專利名稱：新的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的藥物。本發(fā)明特別涉及新的非溶劑化的晶形2-芳基-6-羥基-3-[4-(2-氨基乙氧基)苯甲?；鵠苯并[b]噻吩。
美國(guó)專利4418068描述了6-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩鹽酸鹽，稱為raloxifene鹽酸鹽，已顯現(xiàn)出特別有希望作為藥物活性劑?？上I(yè)已證實(shí)此化合物特別難以純化。溶劑污染已成為特別的問(wèn)題。例如，在Journalof Medicinal Chemistry，27(8)，1057-1066(1984)中所述合成raloxifene的方法具有嚴(yán)重的缺點(diǎn)，它產(chǎn)生一種被已知致癌物氯苯污染的溶劑化物。此外，文獻(xiàn)中所述的其他方法應(yīng)用一種典型的氯化鋁催化的Friedel-Crafts?；饔?。這些方法的產(chǎn)物含鋁污染物和多種硫酯付產(chǎn)物，很難除去它們。這些文獻(xiàn)方法的產(chǎn)物還含有不期望的殘留的硫醇或硫醚的氣味。
按照本發(fā)明，申請(qǐng)人業(yè)已揭示，一種新的非溶劑化的晶形raloxifene能被制得，例如，無(wú)氯苯和鋁污染，使用的是迄今未公開(kāi)的合成方法。
本發(fā)明的新晶形真實(shí)地展示出表1中的x-射線衍射圖。表1非溶劑化晶形的X-射線衍射圖。d-線間隔 I/Io(埃) (X100)13.3864 71.319.3598 33.168.4625 2.087.3888 7.576.9907 5.806.6346 51.046.1717 29.575.9975 5.675.9135 9.875.6467 38.475.4773 10.545.2994 4.744.8680 4.034.7910 5.984.6614 57.504.5052 5.754.3701 9.034.2516 69.994.2059 57.644.1740 65.074.0819 12.443.9673 22.533.9318 100.003.8775 9.073.7096 33.383.6561 21.653.5576 3.363.5037 7.973.4522 18.02
d-線間隔 I/Io(埃) (X100)3.4138 4.653.2738 10.233.1857 8.903.1333 6.243.0831 9.433.0025 12.132.9437 4.962.8642 7.702.7904 11.952.7246 3.052.6652 3.322.5882 7.30優(yōu)選地，在本發(fā)明的新的非溶劑化形式的raloxifene鹽酸鹽中，存在于晶狀物質(zhì)中的6-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲?；鵠苯并[b]噻吩鹽酸鹽的量至少為95％(重量，w/w)，優(yōu)選至少98％，更優(yōu)選至少99％。更特別地，此優(yōu)選形式基本上不含氯苯。此外，此優(yōu)選形式也基本上不含鋁鹽或有機(jī)鋁雜質(zhì)。此優(yōu)選形式也基本上是無(wú)氣味的。
在此所用的涉及非溶劑化晶狀6-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩鹽酸鹽的術(shù)語(yǔ)“基本上不含氯苯”表示化合物含以重量(w/w)計(jì)算少于5％的氯苯。優(yōu)選氯苯量少于2％，更優(yōu)選少于1％。最優(yōu)選，在非溶劑化晶狀物質(zhì)中氯苯少于0.6％。
在此所用的涉及非溶劑化晶狀6-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲?；鵠苯并[b]噻吩鹽酸鹽的術(shù)語(yǔ)“基本上不含鋁鹽或有機(jī)鋁雜質(zhì)”表示晶狀化合物含以重量(w/w)計(jì)算少于5％的鋁鹽或有機(jī)鋁雜質(zhì)。代表性的鋁鹽包括(但不限于)氫氧化鋁，氧化鋁及其水合形式。代表性的有機(jī)鋁雜質(zhì)包括(但不限于)鋁醇鹽，與式I或式IV化合物配位的鋁(III)，及硫代鋁酸鹽。優(yōu)選鋁鹽或有機(jī)鋁雜質(zhì)的量少于2％，更優(yōu)選少于1％。
在此所用的涉及非溶劑化晶狀6-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲?；鵠苯并[b]噻吩鹽酸鹽的術(shù)語(yǔ)“基本無(wú)氣味”，表示化合物含少于3％硫醇或硫醚雜質(zhì)。優(yōu)選硫醇，硫醚的量少于2％，更優(yōu)選少于1％。代表性的硫醇或硫醚雜質(zhì)包括(但不限于)C1-C6烷基硫醇和甲基C1-C6烷基硫醚。
此非溶劑化結(jié)晶物質(zhì)較所述文獻(xiàn)中所述方法生產(chǎn)的物質(zhì)更純。本發(fā)明物質(zhì)不含鋁雜質(zhì)，以及氯化脂族烴溶劑和芳族溶劑。此非溶劑化晶形特別優(yōu)選用于制備藥物組合物。
此新的晶形raloxifene鹽酸鹽的制備需要發(fā)現(xiàn)新的方法，它包括下述步驟(a)酰化下式苯并噻吩 其中R4是C1-C4烷氧基，和R5是C1-C4烷基，使用下式酰化劑，在BX′3(其中X′是氯或溴)存在下進(jìn)行 其中R6是氯，溴，或羥基，Hx是HCl或HBr；和R2和R3與其相鄰的氮原子形成哌啶子基基團(tuán)；(b)與外加的BX′3，其中X′定義如上，反應(yīng)，使步驟(a)的酰化產(chǎn)物的酚基脫烷基化；(c)分離下式化合物的晶狀溶劑化物 其中
R1是羥基；和HX，R2和R3定義如上；(d)使所述晶體溶劑化物在甲醇，或甲醇和水的混合物中與約1當(dāng)量的堿反應(yīng)，(e)可有可無(wú)地用脂族烴溶劑萃取步驟(d)的溶液，(f)加約1當(dāng)量鹽酸到從步驟(d)或(e)得到的甲醇溶液中，和(g)分離非溶劑化晶狀化合物。
在上述方法中優(yōu)選變量如下R4是甲氧基，R5是甲基，R6是氯，HX是HCl，BX′是BCl3，脂族烴溶劑是己烷或庚烷，而堿是氫氧化鈉。
在本文中所用的術(shù)語(yǔ)“摩爾當(dāng)量”指的是三鹵化硼試劑的摩爾數(shù)與起始苯并噻吩化合物摩爾數(shù)之比。例如，三毫摩爾三氯化硼與一毫摩爾苯并噻吩化合物反應(yīng)表示為三摩爾當(dāng)量三氯化硼。
術(shù)語(yǔ)“溶劑化物”表示一種聚集體，它含一分子或多個(gè)分子溶質(zhì)，例如式I化合物與一分子溶劑。與氯苯和1，2-二氯乙烷形成代表性的溶劑化物。
用于制備新的本發(fā)明晶形的新方法使用三溴化硼或三氯化硼作?；呋瘎┮源嬷苽鋜aloxifene的文獻(xiàn)方法中所述的氯化鋁。氯化鋁難以處理，特別在工業(yè)范圍內(nèi)。?；兔撏榛残枰罅康穆然X，典型的是用6當(dāng)量。氯化鋁產(chǎn)生大量的鋁付產(chǎn)物，在產(chǎn)品的制備期間被帶入并隨后很難從藥物活性2-芳基-6-羥基-3-[4-(2-氨基乙氧基)苯甲?；鵠苯并[b]噻吩中除去。氯化鋁催化反應(yīng)物通常是一種多相的混合物。上述反應(yīng)是均相的，硼付產(chǎn)物在處理溶劑中被溶解。此外，氯化鋁催化脫烷基化需要加入硫醇或硫醚以離解產(chǎn)生具有令人討厭的氣味的二烷基硫醚的烷基芳基醚。這些硫醇或硫醚用重結(jié)晶方法可以除去，然而這產(chǎn)生出一種帶有有氣味雜質(zhì)的重結(jié)晶溶劑。本新方法取消了使用鋁和有氣味的硫醇和硫醚?，F(xiàn)有技術(shù)的方法產(chǎn)生大量的有關(guān)物質(zhì)及高含量殘留鋁鹽于最終產(chǎn)物。代表性的有關(guān)物質(zhì)包括6-羥基-2-(4-甲氧苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲?；鵠苯并[b]噻吩，2-(4-羥苯基)-6-甲氧基-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩，6-羥基-3-(4-羥基苯甲酰基)-2-(4-羥苯基)苯并[b]噻吩，4-(2-哌啶子基乙氧基)硫代苯甲酸丙酯，4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酸甲酯，6-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(哌啶子基乙氧基)苯甲?；鵠-5-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲?；鵠苯并[b]噻吩和6-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲?；鵠-7-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩。硼付產(chǎn)物容易從最終產(chǎn)品中除去。新方法也避免了處理鋁廢料。當(dāng)反應(yīng)在1，2-二氯乙烷中進(jìn)行時(shí)，反應(yīng)物是均相的，容許使用較高的濃度，并產(chǎn)生容易分離的晶狀溶劑化物。
式II和式III化合物，本發(fā)明的起始物質(zhì)，可用標(biāo)準(zhǔn)的有機(jī)合成方法制備。用合成方法可容易地獲得式II起始化合物，此方法在下述制備I中例舉并在合成路線I中概述。合成路線I R4是C1-C4烷氧基，R5是C1-C4烷基的式II化合物可通過(guò)首先使3-烷氧基苯硫醇和4′-烷氧基苯甲酰甲基溴化物在強(qiáng)堿存在下反應(yīng)制備。這種轉(zhuǎn)化的合適的堿包括(但不限于)氫氧化鉀和氫氧化鈉。這種反應(yīng)典型地在乙醇或水和乙醇的混合物中，于約0℃至約50℃下進(jìn)行。下一步是環(huán)化3-烷氧苯基·苯甲酰甲基硫醚。環(huán)化通過(guò)在多磷酸中加熱3-烷氧苯基·苯甲酰甲基硫醚方便地進(jìn)行。環(huán)化通常于約80℃至約120℃，優(yōu)選85℃和90℃之間進(jìn)行。通常用重結(jié)晶方法純化式II苯并噻吩。例如，當(dāng)R4是甲氧基，R5是甲基時(shí)，式II化合物可以從乙酸乙酯中重結(jié)晶。
本發(fā)明方法的酰化劑—式III化合物可如合成路線II中所示制備，其中變量R2，R3，R6和HX定義如上，R是C1-C4烷基。合成路線II 通常，在無(wú)機(jī)堿存在下用1-(2-氯乙基)哌啶烷基化4-羥基苯甲酸C1-C4烷基酯，并水解酯基以生成其中R6是羥基的式III化合物。適用于烷基化的無(wú)機(jī)堿包括碳酸鉀和碳酸鈉。適用于烷基化的溶劑是不反應(yīng)的極性有機(jī)溶劑如甲基乙基酮和二甲基甲酰胺。用標(biāo)準(zhǔn)的合成方法水解酯，例如通過(guò)用酸或堿的水溶液和烷基化的中間體反應(yīng)。例如，通過(guò)與5N氫氧化鈉在水可混溶的有機(jī)溶劑如甲醇中反應(yīng)可容易地水解乙酯。用濃鹽酸酸化反應(yīng)物制備其中R6是羥基的式III化合物，為鹽酸鹽。
R6是氯或溴的式III化合物可通過(guò)鹵化R6是羥基的式III化合物制備。合適的鹵化劑包括草酰氯，亞硫酰氯，亞硫酰溴，三溴化磷，三光氣，和光氣。優(yōu)選R6是氯。本反應(yīng)適合的溶劑包括二氯甲烷，1，2-二氯苯，氯苯，和1，2-二氯乙烷。優(yōu)選鹵化反應(yīng)在與后面的?；磻?yīng)相同的溶劑中進(jìn)行。將催化量的二甲基甲酰胺，從約0.05至約0.25當(dāng)量，加入到氯化反應(yīng)中。當(dāng)反應(yīng)在1，2-二氯乙烷中進(jìn)行時(shí)，反應(yīng)于約2至5小時(shí)后，約47℃完成。R6是氯的式III化合物可如固體或如溶液或混合物在二氯甲烷，氯苯，1，2-二氯苯，或1，2-二氯乙烷中貯存。優(yōu)選氯化反應(yīng)和?；磻?yīng)繼續(xù)在同一反應(yīng)器中進(jìn)行。
2-芳基-6-羥基-3-[4-(2-氨基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩可通過(guò)在兩個(gè)不同的步驟，或者順序地在“一鍋”反應(yīng)中通過(guò)?；碗S后酚基脫烷基化來(lái)制備。各步的合成步驟在下節(jié)中敘述。?；说谋讲⑧绶灾虚g體式IV化合物可按合成路線III所示制備，其中R2，R3，R4，R5，R6和HX定義如上。合成路線III
通常，用式III化合物?；讲⑧绶灾虚g體II，使用三氯化硼或三溴化硼作?；呋瘎?。反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，例如氯苯，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1，2-二氯苯，溴苯，氯仿，1，1，2，2-四氯乙烷，1，2，3-三氯丙烷或氟苯。優(yōu)選，?；诙燃淄?，氯苯或1，2-二氯乙烷中進(jìn)行。最優(yōu)選，?；襟E在二氯甲烷中進(jìn)行。式II化合物的?；俾屎褪絀I和IV化合物的酚醚脫烷基化的速率因溶劑的選擇，反應(yīng)溫度的選擇，三鹵化硼的選擇而異。因?yàn)榫哂幸粋€(gè)或多個(gè)未保護(hù)的酚基團(tuán)的式II化合物在這些條件下不容易?；?，必需將脫烷基化的量降至最低。由于三溴化硼對(duì)酚醚的脫烷基化更優(yōu)選，優(yōu)選的催化酰化三鹵化硼是三氯化硼。對(duì)于在二氯甲烷中的三氯化硼催化反應(yīng)，酰化反應(yīng)可于室溫下完成，伴隨著式II和IV化合物最低限度的脫烷基化。在其他溶劑中，?；磻?yīng)于較低的溫度例如-10℃至10℃下進(jìn)行，以使反應(yīng)起始物質(zhì)和產(chǎn)物的脫烷基化限制于最低程度。當(dāng)R6是氯，為了?；枰辽?摩爾當(dāng)量三鹵化硼試劑。當(dāng)苯甲酸用作?；瘎r(shí)(R6＝OH)，通常使用5當(dāng)量三鹵化硼。式IV化合物可作為鹽酸鹽或氫溴酸鹽，或者自由堿分離。
在逐步的方法中，使酰化了的中間體(式IV化合物)脫烷基化以生成式I化合物，展示于合成路線IV中，其中R1，R2，R3，R4，R5和HX如上定義。合成路線IV 通過(guò)使式IV化合物的鹽酸鹽或氫溴酸鹽與三溴化硼或三氯化硼反應(yīng)可制備式I化合物。優(yōu)選的脫烷基化的三鹵化硼是三溴化硼。此脫烷基化反應(yīng)可在不同的有機(jī)溶劑中進(jìn)行，例如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿，1，1，2，2-四氯乙烷，1，2，3-三氯丙烷，1，2-二氯苯，或氟苯。優(yōu)選的溶劑是1，2-二氯乙烷。當(dāng)酸加成鹽用作起始物質(zhì)時(shí)，由氨基乙基基團(tuán)脫烷基化產(chǎn)生的付產(chǎn)物的量可減少到最低程度。當(dāng)二氯甲烷用作溶劑且硼化劑是三氯化硼時(shí)，反應(yīng)通常于約55℃至約75℃時(shí)進(jìn)行，生成式I化合物，未發(fā)現(xiàn)氨基乙基基團(tuán)離解。在其他溶劑如氯仿，1，2-二氯乙烷或1，2-二氯苯或氟苯中，脫烷基化易于在室溫發(fā)生。例如，當(dāng)1，2-二氯乙烷是溶劑時(shí)，反應(yīng)通常于25℃至35℃進(jìn)行，未發(fā)現(xiàn)氨基乙基基團(tuán)離解。通常用至少4當(dāng)量三鹵化硼試劑于適當(dāng)?shù)臅r(shí)間完成反應(yīng)。
如在合成路線V中所示，優(yōu)選用“一鍋”合成，由式II和式III化合物制備式I化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和HX如上定義。合成路線V 用式III化合物在三氯化硼或三溴化硼存在下酰化苯并噻吩式II化合物。三氯化硼優(yōu)選用于“一鍋”方法。反應(yīng)可在各種有機(jī)溶劑中進(jìn)行，例如氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1，2，3-三氯丙烷，1，1，2，2-四氯乙烷，1，2-二氯苯，或氟苯。這種合成優(yōu)選的溶劑是1，2-二氯乙烷。此反應(yīng)于約-10℃至約25℃，優(yōu)選于0℃進(jìn)行。此反應(yīng)最好在苯并噻吩式II化合物的濃度于約0.2M至約1.0M下進(jìn)行。?；磻?yīng)通常于約2小時(shí)至約8小時(shí)后完成。
?；讲⑧绶?，式IV化合物，無(wú)需分離可被轉(zhuǎn)化為式I化合物。此轉(zhuǎn)化是通過(guò)加外加的三鹵化硼并加熱反應(yīng)混合物來(lái)完成。優(yōu)選2至5摩爾當(dāng)量三氯化硼被加到反應(yīng)混合物中，最優(yōu)選3摩爾當(dāng)量。反應(yīng)于約25℃至約40℃，優(yōu)選35℃下進(jìn)行。反應(yīng)通常于約4至48小時(shí)后完成。用乙醇或醇的混合物使?；?脫烷基化反應(yīng)停止。用于停止反應(yīng)的合適的醇包括甲醇，乙醇和異丙醇。優(yōu)選將?；?脫烷基化反應(yīng)混合物加到95∶5的乙醇和甲醇混合物(3A)中。3A乙醇可于室溫或加熱至回流，優(yōu)選回流。當(dāng)用此方法完成停止反應(yīng)時(shí)，式I化合物方便地從所得醇混合物中結(jié)晶。通常每毫摩爾苯并噻吩起始化合物使用1.25-3.75ml醇。
當(dāng)使用BCl3時(shí)，此“一鍋”方法的晶狀產(chǎn)物作為鹽酸鹽溶劑化物分離。這些晶狀溶劑化物于多種條件下獲得。通常，本方法產(chǎn)品的形式通過(guò)選擇?；?脫烷基化溶劑，三鹵化硼和處理?xiàng)l件來(lái)決定。例如，當(dāng)酰化/脫烷基化溶劑是1，2-二氯乙烷，1，2，3-三氯丙烷或氟苯時(shí)，分離出的產(chǎn)物是分別含1，2-二氯乙烷，1，2，3-三氯丙烷或氟苯的晶狀溶劑化物。
特別有用的式I化合物溶劑化物是1，2-二氯乙烷溶劑化物。此溶劑化物是通過(guò)在1，2-二氯乙烷中進(jìn)行“一鍋”?；?脫烷基化方法來(lái)制備的。當(dāng)R1是羥基，R2和R3與其相鄰的氮形成哌啶子基和HX是HCl時(shí)，1，2-二氯乙烷溶劑化物可存在于兩種不同的形式。一種為晶狀溶劑化物形式，稱為晶形I，是通過(guò)用乙醇停止三氯化硼-催化酰化/脫烷基化反應(yīng)來(lái)制備的。優(yōu)選，使用乙醇和甲醇(95∶5)的混合物于此晶形的制備。此特別的晶形用示于表2中的X射線衍射圖來(lái)表征。表2晶形I的X射線衍射圖d-線間隔 I/Io(埃) (X100)16.1265 3.8010.3744 8.63d-線間隔 I/Io(埃) (X100)8.3746 5.297.9883 36.717.2701 5.066.5567 70.776.2531 6.795.5616 24.055.3879 100.005.0471 89.644.7391 85.964.6777 39.364.6332 62.604.5191 77.564.2867 36.824.2365 41.664.1816 49.604.0900 11.283.9496 11.853.7869 36.253.7577 56.163.6509 40.623.5751 15.653.5181 21.523.4964 18.533.4361 33.603.3610 6.213.3115 4.953.2564 7.3 63.2002 3.803.1199 15.773.0347 14.842.8744 9.672.8174 10.822.7363 11.51
存在于晶狀物質(zhì)中的6-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲?；鵠苯并[b]噻吩鹽酸鹽的量是約87.1％，如使用下述的高效液相色譜(HPLC)分析測(cè)定的。存在于晶狀物質(zhì)中的1，2-二氯乙烷的量是約0.55摩爾當(dāng)量，是由質(zhì)子核磁共振譜測(cè)定的。
制備了大量分析純I形單晶1，2-二氯乙烷溶劑化物，以進(jìn)行單晶X射線分析。通過(guò)將飽和的6-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(哌啶子基乙氧基)苯甲?；鵠苯并[b]噻吩鹽酸鹽的甲醇溶液置于用1，2-二氯乙烷飽和的空氣中(見(jiàn)實(shí)施例6)制備該單晶。收集到2θ小于116°的總的8419反射條紋，并用于求解結(jié)構(gòu)。X射線結(jié)構(gòu)清楚地顯示出晶狀物質(zhì)是具有溶劑對(duì)溶質(zhì)分子之比為1∶2的1，2-二氯乙烷溶劑化物。由單晶X射線數(shù)據(jù)計(jì)算出的理論X射線粉末衍射圖譜與表2中所列的相同，說(shuō)明兩種溶劑化物是相同的。
由本發(fā)明提供的新的非溶劑化晶形6-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩鹽酸鹽優(yōu)選用于藥物制劑，這是因?yàn)樗缓軐?duì)病人產(chǎn)生有害作用的溶劑。用上述的由三氯化硼催化酰化/脫烷基化方法制備的溶劑化鹽酸鹽進(jìn)行重結(jié)晶可制備這種晶形。通常，將溶劑化鹽酸鹽加到氫氧化鈉的甲醇溶中或甲醇和水的混合物中。至少將1當(dāng)量堿用于溶解，確保鹽酸鹽轉(zhuǎn)化為自由堿?？捎锌蔁o(wú)地將活性碳加入到所得溶液中以利于除去雜質(zhì)。如果存在的話，過(guò)濾混合物以除去活性碳和不溶雜質(zhì)?？捎锌蔁o(wú)地用脂族烴溶劑萃取濾液，例如用己烷或庚烷，以除去用于酰化/脫烷基化反應(yīng)的某些殘留的溶劑。當(dāng)酰化/脫烷基化反應(yīng)在芳族溶劑如鄰二氯苯中進(jìn)行時(shí)，則需要萃取步驟。用鹽酸如鹽酸氣或鹽酸水溶液酸化甲醇溶液，使6-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲?；鵠苯并[b]-噻吩以非溶劑化鹽酸鹽結(jié)晶出來(lái)。所得的晶狀漿液優(yōu)選于室溫下攪拌約1至約2小時(shí)，以確保完全結(jié)晶。過(guò)濾分離非溶劑化晶形，接著真空干燥。
新的非溶劑化的6-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲?；鵠苯并[b]噻吩鹽酸鹽的晶形可以第二種重結(jié)晶方法從此處所述的Bcl3催化?；?脫烷基化的方法制備的某種溶劑化的形式的6-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲?；鵠苯并[b]噻吩鹽酸鹽制得。一般，溶劑化的鹽酸鹽在約50℃至約回流的的溫度下在含有甲醇和水的的溶液中可以溶解，其中水約占3～10％體積。過(guò)濾所得到的溶液以除去不溶的雜質(zhì)。通過(guò)蒸餾溶劑濃縮溶液或?yàn)V液得到非溶劑化的結(jié)晶物質(zhì)。使用標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)如過(guò)濾和干燥分離出該非溶劑化的結(jié)晶物質(zhì)。該熱甲醇/水的結(jié)晶方法可被用于從某種結(jié)晶的溶劑化物制備其非溶劑化的結(jié)晶形式，其中溶劑化物中溶劑的沸點(diǎn)低于約85℃。
此二種重結(jié)晶方法產(chǎn)生大的長(zhǎng)方形晶形的6-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲?；鵠苯并[b]噻吩鹽酸鹽的新的非溶劑化晶體。這些結(jié)晶對(duì)于藥用的化合物的制造的生產(chǎn)規(guī)模的方法是特別有利的。例如，大的長(zhǎng)方形結(jié)晶有利于從重結(jié)晶介質(zhì)中分開(kāi)和分離，易于用溶劑洗滌以除去殘余的溶劑并易于干燥步驟的處理。用激光衍射技術(shù)測(cè)定這些大的結(jié)晶的顆粒尺寸，其平均粒徑大于100μm。
下述實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。這些實(shí)施例不能在任何方面來(lái)限制本發(fā)明的范圍，并且不應(yīng)這樣解釋。所有?；兔撏榛瘜?shí)驗(yàn)應(yīng)在干燥氮?dú)庹龎合逻M(jìn)行。所有溶劑和試劑如得到時(shí)那樣使用。通常以重量(w/v)為基計(jì)算百分比，HPLC溶劑除外，他們是以體積(v/v)為基計(jì)算。質(zhì)子核磁共振譜(1HNMR)是在Bruker AC-300FTNMR分光計(jì)上于300.135MHz時(shí)得到。用差示掃描量熱法(DSC)，在TA儀器DCS 2920中，使用密閉槽并且加熱速率2℃/分時(shí)測(cè)定熔點(diǎn)。在Siemens D5000 X射線粉末衍射計(jì)中，用銅幅射和Si(Li)檢測(cè)器得到X射線粉末衍射譜。
通常用高效液相色譜(HPLC)監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成。產(chǎn)生?；鹊姆磻?yīng)，其中R6是氯，其中R6是氯的式III化合物用Zorbax RX-C8柱(25cm×4.6mmID，5μ顆粒)監(jiān)測(cè)，用60mM磷酸鹽(KH2PO4)和10mM辛烷磺酸鹽(pH2.0)/乙腈(60∶40)的混合物洗脫。用甲醇衍生式III化合物，并用甲酯參照標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析。通過(guò)加入約0.3ml?；热芤旱?ml HPLC級(jí)甲醇中監(jiān)測(cè)反應(yīng)。將所得混合物猛烈搖晃并使其衍生化。30分鐘后，加入乙腈(6ml)，接著用上述洗脫液稀釋到100ml。
也用HPLC監(jiān)測(cè)?；?，脫烷基化，或?；?脫烷基化反應(yīng)的完成。使用Zorbax RX C8柱(25cm×4.6mm ID，5μ顆粒)分析反應(yīng)混合物樣品，用下面所示溶劑梯度洗脫。
梯度溶劑系統(tǒng)Time(min.) A(％)B(％)060 40560 4010 45 5520 38 6225 45 5532 45 5537 60 4042 60 40A0.05M HClO4(pH＝2.0)B乙腈通過(guò)用60∶40A/B混合物稀釋0.1到0.2ml樣品至50ml分析反應(yīng)混合物。同樣地，用相同的方法來(lái)試驗(yàn)重結(jié)晶的母液。
用下述方法來(lái)確定晶狀物質(zhì)(純)中的6-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲?；鵠苯并[b]噻吩鹽酸鹽的量(百分比)。稱取晶狀固體(5mg)樣品入100ml量瓶中，并將其溶于70/30(v/v)75mM磷酸鉀緩沖液(pH2.0)和乙腈混合物中。用高效液相色譜法，使用Zorbax RX-C8柱(25cm×4.6mm ID，5μ顆粒)和UV檢測(cè)法(280nm)分析此溶液(10μl)的等分試樣。使用下述梯度溶劑系統(tǒng)。
梯度溶劑系統(tǒng)(純度)Time(min)A(％)B(％)070 3012 70 3014 25 7516 70 3025 70 30A75mM KH2PO4buffer(pH2.0)B乙腈用標(biāo)定曲線的峰面積，斜率(m)和載距(b)，用下述等式校正曲線計(jì)算樣品中的6-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲?；鵠苯并[b]噻吩鹽酸鹽的百分?jǐn)?shù) 用氣相色譜測(cè)定存在于晶狀物質(zhì)中的溶劑如甲醇，乙醇，1，2-二氯乙烷的量(百分?jǐn)?shù))。將晶狀固體(50mg)樣品稱量入10ml容量瓶中，并溶解于2-丁醇(0.025mg/ml)的二甲基亞砜溶液中。用氣相色譜和火焰電離檢測(cè)來(lái)分析此溶液樣品，使用DB Wax柱(30m×0.53mm ID，1μ顆粒)，柱流10ml/min。在12分鐘期間將柱溫由35℃加熱至230℃。用與內(nèi)標(biāo)(2-丁醇)相比較來(lái)測(cè)定溶劑的量，用下述計(jì)算公式 其中C＝樣品中溶劑的比率D＝標(biāo)準(zhǔn)與具體溶劑之平均比E＝標(biāo)準(zhǔn)的平均重量F＝樣品重(mg)G＝樣品體積(10ml)H＝標(biāo)準(zhǔn)的體積(10000ml)I＝標(biāo)準(zhǔn)的純度(％)制備16-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[b]噻吩將3-甲氧苯硫醇(100g)和氫氧化鉀(39.1g)的水(300ml)溶液加入到變性乙醇(750ml)中，將所得混合物冷至約0℃。用4′-甲氧苯甲酰甲基溴化物(164g)分成若干小份去處理該冷卻的混合物。完成添加時(shí)，將混合物再冷10分鐘，然后讓其溫?zé)嶂潦覝亍?小時(shí)后，真空濃縮混合物，用水(200ml)處理殘留物。用乙酸乙酯處理所得混合物，并分離各相。用水(2X)，碳酸氫鈉溶液(2X)和氯化鈉溶液(2X)洗滌有機(jī)相。然后在硫酸鎂上干燥有機(jī)相，過(guò)濾，真空蒸發(fā)至于，得202gα-(3-甲氧基苯硫基)-4-甲氧基乙酰苯。將粗產(chǎn)物從甲醇中重結(jié)晶并用己烷洗滌，得到158g。熔點(diǎn)53℃。
將多磷酸(930g)加熱至85℃并用上述分成若干小份的中間產(chǎn)物(124g)于30分鐘期間處理。添加完成時(shí)，于90℃攪拌所得混合物。再45分鐘后，讓反應(yīng)混合物冷至室溫。用壓碎的冰處理混合物，同時(shí)在冰浴中冷卻混合物。將所得混合物用水(100ml)處理，生成淺桃紅色沉淀。過(guò)濾分離沉淀，用水和甲醇洗滌，于40℃真空干燥，得119g 6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[b]噻吩。將粗產(chǎn)物于熱甲醇中制漿，過(guò)濾并用冷甲醇洗滌。將所得固體物從乙酸乙酯(4升)中重結(jié)晶，過(guò)濾，用己烷洗滌，真空干燥得68g標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)187-190.5℃。
制備24-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酸乙酯將4-羥基苯甲酸乙酯(8.31g)，1-(2-氯乙基)哌啶單鹽酸鹽(10.13g)，碳酸鉀(16.59g)和甲基乙基酮(60ml)的混合物加熱至80℃。1小時(shí)后，將混合物冷至約55℃并再用1-(2-氯乙基)哌啶單鹽酸鹽(0.92g)處理。將所得混合物加熱至80℃。用薄層色譜法(TLC)監(jiān)測(cè)反應(yīng)，使用硅膠板和乙酸乙酯/乙腈/三乙胺(10∶6∶1，v/v/v)洗脫。再加若干份1-(2-氯乙基)哌啶鹽酸鹽，直至起始4-羥基苯甲酸酯消耗完畢。反應(yīng)完畢時(shí)，用水(60ml)處理反應(yīng)混合物，讓其冷至室溫。去除水層，于40℃，40mmHg真空濃縮有機(jī)層。無(wú)需進(jìn)一步純化將所得油用于下一步驟。
制備34-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酸鹽酸鹽將在制備2中所述制備的化合物(約13.87g)的甲醇(30ml)溶液用5N氫氧化鈉(15ml)處理，并加熱至40℃。41/2小時(shí)后，加入水(40ml)。將所得混合物冷至5-10℃，并緩慢加入濃鹽酸(18ml)。酸化期間結(jié)晶出標(biāo)題化合物。過(guò)濾收集晶狀產(chǎn)物，并于40-50℃真空干燥，得83％產(chǎn)率標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)270-271℃。
制備44-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基氯鹽酸鹽如制備3中所述制備的化合物(30.01g)和二甲基甲酰胺(2ml)的二氯甲烷(500ml)溶液用草酰氯(10.5ml)在30-35分鐘期間處理。攪拌18小時(shí)后，用HPLC分析測(cè)定反應(yīng)完成。如果存在起始羧酸，可再加另一份草酰氯。完成時(shí)，真空蒸發(fā)反應(yīng)溶液至干。將殘留物溶于二氯甲烷(200ml)，并將所得溶液蒸發(fā)至干。重復(fù)溶解/蒸發(fā)得固體標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物可作為固體或作為0.2M二氯甲烷(500ml)溶液貯存。
實(shí)施例16-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲?；鵠苯并[b]噻吩鹽酸鹽將制備1所述制得的化合物(8.46g)和制備3所述制備的酰氯(10.0g)在二氯甲烷(350ml)中的混合物冷至約20-25℃。用三氯化硼(2.6ml)處理冷混合物，將所得混合物進(jìn)行機(jī)械攪拌。用HPLC使用上述分析方法監(jiān)測(cè)反應(yīng)。85分鐘后，6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲?；鵠苯并[b]噻吩的HPLC就地產(chǎn)率為88％。
實(shí)施例26-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲?；鵠苯并[b]噻吩鹽酸鹽1，2-二氯乙烷溶劑化物(晶形I)用三氯化硼(2.0ml)處理6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲?；鵠苯并-b]噻吩鹽酸鹽(2.0g)的1，2-二氯乙烷(20ml)溶液。將所得混合物于35℃攪拌18小時(shí)。用上述所得反應(yīng)混合物處理乙醇和甲醇的混合物(10ml，95∶5，3A)，引起醇混合物回流。完成添加時(shí)，將所得晶狀漿液于25℃進(jìn)行攪拌。1小時(shí)后，濾出晶狀產(chǎn)物，用冷乙醇(10ml)洗滌，于40℃真空干燥，得1.78g標(biāo)題化合物。其X射線粉末衍射圖與表1中所述的一樣。熔點(diǎn)255℃。
純度80.2％1，2-二氯乙烷7.5％(氣相色譜)實(shí)施例36-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲?；鵠苯并[b]噻吩鹽酸鹽1，2-二氯甲烷溶劑化物將制備2中所述制備的化合物(15g)和二甲基甲酰胺(0.2ml)在1，2-二氯乙烷(250ml)中的混合物冷至0℃。在有夾套的，冷的(-10℃)加料漏斗中冷凝光氣(8.25ml)，在兩分鐘期間將冷凝的光氣加入到冷的上述混合物中。將所得混合物加熱至約47℃。約2.5小時(shí)后，用HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)的完成?？稍偌恿硪环莨鈿庖允狗磻?yīng)完成。于30-32℃，105-110mgHg下真空蒸餾除去多余的光氣。
約3至4小時(shí)后，用制備1中所述制備的化合物(13.52g)處理反應(yīng)溶液。將所得溶液冷至0℃。在量筒中冷凝三氯化硼(12.8ml)，并將其加入冷反應(yīng)混合物中。于0℃8小時(shí)后，用外加的三氯化硼(12.8ml)處理反應(yīng)溶液。將所得溶液加熱至30℃。15小時(shí)后，用HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)的完成。
將乙醇和甲醇的混合物(125ml，95∶5，3A)加熱至回流，將其用上面得來(lái)的反應(yīng)溶液在60分鐘期間處理。添加完成時(shí)，用外加的乙醇(30ml)沖洗?；?脫甲基化反應(yīng)燒瓶。攪拌下讓所得漿液冷至室溫。1小時(shí)后，于室溫下過(guò)濾晶狀產(chǎn)物，用乙醇洗滌(75ml)，于40℃真空干燥，得25.9g標(biāo)題化合物。其X射線粉末衍射圖在表1中列出。熔點(diǎn)261℃。
純度87.1％1，2-二氯乙烷0.55摩爾當(dāng)量(1H NMR)實(shí)施例46-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩鹽酸鹽1，2-二氯乙烷溶劑化物(晶形II)將制備1中所述制備的化合物(2.92g)，制備4中所述制備的化合物(3.45g)，和1，2-二氯乙烷(52ml)的混合物冷至約0℃。將三氯化硼冷凝至冷的量筒(2.8ml)中并將其加到上述冷混合物中。8小時(shí)后于0℃，用外加的三氯化硼(2.8ml)處理該反應(yīng)混合物。將所得溶液加熱至35℃。16小時(shí)后，反應(yīng)完成。
用上述所得反應(yīng)混合物于20分鐘期間處理甲醇(30ml)，引起甲醇回流。于25℃攪拌所得漿液。1小時(shí)后濾出晶狀產(chǎn)物，用冷甲醇(8ml)洗滌，于40℃真空干燥，得5.14g標(biāo)題化合物。由于處理?xiàng)l件不同，本晶狀溶劑化物與實(shí)施例3中所得不同。溶點(diǎn)225℃。
純度86.8％1，2-二氯乙烷6.5％(氣相色譜)實(shí)施例56-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲?；鵠苯并[b]噻吩鹽酸鹽將實(shí)施例3中所述制備的化合物(4.0g)于室溫在甲醇(30ml)中制漿。將所得混合物用氫氧化鈉(0.313g)的甲醇(10ml)溶液處理。溶解完全后，向溶液中加入活性碳(0.4g，Darco G-60，AldrichChem.Co.，Inc.Milwaukee，WI)。30分鐘后，將漿液通過(guò)Whatman#1濾紙過(guò)濾，此濾紙予涂了硅藻土(Hyflo Super Cel，AldrichChem.Co.)。用甲醇(10ml)漂洗濾餅。用2N鹽酸(4ml)處理(滴加)合并的濾液。于室溫將所得漿液攪拌60分鐘并過(guò)濾。用冷甲醇(14ml，0℃)漂洗濾餅，于60℃真空干燥約18小時(shí)，得到3.00g灰白色自由流動(dòng)的粉末。熔點(diǎn)262℃。X射線粉末衍射圖與表1中所示的一樣。
純度99.1％有關(guān)物質(zhì)0.85％
實(shí)施例66-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲?；鵠苯并[b]噻吩鹽酸鹽1，2-二氯乙烷溶劑化物(晶形I)通過(guò)將于室溫?cái)嚢鑼?shí)施例5所述制備的化合物在甲醇中的漿液過(guò)夜制備6-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲?；鵠苯并[b]噻吩鹽酸鹽的飽和溶液。過(guò)濾(Whatman#1濾紙)所得混合物，將一份濾液(20-25ml)置于50ml Erlenmeyer燒瓶中。將燒瓶置于含1，2-二氯乙烷(約10ml)的玻璃瓶(3.5英寸×4英寸)中。密封此瓶，并將此整體于室溫放置。24小時(shí)后，從甲醇溶液結(jié)晶出單晶。濾出晶體并真空干燥。熔點(diǎn)273℃。晶體結(jié)構(gòu)用Siemens R3m/v自動(dòng)四園衍射儀(使用單色銅幅射(λ＝1.54178A°))測(cè)定。用直接法，常規(guī)的SHELXTL PLUS程序庫(kù)的TREF解出晶體的結(jié)構(gòu)。用除氫以外的所有原子的各相異性溫度因素進(jìn)行全矩陣最小二乘方改進(jìn)，這些因素在用各向同性溫度因素計(jì)算點(diǎn)陣(Calculatedpositions)時(shí)已包括在內(nèi)。最終的R-因子為8.02％，晶體數(shù)據(jù)示于下結(jié)晶數(shù)據(jù)空間群C2/C單元總尺寸a＝20.720(7)Ab＝9.492(2)Ac＝28.711(4)Aβ＝96.50(2)°體積 5610(2)A3
比重(計(jì)算)1.409mg/m3吸收系數(shù) 3.951mm-1X射線結(jié)構(gòu)清楚地表示該晶體物質(zhì)是1，2-二氯乙烷溶劑化物，它具有的1，2-二氯乙烷分子對(duì)6-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩鹽酸鹽分子之比為1∶2。
實(shí)施例76-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩鹽酸鹽用另加的甲醇(50ml)稀釋氫氧化鈉(0.313g)的甲醇(10ml)溶液。用實(shí)施例4所述制備的化合物(4.0g)處理該溶液。于室溫45分鐘后，過(guò)濾(Whatman#1濾紙)該溶液并用甲醇(3ml)漂洗濾紙。用2N鹽酸(4ml)處理濾液，生成晶體漿液。1.5小時(shí)后，將晶狀產(chǎn)物濾出，用甲醇(5ml)洗滌，于45-50℃真空干燥，得2.103g標(biāo)題化合物。其X射線粉末衍射圖與表1中所述一樣。熔點(diǎn)261℃。
純度96.5％實(shí)施例86-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)-苯甲?；鵠苯并[b]噻吩鹽酸鹽將所述實(shí)施例3中制備的化合物(50g)于甲醇(1125ml)和水(60ml)中的混合物加熱至回流直至溶解完全。過(guò)濾此熱的溶液(Whatman#1濾紙)并用甲醇(200ml)洗滌殘留物。蒸餾濃縮合并的濾液，共蒸去1207ml蒸餾液。在蒸餾時(shí)即發(fā)生結(jié)晶。使所得漿液冷卻至室溫后過(guò)濾。用冷至0℃的甲醇(170ml)洗滌結(jié)晶。該結(jié)晶在少許氮?dú)獯捣飨掠?0℃真空干燥18小時(shí)，得到38.79g褐色自由流動(dòng)的固體。其X-射線衍射圖與表1中所述相同。熔點(diǎn)275.6℃。
純度99.4％殘留的甲醇＜0.6％(GC)有關(guān)物質(zhì)0.51％(HPLC)
權(quán)利要求
1.非溶劑化晶狀6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲?；鵠苯并[b]噻吩鹽酸鹽，真實(shí)地展示出用銅幅射獲得的如下X射線衍射圖d-線間隔I/Io(埃) (X100)13.386471.319.3598 33.168.4625 2.087.3888 7.576.9907 5.806.6346 51.046.1717 29.575.9975 5.675.9135 9.875.6467 38.475.4773 10.545.2994 4.744.8680 4.034.7910 5.984.6614 57.504.5052 5.754.3701 9.034.2516 69.994.2059 57.644.1740 65.074.0819 12.443.9673 22.533.9318 100.00d-線間隔 I/Io(埃) (X100)3.87759.073.709633.383.656121.653.55763.363.50377.973.452218.023.41384.653.273810.233.18578.903.13336.243.08319.433.002512.132.94374.962.86427.702.790411.952.72463.052.66523.322.58827.30
2.權(quán)利要求1的晶狀6-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩鹽酸鹽，其中存在的6-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲?；?苯并[b]噻吩鹽酸鹽的量至少是按重量的95％。
3.權(quán)利要求1和2之任意一項(xiàng)中的晶狀6-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲?；鵠苯并[b]噻吩鹽酸鹽基本上不含氯苯。
4.權(quán)利要求1，2和3之任意一項(xiàng)中的晶狀6-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲?；鵠苯并[b]噻吩鹽酸鹽基本上不含鋁鹽或有機(jī)鋁雜質(zhì)。
5.權(quán)利要求1-4之任意一項(xiàng)中的晶狀6-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩鹽酸鹽基本上無(wú)臭。
6.含有權(quán)利要求1至5之任意一項(xiàng)中的晶狀化合物和一個(gè)或多個(gè)藥學(xué)上可接受的載體，稀釋劑或賦形劑的藥物制劑。
7.權(quán)利要求1至5之任意一項(xiàng)中的晶狀化合物用作藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的非溶劑化的晶形6-羥基-2-(4-羥苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲?；鵠苯并[b]噻吩鹽酸鹽。
文檔編號(hào)A61P15/18GK1132205SQ95118449
公開(kāi)日1996年10月2日 申請(qǐng)日期1995年9月18日 優(yōu)先權(quán)日1994年9月19日
發(fā)明者E·S·拉貝爾, W·D·路克, J·M·麥基爾, R·S·米勒 申請(qǐng)人:伊萊利利公司