專(zhuān)利名稱(chēng)：治療炎癥和胃腸疾病的奎寧環(huán)衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的奎寧環(huán)類(lèi)衍生物(2S，3S)-N-(5-正丙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺、含有這種化合物的藥物組合物和這種化合物在治療和預(yù)防炎癥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以及一些其它疾病中的應(yīng)用。本發(fā)明的藥物活性化合物是P物質(zhì)受體拮抗劑。
P物質(zhì)是一種天然存在的、屬于肽的速激肽族的十一肽，其中速激肽的名字源于它們對(duì)平滑肌組織的迅速的刺激作用。更具體地說(shuō)，P物質(zhì)是一種在哺乳動(dòng)物體中產(chǎn)生的藥理活性神經(jīng)肽(最初是從腸中分離出來(lái)的)，并且具有特征氨基酸順序，這已在美國(guó)專(zhuān)利第4，680，283號(hào)(D.F.Veber等)中進(jìn)行過(guò)說(shuō)明。本領(lǐng)域中已充分證明了P物質(zhì)和其它速激肽類(lèi)與許多疾病的病理生理學(xué)上的廣泛聯(lián)系。例如，最近已證實(shí)P物質(zhì)參與了疼痛或偏頭痛的傳導(dǎo)作用(參見(jiàn)B.E.B.Sandberg等，Journal of Medicinal Chemistry，25，1009(1982))，也與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如焦慮和精神分裂癥)、呼吸系統(tǒng)疾病和炎癥(分別如氣喘和類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎)、風(fēng)濕病(如肌風(fēng)濕病)，以及胃腸紊亂和胃腸道疾病(如潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎)等有關(guān)(參見(jiàn)D.Regoli的文章，載于F.Sicuteri等人編的“Trends in Cluster Headache”一書(shū)第85-95頁(yè)，此書(shū)由阿姆斯特丹市Elsevier Scientific Publishers出版，1987年)。
本發(fā)明的奎寧環(huán)衍生物通常參見(jiàn)1992年11月11日授予John A.Lowe Ⅲ的美國(guó)專(zhuān)利5，162，339號(hào)。
具有作為P物質(zhì)受體拮抗劑活性的奎寧環(huán)、哌啶、氮雜降冰片烷衍生物以及相關(guān)化合物參見(jiàn)1991年7月1日提交的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)724，268號(hào)、1991年4月25日提交的PCT專(zhuān)利申請(qǐng)PCT/US91/02853、1991年5月14日提交的PCT專(zhuān)利申請(qǐng)PCT/US91/03369、1991年8月20日提交的PCT專(zhuān)利申請(qǐng)PCT/US91/05776、1992年1月17日提交的PCT專(zhuān)利申請(qǐng)PCT/US92/00113、1992年5月5日提交的PCT專(zhuān)利申請(qǐng)PCT/US92/03571、1992年4月28日提交的PCT專(zhuān)利申請(qǐng)PCT/US92/03317、1992年6月11日提交的PCT專(zhuān)利申請(qǐng)PCT/US92/04697、1991年9月26日提交的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)766，488號(hào)、1991年11月12日提交的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)790，934號(hào)、1992年5月19日提交的PCT專(zhuān)利申請(qǐng)PCT/US92/04002、1992年3月23日提交的日本專(zhuān)利申請(qǐng)065337/92號(hào)，以及1992年8月19日提交的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)932，392號(hào)。
本發(fā)明涉及奎寧環(huán)衍生物(2S，3S)-N-(5-正丙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺及其可藥用鹽類(lèi)。
(2S，3S)-N-(5-正丙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺具有下式化學(xué)結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物(包括人)體內(nèi)下列病癥的藥物組合物炎癥(例如關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、氣喘和腸炎)、焦慮、壓抑或精神抑郁癥、結(jié)腸炎、精神病、疼痛、過(guò)敏反應(yīng)(如濕疹和鼻炎)、慢性阻塞性氣道疾病、過(guò)敏性疾病(如毒葛)、高血壓、血管痙攣癥(如絞痛、偏頭痛和Reynaud氏病)、形成纖維和產(chǎn)生膠原的疾病(如硬皮病和嗜酸性片吸蟲(chóng)病)、反射交感性營(yíng)養(yǎng)不良癥(如肩手綜合征)、癖嗜癥(如醇中毒)、緊張引起的軀體紊亂、末梢神經(jīng)病、神經(jīng)痛、神經(jīng)病理學(xué)疾病(如早老性癡呆癥、艾滋病源性癡呆癥、糖尿病性神經(jīng)病和腦脊髓多發(fā)性硬化)、與免疫增進(jìn)或抑制有關(guān)的疾病(如全身性紅斑狼瘡)和風(fēng)濕病(如肌風(fēng)濕病)。該藥物組合物包含治療或預(yù)防這種病癥有效量的(2S，3S)-N-(5-正丙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺，或其可藥用鹽，以及可藥用載體。
本發(fā)明也涉及治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物(包括人)體內(nèi)下列病癥的方法炎癥(例如關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、氣喘和腸炎)、焦慮、壓抑或精神抑郁癥、結(jié)腸炎、精神病、疼痛、過(guò)敏反應(yīng)(如濕疹和鼻炎)、慢性阻塞性氣道疾病、過(guò)敏性疾病(如毒葛)、高血壓、血管痙攣癥(如絞痛、偏頭痛和Reynaud氏病)、形成纖維和產(chǎn)生膠原的疾病(如硬皮病和嗜酸性片吸蟲(chóng)病)、反射交感性營(yíng)養(yǎng)不良癥(如肩手綜合征)、癖嗜癥(如醇中毒)、緊張引起的軀體紊亂、末梢神經(jīng)病、神經(jīng)痛、神經(jīng)病理學(xué)疾病(如早老性癡呆癥、艾滋病源性癡呆癥、糖尿病性神經(jīng)病和腦脊髓多發(fā)性硬化)、與免疫增進(jìn)或抑制有關(guān)的疾病(如全身性紅斑狼瘡)，以及風(fēng)濕病(如肌風(fēng)濕病)。該方法包含對(duì)所說(shuō)哺乳動(dòng)物給藥治療或預(yù)防這種病癥有效量的(2S，3S)-N-(5-正丙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺、或者可藥用鹽。
本發(fā)明也涉及拮抗P物質(zhì)在哺乳動(dòng)物(包括人)體內(nèi)作用的藥物組合物，它包含P物質(zhì)拮抗量的(2S，3S)-N-(5-正丙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺，或其可藥用鹽，以及可藥物用載體。
本發(fā)明也涉及拮抗P物質(zhì)在哺乳動(dòng)物(包括人)體內(nèi)作用的方法，包含對(duì)所說(shuō)哺乳動(dòng)物給藥P物質(zhì)拮抗量的(2S，3S)-N-(5-正丙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺、或其可藥用鹽。
本發(fā)明也涉及治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物(包括人)體內(nèi)因P物質(zhì)過(guò)量而導(dǎo)致的疾病的藥物組合物，包含P物質(zhì)拮抗量的(2S，3S)-N-(5-正丙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺、或其可藥用鹽，以及可藥用載體。
本發(fā)明也涉及治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物(包括人)體內(nèi)因P物質(zhì)過(guò)量而導(dǎo)致的疾病的方法，它包含對(duì)所說(shuō)哺乳動(dòng)物給藥P物質(zhì)拮抗量的(2S，3S)-N-(5-正丙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺、或其可藥用鹽。
本發(fā)明也涉及治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物(包括人)體內(nèi)下列病癥的藥物組合物炎癥(例如關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、氣喘和腸炎)、焦慮、壓抑或精神抑郁癥、結(jié)腸炎、精神病、疼痛、過(guò)敏反應(yīng)(如濕疹和鼻炎)、慢性阻塞性氣道疾病、過(guò)敏性疾病(如毒葛)、高血壓、血管痙攣癥(如絞痛、偏頭痛和Reynaud氏病)、形成纖維和產(chǎn)生膠原的疾病(如硬皮病和嗜酸性片吸蟲(chóng)病)、反射交感性營(yíng)養(yǎng)不良癥(如肩手綜合征)、癖嗜癥(如醇中毒)、緊張引起的軀體紊亂、末梢神經(jīng)病、神經(jīng)痛、神經(jīng)病理學(xué)疾病(如早老性癡呆癥、艾滋病源性癡呆癥、糖尿病性神經(jīng)病和腦脊髓多發(fā)性硬化)、與免疫增進(jìn)或抑制有關(guān)的疾病(如全身性紅斑狼瘡)，以及風(fēng)濕病(如肌風(fēng)濕病)，它包含拮抗P物質(zhì)在其受體位置作用有效量的(2S，3S)-N-(5-正丙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺、或其可藥用鹽、以及可藥用載體。
本發(fā)明也涉及治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物(包括人)體內(nèi)下列病癥的方法炎癥(如關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、氣喘和腸炎)、焦慮、壓抑或精神抑郁癥、結(jié)腸炎、精神病、疼痛、過(guò)敏反應(yīng)(如濕疹和鼻炎)、慢性阻塞性氣道疾病、過(guò)敏性疾病(如毒葛)、高血壓、血管痙攣癥(如絞痛、偏頭痛和Reynaud氏病)、形成纖維和產(chǎn)生膠原的疾病(如硬皮病和嗜酸性片吸蟲(chóng)病)、反射交感性營(yíng)養(yǎng)不良癥(如肩手綜合征)、癖嗜癥(如醇中毒)、緊張引起的軀體紊亂、末梢神經(jīng)病、神經(jīng)痛、神經(jīng)病理學(xué)疾病(如早老性癡呆癥、艾滋病源性癡呆癥、糖尿病性神經(jīng)病和腦脊髓多發(fā)性硬化)、與免疫增進(jìn)或抑制有關(guān)的疾病(如全身性紅斑狼瘡)，以及風(fēng)濕病(如肌風(fēng)濕病)，該方法包含對(duì)所說(shuō)哺乳動(dòng)物給藥拮抗P物質(zhì)在其受體位置作用有效量的(2S，3S)-N-(5-正丙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺、或其可藥用鹽。
本發(fā)明也涉及治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物(包括人)體內(nèi)疾病的藥物組合物，其治療或預(yù)防是通過(guò)降低P物質(zhì)介導(dǎo)的神經(jīng)傳導(dǎo)作用而實(shí)現(xiàn)或促進(jìn)實(shí)現(xiàn)的，該藥物組合物包含拮抗P物質(zhì)在其受體位置作用有效量的(2S，3S)-N-(5-正丙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺、或其可藥用鹽，以及可藥物用載體。
本發(fā)明也涉及治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物(包括人)體內(nèi)疾病的方法，其治療或預(yù)防是通過(guò)降低P物質(zhì)介導(dǎo)的神經(jīng)傳導(dǎo)作用而實(shí)現(xiàn)或促進(jìn)實(shí)現(xiàn)的，該方法包含對(duì)所說(shuō)哺乳動(dòng)物給藥拮抗P物質(zhì)在其受體位置作用有效量的(2S，3S)-N-(5-正丙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺、或其可藥用鹽。
本發(fā)明也涉及治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物(包括人)體內(nèi)疾病的藥物組合物，其治療或預(yù)防是通過(guò)降低P物質(zhì)介導(dǎo)的神經(jīng)傳導(dǎo)作用而實(shí)現(xiàn)或促進(jìn)實(shí)現(xiàn)的，該藥物組合物包含治療或預(yù)防這種疾病有效量的(2S，3S)-N-(5-正丙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺、或其可藥用鹽，以及可藥用載體。
本發(fā)明也涉及治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物(包括人)體內(nèi)疾病的方法，其治療或預(yù)防是通過(guò)降低P物質(zhì)介導(dǎo)的神經(jīng)傳導(dǎo)作用而實(shí)現(xiàn)或促進(jìn)實(shí)現(xiàn)的，該方法包含對(duì)所說(shuō)哺乳動(dòng)物給藥治療或預(yù)防這種疾病有效量的(2S，3S)-N-(5-正丙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺、或其可藥用鹽。
(2S，3S)-N-(5-正丙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺(以下也叫作“本發(fā)明的活性化合物”)可以通過(guò)使具有與本發(fā)明的活性化合物相同的絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型的式(Ⅱ)化合物
水解去掉甲氧芐基基團(tuán)以制得具有相同立體化學(xué)構(gòu)型的相應(yīng)的式(Ⅲ)化合物，
然后將這樣形成的式(Ⅲ)化合物在還原劑的存在下與式(Ⅳ)的醛反應(yīng)。
水解除掉甲氧芐基基團(tuán)一般是使用強(qiáng)無(wú)機(jī)酸(如鹽酸、氫溴酸或氫碘酸)，在溫度從約室溫至約酸的回流溫度條件下進(jìn)行的。優(yōu)選反應(yīng)在氫溴酸中，在回流溫度下進(jìn)行。此反應(yīng)通常在約2小時(shí)期間內(nèi)完成。
另一種可選擇的方式是，上述操作中甲氧芐基基團(tuán)的水解離去可以用氫解離去代替。氫解離去一般是用氫在含有金屬的催化劑，如鉑或鈀的存在下進(jìn)行的。此反應(yīng)通常是在反應(yīng)惰性溶劑，如乙酸或低級(jí)醇中，在從約0℃至約50℃的溫度下進(jìn)行的。甲氧芐基基團(tuán)也可以通過(guò)用溶解在氨中的金屬(如鋰或鈉)在約-30℃至約78℃的溫度下處理式(Ⅱ)化合物，或者用甲酸鹽在鈀的存在下或用環(huán)己烷在鈀的存在下處理式(Ⅱ)化合物而除去。
甲氧芐基優(yōu)選通過(guò)用氫在載于炭上的氫氧化鈀的存在下，在含有鹽酸的甲醇中，在約25℃的溫度下處理式(Ⅱ)化合物的方法除去。
所得的式(Ⅲ)化合物可以通過(guò)它與式(Ⅳ)的醛在還原劑的存在下反應(yīng)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的活性化合物。此反應(yīng)典型地是在約-60℃至約50℃溫度下，使用下列還原劑來(lái)進(jìn)行，如氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉、氫和一種金屬催化劑、鋅和鹽酸、甲硼烷二甲硫或甲酸。此反應(yīng)適宜的反應(yīng)惰性溶劑包括低級(jí)醇類(lèi)(例如甲醇、乙醇和異丙醇)、乙酸、二氯甲烷和四氫呋喃(THF)。優(yōu)選溶劑為二氯甲烷、溫度為約25℃，并且還原劑是三乙酰氧基硼氫化鈉。
此外，式(Ⅲ)化合物與式(Ⅳ)化合物的反應(yīng)也可以在干燥劑的存在下，或使用一種設(shè)計(jì)成可以共沸除去所產(chǎn)生的水的裝置進(jìn)行，產(chǎn)生式(Ⅴ)的亞胺，
然后使式(Ⅴ)的亞胺與上述的一種還原劑反應(yīng)，優(yōu)選與三乙酰氧基硼氫化鈉在大約室溫的條件下進(jìn)行。亞胺的制備一般在反應(yīng)惰性溶劑中，如苯、二甲苯或甲苯，優(yōu)選甲苯，在溫度約為25°至約110℃，優(yōu)選在大約溶劑的回流溫度下進(jìn)行，適宜的干燥劑/溶劑體系包括四氯化鈦/二氯甲烷、異丙醇鈦/二氯甲烷和分子篩/四氫呋喃。四氯化鈦/二氯甲烷為優(yōu)選。
本發(fā)明的活性化合物也可以從具有相同立體化學(xué)構(gòu)型的式(Ⅲ)化合物出發(fā)，通過(guò)使式(Ⅲ)化合物與式(Ⅵ)化合物反應(yīng)制備，
其中L是適宜的離去基團(tuán)(例如，氯、溴、碘或甲磺酸酯)。該反應(yīng)一般在反應(yīng)惰性溶劑，如二氯甲烷或四氫呋喃，優(yōu)選二氯甲烷中，在溫度約為0℃至約60℃，優(yōu)選約25℃的條件下進(jìn)行。
本發(fā)明的活性化合物也可以從具有相同立體化學(xué)構(gòu)型的式(Ⅲ)化合物出發(fā)，通過(guò)將式(Ⅲ)化合物與式(Ⅶ)化合物反應(yīng)進(jìn)行制備，〈
其中L是如上所定義的基團(tuán)或?yàn)檫溥?，然后還原所得的酰胺。該反應(yīng)典型的是在反應(yīng)惰性溶劑，如四氫呋喃或二氯甲烷中，在溫度從約-20℃至約60℃，優(yōu)選在二氯甲烷中，在約0℃下進(jìn)行。所得酰胺的還原是通過(guò)用還原劑，如甲硼烷二甲硫絡(luò)合物、氫化鋰鋁或氫化二異丁基鋁，在惰性溶劑，如乙醚或四氫呋喃中進(jìn)行處理而完成的。反應(yīng)溫度可以在約0℃至約溶劑的回流溫度的范圍內(nèi)。優(yōu)選此還原反應(yīng)在約60℃下，在四氫呋喃中，使用甲硼烷二甲硫絡(luò)合物進(jìn)行。
本發(fā)明的活性化合物及其可藥用鹽類(lèi)是有用的P物質(zhì)拮抗劑，即它們具有拮抗哺乳動(dòng)物體中P物質(zhì)在其受體位置作用的能力，因此它們可以作為治療患有前面提到的紊亂和疾病的哺乳動(dòng)物的治療劑。
(2S，3S)-N-(5-正丙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺在本質(zhì)上為堿性的，因此可以與各種無(wú)機(jī)和有機(jī)酸形成各種不同的鹽類(lèi)。盡管這些鹽對(duì)于給藥動(dòng)物來(lái)說(shuō)必須是可藥用的，然而實(shí)際上理想的做法常常是先將本發(fā)明的活性化合物從反應(yīng)混合物中以不可藥用鹽的形式分離出來(lái)，然后通過(guò)用一種堿性試劑處理，直接將后者轉(zhuǎn)化為游離堿化合物，接著將游離堿轉(zhuǎn)化為可藥用的酸加成鹽。本發(fā)明活性化合物的酸加成鹽類(lèi)易于通過(guò)在含水溶劑介質(zhì)或在適宜的有機(jī)溶劑，如甲醇或乙醇中，用基本等當(dāng)量的所選無(wú)機(jī)或有機(jī)酸處理該堿性化合物的方法制備。小心蒸發(fā)掉溶劑，容易得到目的固體鹽。
本發(fā)明的活性化合物及其可藥用鹽類(lèi)具有P物質(zhì)受體結(jié)合活性，因此具有治療和預(yù)防各種臨床病癥的價(jià)值，這種治療或預(yù)防作用是通過(guò)降低P物質(zhì)介導(dǎo)的神經(jīng)傳導(dǎo)作用而實(shí)現(xiàn)或促進(jìn)實(shí)現(xiàn)的。這些病癥包括炎癥(例如關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、氣喘和腸炎)、焦慮、壓抑或精神抑郁癥、結(jié)腸炎、精神病、疼痛、過(guò)敏反應(yīng)(如濕疹和鼻炎)、慢性阻塞性氣道疾病、過(guò)敏性疾病(如毒葛)、高血壓、血管痙攣癥(如絞痛、偏頭痛和Reynaud氏病)、形成纖維和產(chǎn)生膠原的疾病(如硬皮病和嗜酸性片吸蟲(chóng)病)、反射交感性營(yíng)養(yǎng)不良癥(如肩手綜合征)、癖嗜癥(如醇中毒)、緊張引起的軀體紊亂、末梢神經(jīng)病、神經(jīng)痛、神經(jīng)病理學(xué)疾病(如早老性癡呆癥、艾滋病源性癡呆癥、糖尿病性神經(jīng)病和腦脊髓多發(fā)性硬化)、與免疫增進(jìn)或抑制有關(guān)的疾病(如全身性紅斑狼瘡)，以及風(fēng)濕病(如肌風(fēng)濕病)，因此，這些化合物很適于在治療中用作P物質(zhì)拮抗劑，以控制和/或治療哺乳動(dòng)物(包括人)體中上述臨床病癥中的任何一種病癥。
本發(fā)明活性化合物及其可藥用鹽類(lèi)可以通過(guò)口服、非經(jīng)腸道或局部途徑給藥。一般來(lái)講，這些化合物以每天約0.5mg至約500mg的劑量給藥是最理想的，盡管依據(jù)受治療者的體重和癥狀、以及所選的具體給藥途徑而必須有所變化。依據(jù)受治療動(dòng)物的種類(lèi)及其對(duì)所說(shuō)藥物的個(gè)別反應(yīng)、以及所選藥物制劑的類(lèi)型和這種給藥方式所進(jìn)行的時(shí)間長(zhǎng)短和時(shí)間間隔的不同也可以存在變化。在某些情況下，低于上述范圍下限的劑量水平可能更適宜，而在其它情況下還可能使用更大的劑量而不引起任何有害的副作用，條件是這種較大的劑量首先分成幾部分小劑量，在一天內(nèi)給藥。
本發(fā)明的活性化合物及其可藥用鹽類(lèi)可以單獨(dú)地、或以與可藥用載體或稀釋劑相結(jié)合的方式，通過(guò)前面所指出的三種給藥途徑的任何一種進(jìn)行給藥，并且這種給藥可以以單劑或多劑方式進(jìn)行。更具體地講，這些化合物可以以各種不同的劑型給藥，即它們可以與各種可藥用惰性載體以下列形式結(jié)合片劑、膠囊劑、錠劑、糖錠劑、硬糖劑、粉劑、噴霧劑、霜?jiǎng)?、油膏劑、栓劑、膠凍劑、凝膠劑、糊劑、洗劑、軟膏劑、水懸浮液、注射溶液、酏劑、糖漿等。這些載體包括固體稀釋劑或填料、無(wú)菌水性介質(zhì)和各種無(wú)毒有機(jī)溶劑等。而且，口服的藥物組合物可以適當(dāng)加甜和/或加香。一般來(lái)講，本發(fā)明的活性化合物或其可藥用鹽是在濃度水平約在5.0%至約70%(重量)范圍這樣的劑型中存在的。
對(duì)于口服來(lái)講，含有各種賦形劑(如微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和甘氨酸)的片劑可以與各種崩解劑，如淀粉(優(yōu)選玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、藻酸和某些復(fù)雜的硅酸鹽一起使用，也可以與成粒粘合劑，如聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠一起使用。此外，潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石常常對(duì)于壓片是有用的。相似類(lèi)型的固體組合物也可以用作明膠膠囊中的填料;在這一點(diǎn)上優(yōu)選的物質(zhì)也包括乳糖(lacrose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量的聚乙二醇。當(dāng)口服給藥需要水懸浮液和/或酏劑時(shí)，活性成份可以與各種甜味劑或香味劑、著色物質(zhì)或染料結(jié)合，而且如果需要，也可與乳化劑和/或懸浮劑結(jié)合，也可與這樣一些稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、丙三醇及其各種類(lèi)似的組合共同使用。
對(duì)于非經(jīng)腸道的給藥來(lái)講，可以使用本發(fā)明的活性化合物或其可藥用鹽在芝麻油或花生油、或在丙二醇的水溶液中的溶液。必要時(shí)，水溶液應(yīng)當(dāng)適當(dāng)加以緩沖(優(yōu)選pH值大于8)，并且液體稀釋劑首先應(yīng)制成等滲的。這些水溶液適于進(jìn)行靜脈注射。油性溶液適于關(guān)節(jié)內(nèi)、肌內(nèi)和皮下注射。所有這些溶液在無(wú)菌條件下的制備易于通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)藥物技術(shù)來(lái)完成。
除此以外，當(dāng)治療皮膚的炎癥時(shí)，也可將本發(fā)明的活性化合物及其可藥用鹽類(lèi)進(jìn)行局部給藥，并且根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)踐優(yōu)選籍助于霜?jiǎng)?、膠凍劑、凝膠劑、糊劑、軟膏劑等來(lái)完成。
本發(fā)明的活性化合物及其可藥用鹽類(lèi)作為P物質(zhì)受體拮抗劑的活性可以通過(guò)它們抑制牛尾組織中P物質(zhì)在其受體位置的結(jié)合能力來(lái)測(cè)定，方法是籍助于放射自顯影法，使用放射配體使速激肽受體顯像。這些化合物拮抗P物質(zhì)的活性可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定方法進(jìn)行評(píng)估，該方法已由M.A.Cascieri等人進(jìn)行過(guò)描述，并在Journal ofBiological Chemistry，Vol.258，p.5158(1983)中進(jìn)行過(guò)報(bào)道。該方法本質(zhì)上包括測(cè)定在所說(shuō)離析出的牛組織中放射性標(biāo)記的P物質(zhì)配體在它們受體位置的量降低50%所需的本發(fā)明活性化合物或其可藥用鹽的濃度，這樣得到試驗(yàn)化合物的諸特征IC50值。
在此方法中，從-70℃的冷藏箱中取出牛尾組織，并在50體積(重量/體積)冰冷的50mM Tris(即trimethamine，也就是2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇)鹽酸鹽緩沖劑(pH值為7.7)中進(jìn)行均化。將均漿在30，000×G條件下離心20分鐘。所得的片狀物再懸浮在50體積的Tris緩沖劑中，再進(jìn)行均化，并接著在30，000×G條件下再離心20分鐘。然后將該片狀物重新懸浮在40體積冰冷的50mM Tris緩沖劑(pH值為7.7)中，該緩沖劑含有2mM氯化鈣、2mM氯化鎂、40g/ml桿菌肽、4μg/ml亮肽素、2μg抑糜蛋白酶素和200g/ml牛血清白蛋白。此步驟完成了組織制劑的制備。
放射配體的結(jié)合操作接著按下述方式進(jìn)行，即通過(guò)加入100μl試驗(yàn)化合物使反應(yīng)開(kāi)始，此時(shí)濃度為1μM，接著通過(guò)加入100μl放射配體使最終濃度達(dá)到0.5mM，最后加入800μl按上述方法生產(chǎn)的組織制劑。因此最終體積為1.0ml，將該反應(yīng)混合物渦流攪拌，并在室溫(約20℃)下保溫20分鐘。然后用細(xì)胞收集器過(guò)濾此試管中物，再用50mM Tris緩沖劑(pH值為7.7)洗滌玻璃纖維濾器(Whatman GF/B)四次，而所用濾器在過(guò)濾操作之前事先經(jīng)過(guò)預(yù)浸漬2小時(shí)。然后在β計(jì)數(shù)器上，在53%的計(jì)數(shù)效率下測(cè)定放射性，并通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)方法計(jì)算諸IC50值。
本發(fā)明活性化合物及其可藥用鹽類(lèi)作為控制各種精神病的精神抑制劑的抗精神病活性主要通過(guò)研究它抑制P物質(zhì)誘導(dǎo)的或P物質(zhì)激動(dòng)劑誘導(dǎo)的豚鼠的運(yùn)動(dòng)過(guò)強(qiáng)來(lái)確定。該研究是如下進(jìn)行的首先通過(guò)對(duì)豚鼠給藥對(duì)照化合物或本發(fā)明的適當(dāng)試驗(yàn)化合物，然后用套管通過(guò)腦內(nèi)給藥方式對(duì)豚鼠注射P物質(zhì)或P物質(zhì)激動(dòng)劑，之后測(cè)量它們對(duì)于所說(shuō)刺激的個(gè)體運(yùn)動(dòng)反應(yīng)。
本發(fā)明通過(guò)下面實(shí)施例加以說(shuō)明。但是應(yīng)該明白的是，本發(fā)明并不限于此實(shí)施例的具體細(xì)節(jié)。
實(shí)施例(2S，3S)-N-(2-甲氧基-5-正丙基苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺甲磺酸鹽向2-甲氧基-5-正丙基苯甲醛(370mg、2.06毫摩爾)(通過(guò)對(duì)4-正丙基苯甲醚進(jìn)行Duff甲?；频玫?，如Synth.Common.，15，61(1985)上所述)和(2S，3S)-二苯甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺(1.71毫摩爾)在二氯甲烷(20ml)內(nèi)的溶液中，分批加入三乙酰氧基硼氫化鈉(510mg，2.39毫摩爾)。將此混合物攪拌至胺消失為止。用冰冷的2N氫氧化鈉溶液小心地中和此溶液。有機(jī)層用水洗、經(jīng)硫酸鎂干燥、濃縮得到產(chǎn)品(840mg)，該產(chǎn)品在硅膠柱上用色譜法進(jìn)行分離。
1H NMR(270 MHz，CDCl3，ppm)δ10.45(s，1H)，7.64(d，J＝2.6 Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.4，2.6 Hz，1H)，6.91(d，J＝8.4 Hz，1H)，3.91(s，3H)，2.56(t，J＝7.3 Hz，2H)，1.62(m，2H)，0.92(t，J＝7.3 Hz，3H).
向產(chǎn)物(650mg)中加入甲磺酸(96μl)。將沉淀從丙酮中重結(jié)晶，得到分析純產(chǎn)品(240mg)。
M.P.237-241℃(丙酮)元素分析計(jì)算值 C31H38N2O·CH3SO3H·1/3H2OC，69.04%;H，7.72%;N，5.03%.實(shí)測(cè)值 C，68.96%;H，7.88%;N，4.99%.
1H NMR(270 MHz，CDCl3，ppm)δ7.36-7.04(m，10H)，6.94(dd，J＝8.4，2.5 Hz，1H)，6.62(d，J＝8.4 Hz，1H)，6.46(d，J＝2.5 Hz，1H)，4.50(d，J＝12.0 Hz，1H)，3.68(dd，J＝12.0，8.0 Hz，1H)，3.58(d，J＝14.0 Hz，1H)，3.54(s，3H)，3.22(d，J＝14.0 Hz，1H)，3.27-3.15(m，1H)，2.92(dd，J＝8.0，4.0 Hz，1H)，2.76(m，2H)，2.60(m，1H)，2.44(t，J＝7.4 Hz，2H)，2.07(m，1H)，1.97-1.89(m，1H)，1.70-1.45(m，4H)，1.31-1.20(m，1H)，0.94(t，J＝7.4 Hz，3H).
13C NMR(67.5 MHz，CDCl3，ppm)δ155.5，145.6，143.3，134.1，129.4，128.9，128.3，127.6，127.5，127.4，126.3，125.8，109.8，61.9，55.3，54.6，49.4，49.2，46.5，41.9，37.1，25.5，24.9，24.7，19.9，13.9.
IR(KBr)3，410(寬峰)，1，502(s)，1.455(m)，1，300-1，100(寬峰，m)，753(s)，710(s).
權(quán)利要求
1.(2S，3S)-N-(5-正丙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺及其可藥用鹽類(lèi)。
2.一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物體中下列病癥的藥物組合物炎癥、焦慮、結(jié)腸炎、壓抑或精神抑郁癥、精神病、疼痛、過(guò)敏反應(yīng)、慢性阻塞性氣道疾病、過(guò)敏性疾病、高血壓、血管痙攣癥、形成纖維和產(chǎn)生膠原的疾病、反射交感性營(yíng)養(yǎng)不良癥、癖嗜癥、緊張引起的軀體紊亂、末梢神經(jīng)病、神經(jīng)痛、神經(jīng)病理學(xué)疾病、與免疫增進(jìn)或抑制有關(guān)的疾病以及風(fēng)濕病，該藥物組合物包含預(yù)防或治療這種病癥有效量的權(quán)利要求1的化合物，以及可藥用載體。
3.一種拮抗哺乳動(dòng)物體中P物質(zhì)作用的藥物組合物，它包含P物質(zhì)拮抗有效量的權(quán)利要求1的化合物，以及可藥用載體。
4.一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物體內(nèi)病癥的藥物組合物，其治療或預(yù)防作用是通過(guò)降低P物質(zhì)介導(dǎo)的神經(jīng)傳導(dǎo)作用而實(shí)現(xiàn)或促進(jìn)實(shí)現(xiàn)的，該藥物組合物包含拮抗P物質(zhì)在其受體位置作用有效量的權(quán)利要求1的化合物，以及可藥用載體。
5.一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物體內(nèi)病癥的藥物組合物，其治療或預(yù)防作用是通過(guò)降低P物質(zhì)介導(dǎo)的神經(jīng)傳導(dǎo)作用而實(shí)現(xiàn)或促進(jìn)實(shí)現(xiàn)的，該藥物組合物包含治療或預(yù)防這種病癥有效量的權(quán)利要求1的化合物，以及可藥用載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及奎寧環(huán)衍生物(2S，3S)-N-(5-正丙基-2-甲氧苯基)甲基-2-二苯甲基-1-氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛-3-胺及其可藥用鹽類(lèi)。這些化合物是P物質(zhì)拮抗劑，并且可用于治療胃腸疾病、炎癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和疼痛。
文檔編號(hào)A61P25/28GK1091134SQ9311437
公開(kāi)日1994年8月24日 申請(qǐng)日期1993年11月11日 優(yōu)先權(quán)日1992年11月12日
發(fā)明者伊藤文隆, 中根正己, 近藤洋司, 田薰 申請(qǐng)人:美國(guó)輝瑞有限公司