)溶劑。
上述本發(fā)明方法的特征尤其在于，預(yù)先制備包括一個(gè)或多個(gè)活性要素、磷脂類和防腐劑的脂質(zhì)部分混合物，接著將其在40～80℃加熱直至熔融，然后在親水化合物(包括pH緩沖液、一個(gè)或多個(gè)防腐劑)存在下，將得到的混合物進(jìn)行攪拌，得到脂質(zhì)體溶液，這提供了降低脂質(zhì)體微囊大小的方法。
本發(fā)明的獨(dú)創(chuàng)性還在于活性成分具有約100℃的低熔點(diǎn)，并且該活性成分在低溫(例如50～70℃)溶于或可溶于磷脂或磷脂混合物中。此外，所述低溫減少了磷脂的氧化或降解，并且所述低溫與磷脂在水或pH緩沖液中乳化的最佳溫度相一致。
根據(jù)本發(fā)明方法可以用不同的活性成分來(lái)實(shí)施，但是優(yōu)選用上述定義的式(Ⅰ)的化合物作為活性成分，尤其優(yōu)選用下述式(Ⅰ′)的化合物作為活性成分， 應(yīng)用本發(fā)明所述的方法，可以得到非常有用的組合物。
作為類脂化合物，可以應(yīng)用天然的、半合成的或合成的磷脂，例如LipoidE100.35,LipoidEPC3或LipoidSPC3，氫化的或未氫化的(銷售廠商SociétéDiététiqueFrancaisedeFormulationetdeFrabrication,24,AvenueHoche，75008巴黎，法國(guó))。該三個(gè)產(chǎn)品的分子量為777～790，轉(zhuǎn)變溫度為45～60℃，含有90%以上蛋卵磷脂或大豆卵磷脂。
作為pH緩沖液，例如可以應(yīng)用磷酸鹽緩沖液(pH7)。
作為抗氧化劑，可以應(yīng)用α-生育酚乙酸酯或α-生育酚(例如濃度可為類脂化合物重量的0.1～5%，優(yōu)選為0.5～2%)。
作為防腐劑，可以應(yīng)用通常已知的化合物，例如對(duì)羥基苯甲酸丙酯、乙酯或甲酯，其濃度為0.01～0.5%，優(yōu)選為0.05～0.1%，或以及溴硝丙二醇，其濃度為0.1%。
作為制藥用，還可以將其他添加劑也加到所述組合物中。例如，為了制備凝膠，可以在環(huán)境溫度于攪拌下將羧甲基纖維素(Blanose )或其他常用的凝膠劑慢慢地加到脂質(zhì)體混懸液。可以得到有0.5%、0.75%、1%、1.25% Blanose 的凝膠。
根據(jù)本發(fā)明所述方法，磷脂與作為活性成分的式(Ⅰ′)化合物之間的摩爾比通常為1.0～20.0，但優(yōu)選5.5～15.0，更優(yōu)選8～12。
活性化合物微囊的百分比通常隨類脂/活性化合物的摩爾比升高而增加。
水混懸液中活性化合物的濃度取決于磷脂的濃度。每升水相通常應(yīng)用10毫摩爾以上的磷脂，優(yōu)選應(yīng)用30～400毫摩爾/升，更優(yōu)選為60～300毫摩爾/升。
減小脂質(zhì)體大小的各種方法基本上都是可以應(yīng)用的。優(yōu)選應(yīng)用微流化床(Micro-fluidizer)(見(jiàn)S.Vemuri等，“Large-scaleProductionofLiposomesbyaMicro-fluidizer”,DrugDevelop.Ind.Pharm.；1990，16，15；2243-2256)。在微流化床的相互反應(yīng)室內(nèi)，在高壓和快速下二股脂質(zhì)體混懸液氣流進(jìn)行碰撞。結(jié)果減小了脂質(zhì)體微囊的大小。
在熔融、乳化和通入微流化床時(shí)的溫度通常必須高于類脂化合物的轉(zhuǎn)變溫度。本發(fā)明制備方法其特征在于，最好將乳液或混懸液于40～75℃進(jìn)行攪拌。
應(yīng)用微流化床方法得到的脂質(zhì)體與用超聲波方法得到的脂質(zhì)體具有同樣的大小，或者更小些(見(jiàn)E.Mayhew等，“ApracticalmethodfortheLargeScalemanufactureofLiposmes”,PharmaceuticalManufacturing，1985，8，18-22)。
含有脂質(zhì)體的乳液或混懸液可以一次或多次通過(guò)微流化床，通常可通過(guò)微流化床1～6次，優(yōu)選為2～5次，因?yàn)樵诖酥螅|(zhì)體的大小未見(jiàn)明顯改變。
因此，根據(jù)本發(fā)明的制備方法其特征在于，為了減小脂質(zhì)體的大小，將乳液或混懸液一次或多次通過(guò)微流化床。
美容用或藥用組合物的制備方法容易重復(fù)并可以按工業(yè)規(guī)模進(jìn)行。此外，可以得到具有高含量磷脂和活性成分的制劑。
由于本發(fā)明藥用制劑的有效成分具有最佳的通過(guò)皮膚的滲透作用，因此它可以用作為藥物，例如用于皮膚病。
根據(jù)本發(fā)明，含有活性成分的脂質(zhì)體可定位滲入到表皮和皮脂腺，同時(shí)將進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的量減至最低程度。
本發(fā)明的組合物還可以用作藥物，治療腺瘤和前列腺瘤形成、良性前列腺肥大、良性或惡性腫瘤(其腫瘤細(xì)胞尤其含有雄激素受體)。特別要提到的主要有乳房癌、皮膚癌和卵巢癌，此外還有膀胱癌、淋巴系統(tǒng)癌、腎癌、肝癌。
此外，該組合物還可以用于治療多毛、痤瘡、皮脂溢性皮炎、雄激素性脫發(fā)、毛過(guò)多以及用于美容。
因此，該化合物可用于皮膚病學(xué)，它們可以單獨(dú)地應(yīng)用，或者合并應(yīng)用。它們尤其可以與抗菌素產(chǎn)物如壬二酸或梭鏈孢酸的衍生物、紅霉素合并應(yīng)用，或者與視黃醛類衍生物合并應(yīng)用治療痤瘡，或與5α-還原酶抑制劑如(5α，17β)-1，1-二甲基乙基-3-氧4-氮雜雄甾-1-烯17-甲酰胺(Finasteride,Merck,11版)，或與壬二酸，或與雄性激素受體阻斷劑合并應(yīng)用治療痤瘡、脫發(fā)或多毛，或與刺激頭發(fā)生長(zhǎng)的產(chǎn)物如長(zhǎng)壓定合并應(yīng)用治療脫發(fā)。
該組合物也可用于獸醫(yī)領(lǐng)域。
含有放射性產(chǎn)物的本發(fā)明組合物還可用于作為雄性激素受體特征的特定標(biāo)記。作為放射性產(chǎn)物，可以用氚、C14或I125標(biāo)記有效成分。
實(shí)施例1制備活性成分4-(4，4-二甲基2，5-二氧3-(4-羥丁基)1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)芐腈a)縮合向104mg氫化鈉的0.8ml二甲基甲酰胺溶液中加入600mg的4-(4，4-二甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)-芐腈(按歐洲專利申請(qǐng)0，494，819號(hào)實(shí)施例8的方法制得)的5ml的二甲基甲酰胺溶液，同時(shí)保持溫度在20℃以下。攪拌10分鐘后，加入445mg的4-氯叔丁基二甲基硅烷基醚和300mg的碘化鈉。于50℃加熱16小時(shí)，放冷至室溫，然后再依次加入87mg氫化鈉，400mg氯化的醚和267mg氫化鈉，繼續(xù)加熱再1小時(shí)。使反應(yīng)介質(zhì)重新冷至室溫，倒入含600mg磷酸一鉀的60ml水中。用乙醚萃取，有機(jī)相用水洗滌、干燥并蒸除溶劑。該殘余物經(jīng)硅膠層析(洗脫劑二氯甲烷-丙酮(99-1))，收集產(chǎn)物得到526mg，用于以下步驟。
b)解離由上面得到的產(chǎn)物與5ml的甲醇和1.5ml2N鹽酸混合。該混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘，倒入30ml水中，用二氯甲烷萃取，該有機(jī)相用水洗滌、干燥并蒸除溶劑。該殘余物經(jīng)硅膠層析(洗脫劑二氯甲烷-丙酮(9-1))后，收集Rf=0.15的那部分，用異丙基醚重結(jié)晶后，得到307mg期望的產(chǎn)物。m.p.=102～103℃。
制備用于本實(shí)施例開(kāi)始階段的4-氯叔丁基二甲基硅烷基醚在攪拌下將9.9ml4-氯1-丁醇和24.3g咪唑于50ml四氫呋喃中混合。在溫度低于20℃下，滴加2.82g叔丁基二甲基氯硅烷的20ml四氫呋喃溶液，于室溫?cái)嚢?8小時(shí)，隨后分離，用四氫呋喃漂洗，在減壓下除去溶劑。該殘余物經(jīng)硅膠層析純化(洗脫劑環(huán)己烷-乙酸乙酯(95-5))，收集得到17.5g期望的產(chǎn)物。
實(shí)施例2下述該活性成分按歐洲專利申請(qǐng)EP-A494819和EP-A0580459所示的方法制備(1，1-二甲基)乙基3-(4-氰基3-(三氟甲基)苯基)5，5-二甲基2，4-二氧1-咪唑烷乙酸酯環(huán)戊基3-(4-氰基3-(三氟甲基)苯基)5，5-二甲基2，4-二氧1-咪唑烷乙酸酯乙基3-(4-氰基3-(三氟甲基)苯基)5，5-二甲基2，4-二氧1-咪唑烷丁酸酯3-(4-氰基3-(三氟甲基)苯基)5，5-二甲基2，4-二氧1-咪唑烷丁酸(1，1-二甲基)乙基3-(4-氰基3-(三氟甲基)苯基)5，5-二甲基2，4-二氧1-咪唑烷丁酸酯環(huán)戊基3-(4-氰基3-(三氟甲基)苯基)5，5-二甲基2，4-二氧1-咪唑烷丁酸酯4-(4，4-二甲基2，5-二氧3-(2-(4-氟苯基)硫)乙基)1-咪唑烷基2-(三氟甲基)芐腈4-(4，4-二甲基2，5-二氧3-(2-(4-氟苯基)磺?；?乙基)1-咪唑烷基2-(三氟甲基)芐腈4-(4，4-二甲基2，5-二氧3-(2-(4-氟苯基)亞磺酰基)乙基)1-咪唑烷基2-(三氟甲基)芐腈4-(4，4-二甲基2，5-二氧3-(3-甲氧基苯基)甲基)1-咪唑烷基2-(三氟甲基)芐腈4-(4，4-二甲基2，5-二氧3-(2-(4-嗎啉基)乙基)1-咪唑烷基2-(三氟甲基)芐腈4-(4，4-二甲基3-(2-羥乙基)5-亞氨基2-硫代1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)芐腈4-(4，4-二甲基3-(2-羥乙基)5-氧2-硫代1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)芐腈4-(4，4-二甲基3-(2-羥乙基)5-亞氨基2-硫代1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)5-3H芐腈4-(4，4-二甲基3-(2-羥乙基)5-氧2-硫代1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)5-3H芐腈4-(4，4-二甲基3-(3-羥丙基)5-亞氨基2-硫代1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)芐腈4-(4，4-二甲基3-(3-羥丙基)5-氧2-硫代1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)芐腈4-(4，4-二甲基3-(4-羥丁基)5-亞氨基2-硫代1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)芐腈4-(4，4-二甲基3-(4-羥丁基)5-氧2-硫代1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)芐腈4-(4，4-二甲基3-(2-甲氧基乙基)5-亞氨基2-硫代1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)芐腈4-(4，4-二甲基3-(2-甲氧基乙基)5-氧2-硫代1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)芐腈4-(4，4-二甲基3-(1-甲基乙基)5-亞氨基2-硫代1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)芐腈4-(4，4-二甲基3-(1-甲基乙基)5-氧2-硫代1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)芐腈3-(3，4-二氯苯基)5，5-二甲基1-(3-羥丙基)4-亞氨基2-咪唑烷硫酮3-(3，4-二氯苯基)5，5-二甲基1-(3-羥丙基)2-硫代4-咪唑啉酮4-(4，4-二甲基3-(4-羥丁基)5-亞氨基2-硫代1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)(5-3H)芐腈4-(4，4-二甲基3-(4-羥丁基)5-氧2-硫代1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)(5-3H)芐腈4-(4，4-二甲基3-(4-羥丁基)5-亞氨基2-硫代1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)芐腈(14C)4-(4，4-二甲基3-(4-羥丁基)5-氧2-硫代1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)芐腈(14C)4-(4，4-二甲基3-(4-羥丁基)5-亞氨基2-氧1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)(5-3H)芐腈4-(4，4-二甲基2，5-二氧3-(4-羥丁基)1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)(5-3H)芐腈4-(4，4-二甲基3-(4-羥丁基)5-亞氨基2-氧1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)芐腈(14C)4-(4，4-二甲基2，5-二氧3-(4-羥丁基)1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)芐腈(14C)4-(2，5-二氧4，4-二甲基3-(4-三苯基甲氧基丁基)1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)芐腈4-(2，5-二氧4，4-二甲基3-(4-苯基甲氧基丁基)1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)芐腈4-[4，4-二甲基-2，5-二氧3-(4-甲氧基丁基)1-咪唑烷基]2-(三氟甲基)芐腈4-[3-(4-氯丁基)4，4-二甲基2，5-二氧1-咪唑烷基]2-(三氟甲基)芐腈4-[3-[4-[(甲基磺?；?氧]丁基]4，4-二甲基2，5-二氧1-咪唑烷基]2-(三氟甲基)芐腈4-(3-乙?；?，4-二甲基2，5-二氧1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)芐腈4-(3-苯甲酰基4，4-二甲基2，5-二氧1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)芐腈4-[3-[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]4，4-二甲基2，5-二氧1-咪唑烷基]2-(三氟甲基)芐腈1-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-3，4，4-三甲基-2，5-咪唑烷二酮5，5-二甲基-1-乙基-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-咪唑烷二酮5，5-二甲基-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-1-丙基-2，4-咪唑烷二酮5，5-二甲基-1-(1-甲基乙基)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-咪唑烷二酮5，5-二甲基-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-1-(2-丙烯基)-2，4-咪唑烷二酮5，5-二甲基-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基苯基-2，4-咪唑烷二酮4-(4，4-二甲基-5-亞氨基-2-氧-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)-芐腈4-(4，4-二甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)-芐腈3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧-1-咪唑烷乙酸乙基3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基2，4-二氧-1-咪唑烷乙酸酯4-(5-亞氨基-2-硫代-3，4，4-三甲基-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)-芐腈4-(5-氧-2-硫代-3，4，4-三甲基-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)-芐腈4-(2，5-二硫代-3，4，4-三甲基-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)-芐腈4-(4，4-二甲基-5-亞氨基-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)-芐腈4-(4，4-二甲基-5-氧-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)-芐腈5，5-二甲基-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-1-戊基-2，4-咪唑烷二酮5，5-二甲基-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-1-壬基-2，4-咪唑烷二酮4-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)芐腈4-(5-硫代-2-氧-3，4，4-三甲基-1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)-芐腈(產(chǎn)物A)，4-(5-氧-2-硫代-3，4，4-三甲基-1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)芐腈(產(chǎn)物B)，4-(2，5-二硫代-3，4，4-三甲基-1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)-芐腈(產(chǎn)物C)4-(4，5-二氫4，4-二甲基2-(甲硫基)5-氧1H-咪唑-1-基)2-(三氟甲基)芐腈4-[4，5-二氫4，4-二甲基5-氧2-[(苯基甲基)硫]1H-咪唑-1-基]2-(三氟甲基)芐腈4-[4，4-二甲基3-(2-羥乙基)5-亞氨基2-硫代1-咪唑烷基]2-(三氟甲基)芐腈4-[4，4-二甲基3-(2-羥乙基)5-氧2-硫代1-咪唑烷基]2-(三氟甲基)芐腈(產(chǎn)物A)和4-[4，4-二甲基2，5-二氧3-(2-巰乙基)1-咪唑烷基]2-(三氟甲基)芐腈(產(chǎn)物B)4-(4，4-二甲基2，5-二氧3-乙基1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)芐腈4-(4，4-二甲基2，5-二氧3-(2-丙烯基)1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)芐腈4-(4，4-二甲基2，5-二氧3-(苯基甲基)1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)芐腈4-[4，4-二甲基2，5-二氧3-[(4-氟苯基)甲基]1-咪唑烷基]2-(三氟甲基)芐腈4-[4，4-二甲基2，5-二氧3-[(4-甲氧基苯基)甲基]1-咪唑烷基]2-(三氟甲基)芐腈4-[4，4-二甲基2，5-二氧3-[[4-[(三氟甲基)苯基]甲基]1-咪唑烷基]2-(三氟甲基)芐腈4-[4，4-二甲基2，5-二氧3-(2-環(huán)氧甲基)1-咪唑烷基]2-(三氟甲基)芐腈4-(4，4-二甲基2，5-二氧3-丙基-1H-咪唑烷基)2-(三氟甲基)芐腈4-[4，4-二甲基2，5-二氧3-(1-甲基乙基)1-咪唑烷基]2-(三氟甲基)芐腈4-[4，5-二氫4，4-二甲基2-(壬硫基)5-氧1H-咪唑-1-基]2-(三氟甲基)芐腈4-[4，5-二氫4，4-二甲基2-[(3-羥丙基)硫]5-氧1H-咪唑-1-基]2-(三氟甲基)芐腈乙基[[1-[4-氰基3-(三氟甲基)苯基]4，5-二氫4，4-二甲基5-氧1H-咪唑-2-基]硫]乙酸酯4-(4，4-二甲基3-乙基5-亞氨基2-硫代1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)芐腈4-(4，4-二甲基5-亞氨基3-戊基2-硫代1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)芐腈4-(4，4-二甲基3-乙基5-氧2-硫代1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)芐腈4-(4，4-二甲基5-氧3-戊基2-硫代1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)芐腈4-[4，5-二氫4，4-二甲基2-(甲硫基)5-硫代1H-咪唑-1-基]2-(三氟甲基)芐腈4-[4，5-二氫4，4-二甲基2-[(苯基甲基)硫]5-硫代1H-咪唑-1-基]2-(三氟甲基)芐腈3-[4-氰基3-(三氟甲基)苯基]5，5-二甲基2，4-二氧N-甲基N-(1-甲基乙基)1-咪唑烷乙酰胺4-[4，4-二甲基2，5-二氧3-(2-羥乙基)1-咪唑烷基]2-(三氟甲基)芐腈4-[4，4-二甲基2，5-二氧3-(2-羥丙基)1-咪唑烷基]2-(三氟甲基)芐腈4-[3-[2-(乙酰氧基)乙基]4，4-二甲基2，5-二氧1-咪唑烷基]2-(三氟甲基)芐腈4-[4，4-二甲基2，5-二氧3-(5-羥戊基)1-咪唑烷基]2-(三氟甲基)芐腈
4-[4，4-二甲基2，5-二氧3-(2-甲氧基乙基)1-咪唑烷基]2-(三氟甲基)芐腈4-[4，4-二甲基2，5-二氧3-(2-氰基甲基)1-咪唑烷基]2-(三氟甲基)芐腈4-[4，4-二甲基2，5-二氧3-[(1，3-二氧雜戊環(huán)-2-基)甲基]1-咪唑烷基]2-(三氟甲基)芐腈4-[4，4-二甲基2，5-二氧3-(2-氯乙基)1-咪唑烷基]2-(三氟甲基)芐腈1-(3，4-二氯苯基)5-亞氨基3，4，4-三甲基2-咪唑烷硫酮3-(3，4-二氯苯基)2-硫代1，5，5-三甲基4-咪唑啉酮3-(3，4-二氯苯基)3，5-二氫5，5-二甲基2-(甲硫基)4H-咪唑-4-酮1-(3，4-二氯苯基)3，4，4-三甲基2，5-咪唑烷二硫酮1-[4-氯3-(三氟甲基)苯基]4，4-二甲基2-硫代5-咪唑啉酮1-[4-氯3-(三氟甲基)苯基]4，4-二甲基5-亞氨基2-咪唑啉酮3-(3，4-二氯苯基)3，5-二氫5，5-二甲基2-[(苯基甲基)硫]4H-咪唑-4-酮實(shí)施例3制備含脂質(zhì)體的組合物的方法向含0.5g活性成分4-(4，4-二甲基2，5-二氧3-(4-羥丁基)1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)芐腈和10.77g磷脂(脂質(zhì)E.100.35)的混合物中加入0.13gα-生育酚。
該混合物在大于磷脂的轉(zhuǎn)變溫度下，優(yōu)選于60℃～70℃加熱攪拌。優(yōu)選的磷脂的轉(zhuǎn)變溫度為約60℃。
配制下述溶液0.1g對(duì)羥基苯甲酸甲酯和0.05g對(duì)羥基苯甲酸丙酯在100mlpH7緩沖液中的溶液，并加熱至高溫(即100℃)。
將上述溶液加到活性成分和磷脂的混合物中。
向該溶液中加入α-生育酚乙酸酯或α-生育酚。進(jìn)行攪拌直至該混合物均勻。
將該溶液通過(guò)微流化床(通過(guò)1～6次，壓力為15～140MPa)。該制劑可直接應(yīng)用或與膠凝劑如羥丙基纖維素(BlanoseT6F)以1%比例混合，或與任何膠凝劑混合。
最終的組合物含有顆粒大小為40～120nm的脂質(zhì)體。
上述組合物可用于治療疾病和應(yīng)用于美容和皮膚病領(lǐng)域。
實(shí)施例4按實(shí)施例3所述類似的制備方法，制備含實(shí)施例2活性成分的脂質(zhì)體組合物。
權(quán)利要求
1.由含有活性化合物的脂質(zhì)體組成的美容用或藥用的組合物，其特征在于，該脂質(zhì)體含有至少一個(gè)式(Ⅰ)的化合物作為活性成分， 其中R1代表氰基或硝基或鹵原子，R2代表三氟甲基或鹵原子，基團(tuán)-A-B-是選自以下基團(tuán) 這里X代表氰或硫原子，R3是選自下述基團(tuán)-氰原子，-最多有12個(gè)碳原子的烷基、鏈烯基、炔基、芳基或芳烷基，所述基團(tuán)可以任意地由一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代羥基；鹵素；巰基；氰基；最多有7個(gè)碳原子的?；蝓Ｑ趸环蓟?；O-芳基；O-芳烷基；S-芳基，其中最多含有12個(gè)碳原子的芳基可以任意地被取代，并且硫原子可以任意地被氧化成亞砜或砜的形式；游離的、酯化的、酰胺化或成鹽的羧基；氨基；一或二烷氨基；或含有一個(gè)或多個(gè)選自硫、氧或氮雜原子的三～六元的雜環(huán)基；此外，所述烷基、鏈烯基或炔基可以任意地由一個(gè)或多個(gè)氧、氮或可任意地氧化成亞砜或砜形式的硫原子插入，此外，所述芳基或芳烷基可以任意地由鹵原子、烷基、鏈烯基或炔基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基或三氟甲基取代，-三烷基甲硅烷基，其中直鏈或支鏈的烷基最多含有6個(gè)碳原子，-最多含有7個(gè)碳原子的?；蝓Ｑ趸琘代表氧或硫原子或=NH基團(tuán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述美容用或藥用的組合物，其中式(Ⅰ)的產(chǎn)物中X代表氧原子，Y代表氧原子，R2代表鹵原子或三氟甲基，R1代表硝基、鹵原子或氰基，R3代表氫原子或最多有4個(gè)碳原子并可由羥基或甲氧基任意取代的烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述美容用藥用的組合物，其中脂質(zhì)體含有式(Ⅰ′)化合物作為活性化合物，
4.制備由脂質(zhì)體組成的美容用或藥用的組合物的方法，其特征在于，制備含有活性化合物、一個(gè)或多個(gè)類脂化合物以及經(jīng)選擇的添加劑如pH緩沖液、抗氧化劑或防腐劑的乳液或水混懸液，并且于40～80℃攪拌該乳液或混懸液，然后實(shí)施降低該脂質(zhì)體大小的方法。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，權(quán)利要求1定義的式(Ⅰ)的化合物用作為活性化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，式(Ⅰ′)的化合物用作為活性化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求4～6中任何一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，磷脂用作為類脂化合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求4～6中任何一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，磷脂E.100.35、EPC3或SPC3用作為類脂化合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求4～6中任何一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，于40°～75℃溫度攪拌該乳液或該混懸液，并且將所述乳液或混懸液一次或多次通過(guò)微流化床，以便降低脂質(zhì)體的大小。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有至少一個(gè)式(I)化合物作為活性成分的由脂質(zhì)體組成的美容用或藥用的組合物。本發(fā)明還涉及制備美容用和藥用的組合物的方法。此外，所述該組合物還可用作為制備藥物的基本物質(zhì)。
文檔編號(hào)A61K8/00GK1112416SQ9510192
公開(kāi)日1995年11月29日 申請(qǐng)日期1995年2月15日 優(yōu)先權(quán)日1994年2月16日
發(fā)明者J·L·杜布瓦 申請(qǐng)人:魯索-艾克勒夫公司