專利名稱：增強(qiáng)的透皮給藥系統(tǒng)的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及透皮給藥系統(tǒng)。具體而言，本發(fā)明涉及用于遞送治療有效量的藥物(包括母體藥物和前藥)的透皮給藥系統(tǒng)。本發(fā)明更具體涉及用于遞送甾族化合物的透皮給藥系統(tǒng)，以及甾族化合物的制備和使用方法。
相關(guān)技術(shù)描述透皮給藥系統(tǒng)(如含有藥物的壓敏粘合劑)作為給予治療有效量的藥劑的方式進(jìn)行使用已為人所知。這種已知的遞送系統(tǒng)包括將藥物結(jié)合進(jìn)一種載體如聚合和/或壓敏粘合劑制劑或其它形式的載體內(nèi)。所述壓敏粘合劑必須能夠有效地粘附于皮膚上并允許藥物從載體經(jīng)由皮膚遷移至患者的血流中。
具體而言，甾族化合物如雌二醇和炔諾酮用于透皮給藥系統(tǒng)，更具體而言作為激素替代療法是眾所周知的。這些甾族化合物可單獨給藥，如由Miami，F(xiàn)lorida的Noven Pharmaceuticals，Inc.制造的以商標(biāo)Vivelle和Vivelle-DotTM銷售的雌二醇透皮給藥系統(tǒng)?？蓞⒁娒绹鴮＠?,221,383?；蛘?，兩種或兩種以上的甾族化合物可一起給藥，如由Noven Pharmaceuticals制造的以商標(biāo)CombiPatchTM銷售的雌二醇/醋酸炔諾酮透皮給藥系統(tǒng)。也可參見美國專利號6,221,383以及5,474,783。
鑒于每一種藥物與載體、賦形劑等，甚至存在的其它藥物之間存在不同的相互作用，因此采用一種以上藥物的透皮給藥系統(tǒng)通常更難以配制。此外，管理藥品生產(chǎn)的政府機(jī)構(gòu)(如美國的FDA)要求對多種藥物在單獨或一起給藥方面進(jìn)行更多的實驗以便確定功效。因而當(dāng)給予一種藥物如甾族化合物時，通常是僅以一種形式給藥(如炔諾酮或醋酸炔諾酮)?？蓞⒁娒绹鴮＠?,149,935。
甾族化合物作為添加劑在透皮給藥裝置(其中所述藥物為激素)中起結(jié)晶抑制劑作用的用途見述于WO 99/15156。WO 99/15156指出所述甾族化合物以不足以提供藥學(xué)或生理學(xué)效果的量存在于所述裝置內(nèi)。其它專利包括美國專利號5,633,242、4,906,169、5,711,962、6,153,216、5,898,032、5,811,117和6,024,974。
在藥物遞送中，如從透皮給藥系統(tǒng)中遞送甾族化合物遇到的一個問題是藥物從透皮系統(tǒng)中的釋放速率(通常稱之為“通量(flux)”或“滲透率”)。特別是許多應(yīng)用中要求從透皮給藥系統(tǒng)中得到更大的藥物(如甾族化合物)通量。也有許多應(yīng)用中要求從透皮給藥系統(tǒng)中得到減少的藥物(如甾族化合物)通量。換言之，透皮給藥系統(tǒng)中的一個問題是控制藥物從組合物通過皮膚傳遞至受治療者的血流內(nèi)，如此便控制了藥物的血液分布水平。
選擇性控制藥物從透皮組合物的滲透率的一種已知方法見述于轉(zhuǎn)讓給本發(fā)明受讓人的美國專利號5,474,783。在該專利中，結(jié)合使用兩種或兩種以上的聚合物來調(diào)節(jié)藥物在載體體系中的溶解度。雖然這種控制滲透率的方法通常效果很好，但經(jīng)常卻無法以所需的方式控制藥物的滲透率，例如獲得更長或更短的藥物遞送持續(xù)時間，以及提前或延遲治療效應(yīng)的啟動。
在藥物尤其是甾族化合物遞送中遇到的另一個問題是藥物(如甾族化合物)在透皮系統(tǒng)載體中結(jié)晶的趨勢。這導(dǎo)致更少的甾族化合物可用于透皮給藥。雖然加入加溶劑(如PVP)有助于抑制結(jié)晶，但有一些應(yīng)用仍要求具有更大的結(jié)晶抑制效果。
美國專利號6,368,616 B1公開了兩相(水相和油相)液態(tài)組合物，所述組合物包含至少(A)一種NSAID；(B)一種醇(定義為熔點抑制劑，第4段，60行)；(C)水；和任選的(D)第二種熔點抑制劑。所述組合物具有兩相，在25℃基本上為熔融固體。在所述專利6,368,616中涉及的“第二種熔點抑制劑”定義為溶劑、增強(qiáng)劑、佐劑或藥物，如各種麻醉劑或NSAID。
美國專利號4,529,601公開了在室溫下一起熔化的兩種不同局部麻醉劑基藥物的組合。優(yōu)選的熔點為40℃以下，更優(yōu)選為25℃以下。
發(fā)明概要本發(fā)明的一個目的是克服上述已知技術(shù)的各種缺點。本發(fā)明的另一個目的是提供一種透皮給藥系統(tǒng)，該系統(tǒng)在藥物滲透率、效應(yīng)的開始和/或遞送的持續(xù)時間和/或藥物效果等方面的控制能力均得到提高。本發(fā)明的再一個目的是提供一種透皮給藥系統(tǒng)，該系統(tǒng)與相同大小的系統(tǒng)相比，其甾族化合物的通量得到改進(jìn)。本發(fā)明的還一個目的是提供一種組合物，該組合物在透皮給藥系統(tǒng)中形成晶體的可能性降低，或不發(fā)生晶體形成現(xiàn)象。
在實現(xiàn)上述及其它目的中，本發(fā)明的一個方面提供了一種由摻和物得到的組合物，優(yōu)選為皮膚用組合物，所述摻和物包含治療有效量的包括母體藥物和前藥的藥物；和藥學(xué)上可接受的載體，其中所述母體藥物和前藥分別以足以產(chǎn)生藥理學(xué)效果的量存在。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述組合物的治療效果開始時間比具有藥理學(xué)等量的單獨母體藥物或前藥的相同組合物的開始時間更長或更短。在另一個優(yōu)選實施方案中，所述組合物的血液水平分布不同于具有藥理學(xué)等量的單獨母體藥物或前藥的相同組合物的血液水平分布。在另一個優(yōu)選實施方案中，所述組合物的滲透率比具有藥理學(xué)等量的單獨母體藥物或前藥的相同組合物的滲透率更快或更慢。在另一個優(yōu)選實施方案中，所述組合物的治療效果持續(xù)時間比具有藥理學(xué)等量的單獨母體藥物的組合物更長或更短。在另一個優(yōu)選實施方案中，所述前藥的親脂性比所述母體藥物高，并且所述前藥通過皮膚的滲透率更大。在另一個優(yōu)選實施方案中，混合的母體藥物和前藥的熔點低于單獨的母體藥物或前藥的熔點。根據(jù)本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案，所述載體包含包括兩種或兩種以上聚合物的壓敏粘合劑，其中通過改變兩種或兩種以上聚合物的類型和/或比例來調(diào)節(jié)藥物的滲透率。
本發(fā)明的一個優(yōu)選方面提供了一種由摻和物得到的組合物，優(yōu)選為皮膚用組合物，所述摻和物包含治療有效量的包括提供治療活性甾族化合物源的甾族化合物及相應(yīng)的甾族化合物衍生物的藥學(xué)活性劑；和用于藥學(xué)活性劑的載體，其中甾族化合物與甾族化合物衍生物的重量比為10∶1-1∶10(甾族化合物甾族化合物衍生物)。在一個優(yōu)選實施方案中，所述甾族化合物衍生物為甾體酯。在另一個優(yōu)選實施方案中，所述載體為包括壓敏粘合劑的聚合物。
本發(fā)明的另一方面提供了一種由摻和物得到的用于透皮給藥的組合物，它包括治療有效量的包括ACE抑制劑和相應(yīng)ACE抑制劑前藥的藥物；和藥學(xué)上可接受的載體。優(yōu)選所述ACE抑制劑為雷米普利，前藥為雷米普利甲酯和/或乙酯。
本發(fā)明的另一方面提供了一種制備上述組合物的方法，該方法包括形成母體藥物和前藥(優(yōu)選為甾族化合物及相應(yīng)的甾族化合物衍生物)及載體的混合物。優(yōu)選所述載體為聚合物，并且所述方法還包括將所述摻和物做成聚合物基體；干燥所述聚合物基體除去揮發(fā)性溶劑形成所述組合物。
本發(fā)明的另一方面提供了一種采用治療有效量的藥學(xué)活性劑治療人或動物的方法，該方法包括以下步驟將上述組合物施用于動物或人的皮膚上；使所述組合物與皮膚保持預(yù)定時間段的接觸，該時間段足以給予治療有效量的藥學(xué)活性劑。
通過以下詳細(xì)描述的各優(yōu)選實施方案，本發(fā)明的其它目的、特征及優(yōu)點將變得顯而易見。
附圖簡述

圖1是來自含有醋酸炔諾酮和雌二醇的組合物以及含有組合的炔諾酮/醋酸炔諾酮和雌二醇的組合物的藥物通量示意圖。
圖2是來自含有醋酸炔諾酮和雌二醇的組合物的醋酸炔諾酮的通量、來自含有炔諾酮/醋酸炔諾酮和雌二醇的組合物的組合炔諾酮/醋酸炔諾酮的通量和來自含有炔諾酮和雌二醇的組合物的炔諾酮的通量的示意圖。
圖3是來自含有睪酮/乙酸睪酮的組合物的組合睪酮/乙酸睪酮的藥物通量、來自相同組合物的乙酸睪酮的通量、來自相同組合物的睪酮的通量以及來自由Alza，Inc.銷售的稱為Testoderm的透皮給藥系統(tǒng)的睪酮的通量的示意圖。
圖4是來自含有一種母體藥物和兩種前藥的單一透皮組合物的藥物及前藥的理論滲透的示意圖。
圖5示意各種組合的母體藥物/前藥的炔諾酮的累積滲透情況。
圖6示意各種組合的母體藥物/前藥的醋酸炔諾酮的累積滲透情況。
圖7示意各種組合的母體藥物/前藥的炔諾酮和醋酸炔諾酮的組合累積滲透情況。
圖8示意雷米普利及其前藥的累積滲透情況。
圖9示意含有和不含有增強(qiáng)劑的雷米普利前藥的累積滲透情況。
優(yōu)選實施方案詳述本發(fā)明特別提供了一種用于通過遞送組合的母體藥物和前藥給予治療有效量的藥物的透皮給藥組合物。
本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案特別提供了一種用于給予治療有效量的甾族化合物的透皮給藥組合物，尤其是通量大于已知組合物的透皮組合物。
用于本文中的“透皮”遞送指的是透皮(或“經(jīng)皮”或“皮膚的”)及經(jīng)粘膜給藥，也即經(jīng)由皮膚或粘膜組織將藥物遞送進(jìn)入血流內(nèi)。
用于本文中的術(shù)語“通量”(也稱為“滲透率”)定義為藥物經(jīng)皮膚或粘膜所進(jìn)行的吸收，由菲克擴(kuò)散第一定律描述J＝-D(dCm/dx)其中J為通量(單位g/cm2/秒)，D為藥物經(jīng)皮膚或粘膜的擴(kuò)散系數(shù)(單位cm2/秒)，dCm/dx為藥物通過皮膚或粘膜的濃度梯度。
用于本文中的“藥物”定義為遞送至活的有機(jī)體以產(chǎn)生所需的(通常是有益的)效果的任何治療上、預(yù)防上和/或藥理學(xué)上或生理學(xué)上有益的活性物質(zhì)或其混合物。更具體而言，無論是治療、診斷或預(yù)防性質(zhì)，任何能夠在植物或動物中產(chǎn)生局部或全身藥理學(xué)反應(yīng)的藥物均在本發(fā)明的范疇內(nèi)。所述藥物可以是藥理學(xué)活性的，也可以要求進(jìn)行進(jìn)一步的生物轉(zhuǎn)化作用。術(shù)語“藥物”包括如下定義的“母體藥物”和“前藥”。藥物的用量應(yīng)足以預(yù)防、治愈、診斷或治療疾病或其它癥狀，視具體情況而定。
用于本文中的“母體藥物”的定義與“藥物”相同，不同之處在于其不經(jīng)歷生物轉(zhuǎn)化作用以變得更富有藥理學(xué)活性。
用于本文中的“前藥”定義為母體藥物分子藥理學(xué)活性較差的衍生物，需要在有機(jī)體內(nèi)進(jìn)行自發(fā)或酶催化的生物轉(zhuǎn)化作用以便釋放出活性更高的母體藥物。前藥是具有在新陳代謝條件下可裂解基團(tuán)的母體藥物的變體或衍生物。當(dāng)前藥在生理學(xué)條件下經(jīng)過溶劑分解反應(yīng)或經(jīng)過酶催化降解時即變成在體內(nèi)呈藥物活性的母體藥物。根據(jù)在有機(jī)體內(nèi)釋放活性母體藥物所需的生物轉(zhuǎn)化步驟的次數(shù)，前藥可分別稱為單一前藥、雙前藥、三前藥等，意指以前體形式存在的官能團(tuán)的數(shù)目。本領(lǐng)域中熟知的前藥包括本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員眾所周知的各種酸衍生物，例如通過使母體酸與適宜的醇進(jìn)行反應(yīng)生成的酯，或通過使母體酸化合物與胺進(jìn)行反應(yīng)生成的酰胺，或堿性基團(tuán)反應(yīng)生成?；瘔A衍生物。參見Bundgard，Design of Prodrugs，7-9頁，21-24，Elsevier，Amsterdam 1985；Silverman，The Organic Chemistryof Drug Design and Drug Action，352-401頁，Academic Press，SanDiego，Calif.，1992；以及Burger’s Medicinal Chemistry and DrugChemistry，第5版，卷1，172-178頁，949-982(1995)。
用于本文中的“藥理學(xué)上等量”定義為其治療效果等同于所選混合量的母體藥物及前藥的治療效果的母體藥物或前藥的量。
用于本文中的“血液分布水平”定義為母體藥物或前藥在所選的時間段(通常從給藥時開始)在血液中的濃度。
用于本文中的“甾族化合物”定義為類脂族化合物，包括甾醇、膽汁酸、強(qiáng)心苷、皂草苷、皮質(zhì)類固醇和激素。甾族化合物的基本結(jié)構(gòu)為熟知的四環(huán)稠合結(jié)構(gòu)。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通過結(jié)合使用前藥與母體藥物，可以更容易地控制經(jīng)透皮給藥的受治療者的血液分布水平的滲透率。對于母體藥物及前藥的結(jié)合給藥，有兩個重要方面可影響血液分布水平(1)母體藥物/前藥在載體中的總?cè)芙舛龋缓?2)前藥的選擇以便實現(xiàn)其經(jīng)皮膚運送并新陳代謝進(jìn)入受治療者體內(nèi)的母體藥物中。
通過控制載體內(nèi)母體藥物/前藥的總?cè)芙舛?，母體藥物/前藥的總飽和濃度以及藥物從載體中的釋放速率將發(fā)生增加和/或減少。通過調(diào)節(jié)母體藥物與前藥的相對濃度可控制載體內(nèi)母體藥物/前藥的總?cè)芙舛取Ｔ摲椒ㄈQ于由于母體藥物和前藥不同的極性及其它因素(如氫鍵合)所造成的組合物中母體藥物與前藥的不同溶解度。分子上各種取代基的變化可以顯著影響溶解度。另外，可使用共溶劑和其它加溶劑來調(diào)節(jié)母體藥物和前藥在組合物中的溶解度。
控制母體藥物/前藥濃度的總?cè)芙舛鹊牧硪环N相關(guān)方法是基于溶解度選擇組成載體的聚合物。為使母體藥物或前藥(沒有其前藥或母體藥物)的滲透率達(dá)到最優(yōu)化的基于溶解度選擇聚合物見述于上述專利‘783，通過引用將其全部內(nèi)容結(jié)合進(jìn)本文中。關(guān)于聚合摻和物中藥物的溶解度的同樣原理也可應(yīng)用于母體藥物/前藥組合的載體中。
用于本文中的術(shù)語“摻和物”指的是在聚合物粘合載體中的聚合物之間沒有或基本沒有化學(xué)反應(yīng)或交聯(lián)(簡單的H-鍵合除外)。
包含多組分聚合物粘合載體的聚合物對藥物是惰性的，并優(yōu)選彼此之間不溶混。形成多組分聚合物的摻和物得到具有“凈溶度參數(shù)”特征的粘合載體，其選擇最好能使藥物的遞送速率通過調(diào)節(jié)藥物在多組分聚合物粘合載體中的溶解度得到可選擇的調(diào)幅。
溶度參數(shù)(本文也稱為“SP”)定義為所有分子間引力的總和，根據(jù)經(jīng)驗其與許多化學(xué)物種類的相互溶解度的程度有關(guān)。關(guān)于溶度參數(shù)的綜述參見Vaughan的論文“Using Solubility Parameters inCosmetics Formulation”，J.Soc.Cosmet.Chem.，卷36，319-333頁(1985)。人們已研究出許多確定溶度參數(shù)的方法，其范圍涵蓋從理論計算到完全憑經(jīng)驗的相關(guān)性。其中最簡便的方法是Hildebrand法，從分子量、沸點和密度計算出溶度參數(shù)，這是一些對許多物質(zhì)來說可獲得并且在其它計算方法范圍內(nèi)通?？傻玫綌?shù)值的數(shù)據(jù)SP＝(ΔEv/V)1/2其中，V＝分子量/密度，ΔEv＝汽化能。
或?qū)懗蒘P＝(ΔHv/V-RT/V)1/2其中，ΔHv＝蒸發(fā)熱，R＝氣體常數(shù)，T為絕對溫度，°K。
對于蒸汽壓太低以致無法檢測的物質(zhì)(如高分子量聚合物)，其ΔHv無法得到，人們研究出幾種利用原子和基團(tuán)對ΔHv貢獻(xiàn)的總和的方法ΔHv＝∑iΔhi其中，Δhi為第i個原子或基團(tuán)對摩爾蒸發(fā)熱的貢獻(xiàn)。R.F.Fedors在Polymer Engineering and Science，卷14，147頁(1974)中提出了一種簡便的方法。在該方法中，通過簡單假設(shè)ΔEv＝∑iΔei和V＝∑ivi(其中ΔEi和vi分別為疊加的原子和基團(tuán)對汽化能及摩爾體積的貢獻(xiàn))便可得到ΔEv和V。
還有一種計算物質(zhì)溶度參數(shù)的方法見述于Small，J.Applied Chem.卷3，71頁(1953)。
一些示例性的粘合聚合物的溶度參數(shù)參見專利5,474,783。
母體藥物/前藥組合的透皮滲透率可通過變換聚合物粘合載體的聚合物組分以便改變多組分聚合物粘合載體相對于母體藥物/前藥組合的溶度參數(shù)差得以控制。
透皮滲透率也可通過變換包含聚合物粘合載體的聚合物之間的相對比例得以控制。
優(yōu)選將聚合物粘合載體配制成在室溫下為壓敏粘合劑，并且具有其它用于透皮給藥領(lǐng)域所需的特性；這些特性包括良好粘附于皮膚上、剝落的能力或除去時不對皮膚造成明顯的損傷、雖老化但仍保留粘著性等。一般而言，多組分聚合物粘合載體的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg，采用差示掃描量熱計測量)應(yīng)為約-70℃至0℃之間。
聚合物組合物的具體選擇很大程度上取決于結(jié)合進(jìn)裝置中的母體藥物/前藥以及所需的母體藥物/前藥的遞送速率。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以很容易地確定藥物從聚合物粘合載體中的遞送速率以便選擇用于具體應(yīng)用的聚合物和藥物的適宜組合。可使用各種技術(shù)確定藥物從聚合物中的遞送速率。示例性的遞送速率可如下確定測量藥物從一心房到另一心房經(jīng)尸體皮膚在一定時間的輸送，并從所得的數(shù)據(jù)中計算出藥物的遞送速率或通量速率。以下描述具體的聚合物，如優(yōu)選的丙烯酸基和硅氧烷基聚合物。
控制受治療者血漿分布的另一個方法是例如根據(jù)分子量或極性選擇前藥。如前藥的分子量增加，則有效量的前藥開始滲透的時間相對于母體藥物將增加。該效應(yīng)的一個例子是炔諾酮和醋酸炔諾酮的使用。炔諾酮的滲透率在施用后便快速達(dá)到最大值，而分子量較高的醋酸炔諾酮在炔諾酮滲透率開始下降后才達(dá)到最大。如可參見圖2。
在一個相關(guān)模式中，當(dāng)前藥的分子量增加時，前藥的滲透率將比母體藥物慢。因此，在要求連續(xù)給藥的情況下可以采用增加分子量較高的前藥的濃度來彌補(bǔ)母體藥物滲透率的減少。
當(dāng)然應(yīng)了解的是，在上述兩個廣義概念之間存在一定的相互關(guān)系。例如，分子量將會影響前藥可溶解于載體中的量及其經(jīng)皮膚的輸送。
另一個控制血液分布水平的母體藥物/前藥組合方法是根據(jù)其不同的極性選擇前藥。如在同時待審的申請系列號10/014,785中所闡述的那樣，人們相信親脂性更強(qiáng)的前藥有利于前藥進(jìn)入受治療者完整皮膚的角質(zhì)層，并在其中最終水解為藥理學(xué)活性和極性更強(qiáng)的母體藥物。前藥中的封端官能團(tuán)水解為母體藥物中的官能團(tuán)，反過來加速了藥物經(jīng)皮膚的擴(kuò)散并進(jìn)入受治療者的血液中。也就是說親脂性更強(qiáng)的前藥一開始即以比相應(yīng)母體藥物更快的速率進(jìn)入到親脂性角質(zhì)層中。在經(jīng)皮膚進(jìn)行輸送的過程中，至少部分前藥水解回母體藥物。發(fā)生水解后，極性更強(qiáng)的母體藥物從親脂性皮膚中出來而進(jìn)入較低極性的血流內(nèi)。因此根據(jù)極性選擇前藥，可以可控制地提高相對于相應(yīng)母體藥物的前藥經(jīng)由皮膚的滲透率。因而除了母體藥物之外通過使用前藥，組合物將能提供更快的滲透率及開始時間。
另外，開始時間及持續(xù)時間也可通過使用前藥加以控制，其原因是通過使用前藥可以降低母體藥物的系統(tǒng)新陳代謝。綜述見Bundgaard。也就是說，當(dāng)考慮到在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成活性母體藥物本體的轉(zhuǎn)化率時，選擇適宜的前藥能使有效治療的持續(xù)時間更長。首次劑量可作為活性母體藥物給藥，伴隨著給予長效前藥。長效前藥將在數(shù)天至數(shù)周內(nèi)代謝以維持活性母體藥物的治療水平。商業(yè)上可得的長效酯的例子為癸酸氟哌啶醇(Haldol)和庚酸睪酮(Delatestryl)。胃腸外給予這些分子可得到持續(xù)2-4周的母體藥物治療水平。我們可以預(yù)期在透皮給藥中也將取得類似長效的效果。
本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的母體藥物及前藥的組合可影響載體中母體藥物/前藥組合物的熔點及結(jié)晶情況。透皮平臺中藥物能夠負(fù)載而不發(fā)生結(jié)晶的量取決于許多因素。其中有藥物的官能度(酸性、堿性)、藥物的極性或極性不足、溶劑、基質(zhì)聚合物和其它賦形劑選擇。對于給定的藥物而言，溶劑、聚合物和賦形劑的組合通常過量以便使透皮給藥最優(yōu)化。
純藥物的熔點在STP下為常數(shù)，并且作為原材料必須始終如一地為藥物學(xué)所接受。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了一種利用母體藥物/前藥的組合來降低給定藥物的純度(及熔點)并同時仍保持藥理學(xué)等同效果的藥物學(xué)上可接受的途徑。兩種化合物相互作用得到初始熔點低于每一種化合物熔點的混合物。當(dāng)適當(dāng)?shù)貙⒛阁w藥物/前藥結(jié)合進(jìn)透皮平臺時，該熔點較低的母體藥物/前藥組合將使?jié)B透率明顯增強(qiáng)。這種增強(qiáng)的主要原因是由于采用這些摻和物增加了可能的非結(jié)晶藥物的負(fù)載。觀察表明(a)采用母體藥物/前藥混合物通量的藥物通量比每一種物質(zhì)的通量增加(圖7)和(b)通過提高前藥的負(fù)載而增加了母體藥物的滲透(圖5和6)。
優(yōu)選使用用于增強(qiáng)藥物滲透率的前藥結(jié)合各種小分子增強(qiáng)劑如乙醇、多元醇或萜，因這種前藥也對獲得治療有效劑量的遞送具有貢獻(xiàn)。此外，當(dāng)制備透皮系統(tǒng)時，使用前藥而不是小分子增強(qiáng)劑可以減少或消除與這種增強(qiáng)劑相關(guān)的刺激、穩(wěn)定性和加工方面的問題。
炔諾酮和醋酸炔諾酮及雌二醇和雌二醇前藥的各種組合的熔點降低示于表I和II中。通過使晶體粉末狀的藥物通過250微米的篩網(wǎng)過篩，混合所示數(shù)量的母體藥物及前藥。將每種混合物的樣品置于毛細(xì)管內(nèi)，采用Haake熔點裝置按照USP Reference Standards測量熔點。雖然當(dāng)前藥的量超過母體藥物的量時觀察到最佳熔點降低范圍，但當(dāng)與各種單一化合物的樣品比較時所有比率均顯示出熔點降低。
表I熔點范圍
采用雌二醇及其一些相應(yīng)的前藥以1∶1的比率進(jìn)行類似的實驗。示于表II中的結(jié)果也顯示出降低的熔點范圍。在降低雌二醇熔點方面，采用低熔點的雌二醇前藥似乎是最好的。
表II
數(shù)據(jù)顯示通過混合母體藥物與前藥可獲得熔點的降低，此現(xiàn)象似乎是由于在這種透皮組合平臺中抑制晶體所造成的。分析兩種或兩種以上混合藥物本體的熔點的相互作用提供了一種預(yù)測和獲得藥物晶體抑制的改進(jìn)方法。由于溶度參數(shù)確定因素數(shù)量繁多并且通常更難以定義，因此與溶度參數(shù)結(jié)晶觀察的方法相比，熔點相互作用也是一種較簡單的方法。因此，熔點減少測定將提供另一種可測量所需藥物組合并隨后試驗在適宜的基體平臺中皮膚滲透性能的工具。
最有用的前藥是那些能將母體藥物/前藥組合物的熔點降低至最大限度的前藥。較高熔點(比單一物質(zhì)的最低熔點高)的母體藥物/前藥組合物將特別可用于控制滲透率，否則這些滲透率將太高或太快，或在所需時間段結(jié)束前造成藥物損耗。
在配制要求遞送治療有效量的藥物達(dá)一周或一周以上的下一代透皮給藥系統(tǒng)(特別是對于激素補(bǔ)充療法)中這變得特別的重要。為了獲得遞送的延長，通常要求提高藥物的濃度，但反過來又增加了結(jié)晶的問題。確定母體藥物/前藥組合物的熔點將提供優(yōu)化及控制滲透率的一種方法及手段。
熔點對晶體藥物組合物(即母體藥物和前藥)影響的結(jié)果表明本發(fā)明的優(yōu)選實施方案將利用熔點低于母體藥物的前藥。
特別有用的藥物組合物包括甾族化合物及其相應(yīng)的前藥，如本文中所述的那些甾族化合物。我們發(fā)現(xiàn)與乙酸雌二醇相比，庚酸雌二醇和丙酸雌二醇優(yōu)選與雌二醇組合。而對于睪酮而言，庚酸睪酮比丙酸睪酮更優(yōu)選。其它可用的藥物包括ACE抑制劑及其前藥，如雷米普利及其前藥，特別是雷米普利甲酯和雷米普利乙酯。就本發(fā)明普遍來說，母體藥物前藥的重量比優(yōu)選為10∶1至1∶10。更優(yōu)選的比率為6∶1至1∶6，更優(yōu)選為1∶3至3∶1。
在本發(fā)明一個特別優(yōu)選的方面中，母體藥物為雷米普利，前藥為雷米普利甲酯和/或雷米普利乙酯。與本發(fā)明一致，本申請人發(fā)現(xiàn)雷米普利與其一種前藥(在本文中為甲酯或乙酯)一起使用時比單獨的母體藥物或單獨的前藥更能提供一種改良的通量(在該情況下為得到提高的通量)。優(yōu)選甲酯與母體藥物雷米普利一起使用，因它比乙酯能提供更大的通量。雷米普利雷米普利甲酯的優(yōu)選重量比一般為2∶1至1∶9。雷米普利雷米普利乙酯的優(yōu)選重量比一般為1∶1至1∶5，更優(yōu)選為1.1∶1至1.1∶5。
在本發(fā)明一個特別優(yōu)選的方面中，母體藥物為甾族化合物，前藥為相應(yīng)的甾族化合物衍生物?？捎糜诒景l(fā)明此方面的是在甾環(huán)上一個位置，如在17位、3位上或在稠環(huán)的11位上具有游離羥基基團(tuán)的甾族化合物。特別優(yōu)選的是各種激素，如雌激素、孕酮和雄激素。相應(yīng)的類固醇前藥(在本實施方案中稱為甾族化合物衍生物)定義為一種與甾族化合物相對應(yīng)的結(jié)構(gòu)，其中在3、11或17位上的游離羥基已經(jīng)和醇的活性基團(tuán)反應(yīng)。特別優(yōu)選的是在17位上反應(yīng)的甾族化合物衍生物。不管甾族化合物或相應(yīng)的甾族化合物衍生物是否作為主要藥物結(jié)合進(jìn)載體組合物中，它們每一個在血流中均提供了甾族化合物的來源以獲得所需的生理學(xué)效果，而在相應(yīng)甾族化合物衍生物的情況下，是通過代謝轉(zhuǎn)化衍生物的方式實現(xiàn)的。
類固醇酯是甾族化合物中環(huán)上的游離羥基基團(tuán)已被酯化的相應(yīng)結(jié)構(gòu)。甾族化合物及其相應(yīng)的酯的例子包括雌二醇和苯甲雌二醇、17-β環(huán)丙酸雌二醇、17-丙酸雌二醇、半琥珀酸雌二醇(雌二醇半琥珀酸酯)、庚酸雌二醇、十一酸雌二醇、乙酸雌二醇和丙酸雌二醇等。另一個例子是睪酮及睪酮的相應(yīng)酯，如17-β環(huán)丙酸酯、庚酸睪酮、煙酸睪酮、苯乙酸睪酮、丙酸睪酮等。還包括在17位上具有基團(tuán)的非酯類，如17-氯醛半縮醛睪酮，或在3位上具有基團(tuán)的醚，如睪酮3-甲基醚。
其它可用的甾族化合物包括各種孕酮，如烯丙雌醇、阿那孕酮、去氧孕烯、地美炔酮、地屈孕酮、炔孕酮、炔諾醇、孕二烯酮、鹵孕酮、17-羥基-16-亞甲基-孕酮、17α-羥基孕酮、利奈孕酮、甲羥孕酮、美侖孕酮、炔諾酮、異炔諾酮、諾孕酮、諾孕酯、炔諾孕酮、諾孕烯酮、諾乙烯酮、噴他孕酮和trimigestone。
促蛋白合成類固醇可包括雄異噁唑、雄烯二醇、勃雄二醇、勃拉睪酮、氯司替勃、乙雌烯醇、甲酰烯龍、4-羥基-19-諾龍、美雄醇、美替諾龍、甲雌三烯醇酮、諾龍、諾勃酮、羥甲睪酮、司騰勃龍和群勃龍。雄激素甾族化合物可包括勃地酮、氟甲睪酮、美雄諾龍、美睪酮、美雄酮、17-甲基睪酮、17α-甲基睪酮3-環(huán)戊基烯醇醚、諾乙雄龍、甲諾酮、氧雄龍、羥甲睪酮、羥甲烯龍、普拉睪酮、stanlolone、司坦唑醇、睪酮、17-氯醛半縮醛睪酮和硫甲睪酮。
雌激素可包括各種共軛的雌激素、去氫馬烯雌酮、馬烯雌酮、雌二醇、苯甲雌二醇、17β-環(huán)丙酸雌二醇、雌三醇、雌酮、炔雌醇及其各種混合物。
其它的甾族化合物可包括各種糖皮質(zhì)類固醇，如21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿爾孕酮、Amicinonide、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯潑尼松、氯倍他索、Blovetasone、氯可托龍、氯潑尼醇、皮質(zhì)酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羥米松、地塞米松、二氟拉松、二氟可龍、二氟潑尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟氯奈德、氟米松、氟尼縮松、氟輕松、醋酸氟輕松、氟可丁酯、氟可龍、氟米龍、氟培龍、氟潑尼定、氟潑尼龍、氟氫縮松、福莫可他、哈西奈德、鹵米松、鹵潑尼松、氫可他酯、氫化可的松、馬潑尼酮、甲羥松、甲潑尼松、甲潑尼龍(methyolprednisolone)、莫米松糠酸酯、帕拉米松、潑尼卡酯、潑尼松龍、潑尼松、強(qiáng)的松龍戊酸酯、潑尼立定、替可的松(Tixocortal)和曲安西龍。
還包括各種鹽皮質(zhì)激素類藥，如醛甾酮、脫氧皮質(zhì)甾酮和氟氫可的松。
在通常已知的裝置中考慮到使用非衍生物的甾族化合物所產(chǎn)生的結(jié)晶問題而引入相應(yīng)的甾族化合物衍生物。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)當(dāng)甾族化合物與其相應(yīng)的甾族化合物衍生物一起使用時，可觀察到通量的協(xié)同作用并且減少了結(jié)晶的發(fā)生。也就是說，由甾族化合物和甾族化合物衍生物的組合所得到的通量大于單獨等量的甾族化合物或甾族化合物衍生物的通量。例如，在含有雌二醇與醋酸炔諾酮的系統(tǒng)中，增加炔諾酮并減少醋酸炔諾酮的量使得混合量等于醋酸炔諾酮的原始量將得到炔諾酮/醋酸炔諾酮遞送量的增加。
本發(fā)明另一個意想不到的優(yōu)點是由系統(tǒng)所遞送的甾族化合物/相應(yīng)的甾族化合物衍生物的總量明顯大于源自單獨含有甾族化合物或相應(yīng)的甾族化合物衍生物的組合物的藥物量。例如，本申請人發(fā)現(xiàn)對于含有醋酸炔諾酮和炔諾酮的組合物而言，由系統(tǒng)所遞送的甾族化合物的總量比單獨含有同等量的醋酸炔諾酮的系統(tǒng)要高出65％。
為了獲得這種協(xié)同效果，甾族化合物/相應(yīng)的甾族化合物衍生物的重量比是一個重要因素。甾族化合物相應(yīng)的甾族化合物衍生物的比率范圍優(yōu)選為10∶1至1∶10。甾族化合物相應(yīng)的甾族化合物衍生物的比率范圍更優(yōu)選為6∶1至1∶6。提供最大協(xié)同作用的比率取決于系統(tǒng)中存在的藥物活性劑。例如，對于單獨給予相應(yīng)的甾族化合物和甾族化合物衍生物而言，甾族化合物的量大于相應(yīng)的甾族化合物衍生物的量將得到最佳協(xié)同作用。在該實施方案中，優(yōu)選的比率為1∶1至3∶1，更優(yōu)選為3∶2至5∶2，甚至更優(yōu)選為約2∶1。但當(dāng)存在更多的甾族化合物(如雌二醇)時，相反比率將得到最佳協(xié)同作用。在該實施方案中，甾族化合物∶相應(yīng)的甾族化合物衍生物的優(yōu)選比率為1∶1至1∶3，更優(yōu)選為2∶3至2∶5，甚至更優(yōu)選為1∶2。任何能夠提供協(xié)同通量的比率均在本發(fā)明的范疇內(nèi)。
此外，我們還發(fā)現(xiàn)各種甾族化合物衍生物的組合也得到抑制透皮載體組合物中藥物發(fā)生結(jié)晶的效果，而某些衍生物比其它衍生物效果要更好。如表III中所示，將雌二醇甲基醚加入到透皮載體組合物的乙酸雌二醇中顯著提高了結(jié)晶抑制效果，而在實驗的濃度下乙酸雌二醇與丙酸雌二醇的組合則沒有任何改進(jìn)。在25℃及65％-70％的相對濕度下保存兩周后通過顯微鏡觀察各實施例的晶體形成情況，視場為38.5mm2。
表III
采用本說明書作為指南，通過例行實驗可確定哪些甾族化合物衍生物與各種甾族化合物或其它甾族化合物衍生物組合后比其它的甾族化合物衍生物的效果更好。
以下描述針對一般的母體藥物/前藥，但同樣可以應(yīng)用于上述甾族化合物/甾族化合物衍生物的優(yōu)選實施方案中。
母體藥物/前藥在組合物中的混合量范圍可以變化很大，并且取決于許多因素，如載體、給藥時間的長短、所需的治療效果等。根據(jù)母體藥物/前藥在組合物提供療效的時間間隔內(nèi)通過皮膚的量選擇其在系統(tǒng)中的最小量。通常母體藥物/前藥在組合物中的量的變化范圍為約0.1％至約50％重量，而對于本發(fā)明允許的較低劑量的甾族化合物/相應(yīng)甾族化合物衍生物，則優(yōu)選為約0.3％至約20％。其它可能的范圍可包括0.1％至10％，或0.1％至6％重量。
藥物存在于載體中。本文中所用的“載體”是指適用于透皮給藥的載體材料，包括任何本領(lǐng)域中已知的這種材料，如任何液體、凝膠、溶劑、液體稀釋劑、增溶劑、聚合物等，它們是無毒的，并且不以有害的方式與組合物的其它組分或皮膚發(fā)生較大的相互作用。載體的存在量足以完成其運載母體藥物/前藥的功能。載體的存在量優(yōu)選為2-99％重量，更優(yōu)選為30-90％重量，甚至更優(yōu)選為40-80％重量。優(yōu)選載體基本上不含水分，更優(yōu)選不含水分。
特別優(yōu)選的載體為撓性的有限(finite)組合物。短語“撓性的有限體系”指的是一種能夠與其接觸的表面相一致的固體形態(tài)，它能夠以這種固體形式保持接觸以便利于局部應(yīng)用而沒有不利的生理學(xué)反應(yīng)，并且在給予患者期間不會因為與水接觸而發(fā)生明顯的分解。特別優(yōu)選的撓性有限體系是聚合物載體如壓敏粘合劑基質(zhì)類型的聚合物載體，其中母體藥物/前藥直接分散到壓敏粘合劑或蓄積類型的載體內(nèi)。
適宜作為基質(zhì)類型的撓性有限遞送體系的粘合劑的示例性例子包括述于轉(zhuǎn)讓給Noven Pharmaceuticals，Inc.，Miami，F(xiàn)la.的美國專利號5,474,783和5,656,386中(通過整篇引用將其結(jié)合進(jìn)本文中)。本領(lǐng)域中已知的其它撓性有限體系包括薄膜、石膏、敷料和繃帶，以及其中母體藥物/前藥溶解于或包含在一個或多個不同層中的多層遞送系統(tǒng)、以及其中母體藥物/前藥溶解或包含在與直接粘附于皮膚或粘膜的粘合劑分離的貯液器或貯庫制劑中的蓄積類型遞送系統(tǒng)。
如上所述，特別優(yōu)選的載體是壓敏粘合劑撓性的有限載體。可包括任何通過施加很小的壓力即瞬時粘附于大多數(shù)底物上并保持永久膠粘的粘彈性物質(zhì)。如果一種聚合物本身具有壓敏粘合劑性能或通過與增粘劑、增塑劑或其它添加劑混合后起壓敏粘合劑作用，則該聚合物在本文中所用“壓敏粘合劑”的術(shù)語范疇內(nèi)。術(shù)語“壓敏粘合劑”也包括不同聚合物的混合物和不同分子量的各種聚合物(如聚異丁烯，PIB)的混合物，其中每一種所得混合物均具有壓敏性。其它可用的橡膠基壓敏粘合劑包括各種碳?xì)渚酆衔?，如天然和合成聚異戊二烯、聚丁烯和聚異丁烯、苯乙?丁二烯聚合物、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、各種碳?xì)渚酆衔锶缍』鹉z、含鹵素的聚合物如聚丙烯酸腈、聚四氟乙烯、聚氯乙烯、聚偏1，1-二氯乙烯和多氯二烯，及其各種其它的共聚物。
其它可用的壓敏粘合劑(“PSA”)可包括各種述于美國專利號5,474,783和5,656,386中的丙烯酸基壓敏粘合劑和硅氧烷基的壓敏粘合劑。適宜的商業(yè)上可得的丙烯酸基聚合物可包括各種商業(yè)上可得的粘合劑，并包括以Duro-Tak的商標(biāo)由National Starch andChemical Corporation，Bridgewater，N.J銷售的各種聚丙烯酸酯粘合劑，如Duro-Tak 87-2194、Duro-Tak 87-2196、Duro-Tak 87-1197、87-4194、87-2510、87-2097和87-2852。其它適宜的丙烯酸基粘合劑為以Gelva-Multipolymer Solution(GMS)(Monsanto；St.Louis，Mo.)的商標(biāo)銷售的粘合劑，如GMS 737、788、1151、3087和7882。
適宜的硅氧烷基壓敏粘合劑可包括述于Sobieski等，“SiliconePressure Sensitive Adhesives”，Handbook of Pressure-Sensitive AdhesiveTechnology，第2版，508-517頁(D.Satas編輯)，Van NostrandReinhold，New York(1989)的粘合劑(通過引用其整篇內(nèi)容結(jié)合進(jìn)本文中)。其它可用的硅氧烷基的壓敏粘合劑見述于以下美國專利中美國專利號4,591,622、4,584,355、4,585,836和4,655,767。適宜的硅氧烷基壓敏粘合劑為商業(yè)上可得的粘合劑，包括以BIO-PSA 7-4503、BIO-PSA 7-4603、BIO-PSA 7-4301、7-4202、7-4102、7-4106和BIO-PSA 7-4303的商標(biāo)由Dow Corning Corporation，MedicalProducts，Midland，Mich.銷售的硅氧烷粘合劑。
聚合物載體的量的范圍可為2-99％重量，優(yōu)選為30-90％重量，甚至更優(yōu)選為40-80％重量。
如專利5,474,783中所述，可摻合進(jìn)壓敏粘合劑以調(diào)節(jié)藥物在載體體系中的溶解度。在本發(fā)明一個特別優(yōu)選的實施方案中，多層聚合物粘合劑體系包含丙烯酸基聚合物、硅氧烷基聚合物和可溶性PVP(下述)的壓敏粘合劑摻和物。丙烯酸基聚合物與硅氧烷基聚合物的重量比分別優(yōu)選為約2∶98至約96∶4，更優(yōu)選為約2∶98至約90∶10，甚至更優(yōu)選為約2∶98至約86∶14。為了影響母體藥物/前藥從體系中釋放并經(jīng)皮膚所進(jìn)行的遞送速率，可調(diào)節(jié)丙烯酸基(也廣義地稱之為聚丙烯酸酯)聚合物和硅氧烷基聚合物(也廣義地稱之為聚硅氧烷)的量以便改進(jìn)母體藥物/前藥在三元多層聚合物粘合劑體系中的飽和濃度。其它可用的范圍包括約5-85％重量的丙烯酸基聚合物，10-90％重量的聚異丁烯和5-95％重量的硅氧烷基聚合物。
透皮給藥系統(tǒng)還可含有已知促進(jìn)母體藥物/前藥經(jīng)皮膚進(jìn)行遞送的各種試劑。這些試劑稱為皮膚滲透增強(qiáng)劑、促進(jìn)劑、輔助劑和吸著促進(jìn)劑，并且在本文中一并稱為“增強(qiáng)劑”，可見述于美國專利號6,221,383中。其可包括增強(qiáng)母體藥物/前藥溶解度的各種多元醇，如雙丙甘醇、丙二醇和聚乙二醇；各種油，如橄欖油、角鯊烯和羊毛脂；各種脂肪醚，如鯨蠟醚和油醚；各種增強(qiáng)母體藥物/前藥擴(kuò)散能力的脂肪酸酯，如肉豆蔻酸異丙酯；影響角蛋白保留水分能力的脲及各種脲衍生物，如尿囊素；影響角蛋白滲透性的各種極性溶劑，如二甲基癸基phosphoxide、甲基辛基亞砜、二甲基月桂基酰胺、十二烷基吡咯烷酮、異山梨醇、二甲基丙酮化合物、二甲基亞砜、癸基甲基亞砜和二甲基甲酰胺；軟化角蛋白的水楊酸；作為滲透助劑的各種氨基酸；作為毛囊開放劑(opener)的煙酸芐酯；改變皮膚表面狀態(tài)及給藥藥物的高分子量的脂族表面活性劑，如月桂基硫酸鹽。其它的試劑包括油酸和亞油酸、抗壞血酸、泛醇、2，6-二叔丁基對甲酚、生育酚、乙酸生育酯、亞油酸生育酯、油酸丙酯和棕櫚酸異丙酯。特別優(yōu)選的是多元醇如甘油、雙丙甘醇、丁二醇、丙二醇與一種或多種油醇和油酸的組合。
在本發(fā)明的一些實施方案還包括將增塑劑或增粘劑結(jié)合進(jìn)配方中以改進(jìn)壓敏粘合劑組合物的粘合特性。這些增塑劑或增粘劑包括(1)脂族烴；(2)混合的脂族烴和芳香烴；(3)芳香烴；(4)取代的芳香烴；(5)氫化酯；(6)多萜烯；和(7)氫化的木松香。
所用的增粘劑優(yōu)選與聚合物的摻和物相容。在優(yōu)選的實施方案中，增粘劑為硅氧烷流體(如可得自Dow Corning Corporation，Midland，Mich.的360 Medical Fluid)或礦物油。硅氧烷流體可用于包含聚硅氧烷作為主要組分的摻和物中。在另一個例如合成橡膠作為主要組分的實施方案中，礦物油是一種優(yōu)選的增粘劑。
對于不易溶解于聚合物體系中的母體藥物/前藥分子，可加入用于母體藥物/前藥和聚合物的共溶劑。根據(jù)母體藥物/前藥在多組分聚合物粘合劑體系中的溶解度情況，各種共溶劑如卵磷脂、各種視黃醛衍生物、生育酚、雙丙甘醇、三醋精、丙二醇、各種飽和及不飽和的脂肪酸、礦物油、硅氧烷流體、各種醇、鄰苯二甲酸丁芐酯等可用于本發(fā)明的實施中。
除了使用母體藥物/前藥組合物以抑制結(jié)晶外，可以使用其它的結(jié)晶抑制劑。一種已知的試劑為聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，優(yōu)選為詳細(xì)描述于美國專利號6,221,383中的可溶性PVP。術(shù)語“聚乙烯吡咯烷酮”或“PVP”指的是含有N-乙烯基吡咯烷酮作為單體單元的聚合物，可為均聚物，也可為共聚物。典型的PVP聚合物為各種均聚的PVP和共聚物醋酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮。各種均聚的PVP對制藥工業(yè)來說是已知的，其各種名稱包括Povidone、Polyvidone、Polyvidonum、Polyvidonum solubile和聚(1-乙烯基-2-吡咯烷酮)。共聚物醋酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮對制藥工業(yè)來說也是已知的，其各種名稱包括Copolyvidon、Copolyvidone和Copolyvidonum。當(dāng)術(shù)語“可溶的”用于PVP時是指聚合物可溶于水中并且一般是基本上不交聯(lián)的，其分子量小于約2,000,000?？捎糜诒景l(fā)明中的PVP優(yōu)選其分子量為約2,000至1,100,000，更優(yōu)選為5,000至100,000，最優(yōu)選為7,000至54,000。
在上述優(yōu)選的實施方案中所要求的PVP的量及類型取決于粘合劑中母體藥物/前藥的數(shù)量及類型以及粘合劑的類型，但可容易地通過例行實驗加以確定。通常PVP的存在量為約1％至約20％重量，優(yōu)選為約3％至約15％重量。但根據(jù)具體所用的母體藥物/前藥及摻和物所需的性能，PVP的量可超過20％，例如最高可達(dá)40％。一種商業(yè)上可用的PVP是以BASF AG，Ludwigshafen，Germany的商標(biāo)“Kollidon”(如“Kollidon 10”、“Kollidon 17PF”、“Kollidon 25”、“Kollidon 90”、“Kollidon 30”)和“VA 64”銷售的PVP。另一種可用的PVP也是以BASF AG的商標(biāo)Kollidon CL-M銷售的PVP。
本發(fā)明的組合物還可以含有各種增稠劑、填料和其它已知用于透皮給藥系統(tǒng)的添加劑。例如當(dāng)卵磷脂用作共溶劑時，親水性材料就特別可用于組合物傾向于吸收水分的情況。一種已成功使用的親水性材料是粘土。我們發(fā)現(xiàn)加入粘土后改進(jìn)了透皮制劑的粘合性而不降低母體藥物/前藥的遞送速率。適宜的粘土包括硅酸鋁粘土、高嶺土、蒙脫土、atapulgite、伊利水云母、膨潤土、多水高嶺土等。
可以按任何本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式制備本發(fā)明的裝置或各劑量單元。皮膚用組合物做成后，以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方式使其與襯里層連接。這種技術(shù)包括輥壓涂覆、熱融涂覆、浸液涂覆等。當(dāng)然，襯里材料在本領(lǐng)域中是眾所周知的，可包括以下物質(zhì)的塑料薄膜聚乙烯、醋酸乙烯酯樹脂、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、聚氨基甲酸酯等；金屬箔、無紡布、布和商業(yè)上可得的層壓材料。襯里材料的厚度范圍一般為2至1000微米，而皮膚用組合物一般以約12至250微米的厚度置于襯里材料上。
適宜的釋放襯墊(release liner)在本領(lǐng)域中也是眾所周知的，包括Dow Corning Corporation牌號為Bio-Release襯墊和Syl-off7610襯墊的商業(yè)上可得的產(chǎn)品。對于其中聚硅氧烷作為多層聚合物粘合劑載體組成部分的優(yōu)選實施方案，所述釋放襯墊必須與硅氧烷粘合劑相容。一種適宜的商業(yè)上可得的襯墊的例子是3M’s 1022 ScotchPak。本發(fā)明的透皮給藥系統(tǒng)的構(gòu)型可根據(jù)需要或要求做成任何形狀或大小。示例性的單一劑量單元的表面積范圍為1-200cm2。優(yōu)選的大小為5-60cm2。
在本發(fā)明其中載體為撓性的有限聚合物的一個優(yōu)選方法中，將一種或多種聚合物任選與PVP一起摻合，得到控制所結(jié)合的母體藥物前藥并經(jīng)表皮遞送的壓敏粘合劑組合物或透皮給藥系統(tǒng)粘合劑體系(具有混合的母體藥物前藥)。在本發(fā)明一個優(yōu)選實施方案中，如下制備透皮給藥系統(tǒng)在一種或多種適當(dāng)?shù)膿]發(fā)性溶劑中混合可溶性PVP、聚丙烯酸酯、聚硅氧烷、母體藥物/前藥，如需要可任選加入增強(qiáng)劑、共溶劑和增稠劑，然后澆注所述混合物并通過蒸發(fā)作用除去溶劑得到薄膜。適宜的揮發(fā)性溶劑包括但不限于各種醇(如異丙醇和乙醇)、各種芳族化合物(如二甲苯和甲苯)、各種脂族化合物(如己烷、環(huán)己烷和庚烷)、以及各種鏈烷酸酯(如乙酸乙酯和乙酸丁酯)。
用于制備實施方案的一個示例性通用方法如下1.將適當(dāng)量的溶劑、任選的增強(qiáng)劑、任選的PVP和有機(jī)溶劑(如甲苯)在容器中合并，并充分混合；2.向該混合物中加入母體藥物/前藥，進(jìn)行攪拌直至母體藥物/前藥均勻混合于其中為止；3.將適當(dāng)量的聚合物加入到母體藥物/前藥的混合物中，充分混合；4.將制劑轉(zhuǎn)移至涂覆工序，將其以控制的特定厚度涂覆于保護(hù)性釋放襯墊上。使涂覆后的產(chǎn)品通過烘箱以便除去所有揮發(fā)性的加工溶劑；5.將釋放襯墊上干燥后的產(chǎn)品與基材接合并卷曲成卷進(jìn)行儲存；6.從卷材中沖切出適當(dāng)形狀和大小的“系統(tǒng)”后進(jìn)行裝袋。
以上步驟的次序、各種成分的數(shù)量和攪拌或混合的數(shù)量及時間是重要的工藝變量，取決于制劑中所用的具體聚合物、母體藥物/前藥、共溶劑以及增強(qiáng)劑。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可調(diào)節(jié)這些參數(shù)實現(xiàn)得到均勻產(chǎn)品的目的。我們相信可以進(jìn)行許多其它的方法(包括改變一些步驟的次序)并將能夠得到所需的產(chǎn)品。除了具有各種形狀外，劑量單元也可以有各種大小尺寸。預(yù)期的表面積范圍為1-200平方厘米，而優(yōu)選的大小為5、10、15、20、30、40和60厘米。
實施例以下具體的實施例為本發(fā)明范疇內(nèi)的示例性透皮給藥系統(tǒng)和組合物。這些實施例決非用于限制本發(fā)明的范圍。除了另有說明，否則實施例中的重量百分?jǐn)?shù)均基于系統(tǒng)的干重計算。在附圖中，“NET”代表炔諾酮，而“NETA”則代表醋酸炔諾酮。
在實施例中使用了以下商業(yè)上可得的粘合劑“Duro-Tak 87-2287”是NATIONAL STARCH AND CHEMICAL CORPORATION，Bridgewater，N.J.的商標(biāo)，為有機(jī)溶液中的聚丙烯酸酯粘合劑。
“Bio-PSA 7-4603”是DOW CORNING CORPORATION，MEDICAL PRODUCTS，Midland，Mich.的商標(biāo)，為有機(jī)溶液中的聚硅氧烷粘合劑。
“Gelva-Multipolymer Solution(GMS)737和788”是MonsantoCompany，Saint Louis，Mo.的商標(biāo)，為有機(jī)溶液中的聚丙烯酸酯粘合劑。
“KOLLIDON 30和VA 64”是BASF Aktiengessellschaft，Ludwigschaften，Germany的商標(biāo)，為聚乙烯吡咯烷酮聚合物和醋酸乙烯酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物。
實施例1和對比實施例1采用以下各種成分制備透皮給藥組合物炔諾酮1.2％雌二醇0.9醋酸炔諾酮2.5PVP/VA共聚物(VA 64) 15.0丙烯酸PSA(GMS737) 5.0
油酸 3.0雙丙甘醇 9.0硅氧烷PSA(7-4603)63.4實施例1的制劑經(jīng)尸體體外皮膚遞送的甾族化合物通量以三角(△和▲)示于附圖1中。同時作為對比實施例(“CE”)顯示的是僅含雌二醇和醋酸炔諾酮的商業(yè)上可得的產(chǎn)品CombiPatchTM的通量，以圓圈表示(○或●)。如附圖1所示，實施例1的混合炔諾酮/醋酸炔諾酮的通量明顯高于僅含醋酸炔諾酮的產(chǎn)品CombiPatchTM的通量，而雌二醇的通量不受影響。雌二醇的通量大致相同。
實施例2和對比實施例(CE)2采用以下各種成分制備透皮的甾族化合物/相應(yīng)的甾族化合物衍生物遞送組合物制劑 CE 2-1 CE 2-2 實施例2炔諾酮 1.2％ 0％ 1.2％雌二醇 0.9 0.9 0.9醋酸炔諾酮 0 2.5 2.5PVP/VA共聚物(VA 64)15.015.015.0丙烯酸PSA(GMS788) 5.0 5.0 5.0油酸 3.0 3.0 3.0雙丙甘醇 9.0 9.0 9.0硅氧烷PSA(7-4603) 65.964.663.4實施例2的制劑經(jīng)尸體體外皮膚遞送的混合的炔諾酮/醋酸炔諾酮通量以圓圈(●)示于附圖2中。同時顯示的是僅含炔諾酮和醋酸炔諾酮的對比實施例，分別以正方形(■)和三角(▲)表示。如附圖2所示，在載體組合物基本相同的情況下，混合的炔諾酮/醋酸炔諾酮的通量明顯高于單獨的炔諾酮或醋酸炔諾酮的通量。
實施例3和對比實施例3采用以下各種成分制備透皮的甾族化合物/相應(yīng)的甾族化合物衍生物遞送組合物睪酮 6.0％乙酸睪酮 3.0PVP Kollidon 30 12.0丙烯酸PSA(GMS788)5.0油酸 3.0雙丙甘醇 9.0硅氧烷PSA(7-4603)63.4實施例3的制劑經(jīng)尸體體外皮膚遞送的混合的睪酮/乙酸睪酮通量以正方形(■)示于附圖3中。同時顯示的是單獨的睪酮和乙酸睪酮從實施例3的制劑遞送的通量，分別以圓圈(●)和黑色三角(▲)表示。同時顯示的是商業(yè)上可得的由Alza，Inc.銷售的商標(biāo)為Testoderm的睪酮組合物的通量，以空心三角(△)表示。如附圖3所示，實施例3的混合睪酮/乙酸睪酮的通量明顯高于Testoderm組合物的通量。另外，實施例3的睪酮和乙酸睪酮各自的通量每一個均大于Testoderm的通量，因而表明每一種藥物本體的遞送量已足以提供生理學(xué)效果。
實施例4和對比實施例4采用以下各種成分制備透皮的甾族化合物/甾族化合物衍生物遞送組合物實施例4-1 實施例4-2 實施例4-3 實施例4-4雌二醇 4％4％4％ 4％乙酸雌二醇 - 2.5- -
庚酸雌二醇- -2.5 -丙酸雌二醇- --2.5Kollidon 30 3 333油醇 6 666雙丙甘醇 9 999Duro-Tak 87-2287 7 777硅氧烷PSA 7-4603 71 68.5 68.5 68.53天后實施例4-1和4-2出現(xiàn)晶體。實施例4-3和4-4在13天后仍沒有晶體出現(xiàn)。從這些結(jié)果可知，雌二醇的乙酸酯在抑制晶體形成方面并不有效，而其丙酸酯和庚酸酯則有效抑制了晶體的形成。
實施例5-9采用以下各種成分制備透皮母體藥物/前藥遞送組合物
實施例5和9為對比實施例。炔諾酮/醋酸炔諾酮的滲透率示于附圖5-7。附圖5顯示實施例5-8炔諾酮的平均累積滲透率。附圖6顯示實施例6-9醋酸炔諾酮的平均累積滲透率。附圖7顯示實施例5-9混合的炔諾酮和醋酸炔諾酮的平均累積滲透率。與前藥(在此處為醋酸炔諾酮)或母體藥物相比，所有的附圖均顯示出母體藥物/前藥混合物的滲透率增加。
對實施例6-8的制劑還試驗了晶體形成情況。采用15ml濕的間隙涂布器將每一種摻和物澆注到聚酯釋放襯墊(ScotchPak1022；3M，Minneapolis，Michigan)上。在通風(fēng)櫥內(nèi)在環(huán)境溫度和濕度下使?jié)沧⑵凤L(fēng)干5分鐘，在92℃的對流式熱空氣箱內(nèi)再干燥5分鐘以除去任何揮發(fā)性溶劑。完成后將涂覆有經(jīng)干燥的藥物混合物組合物的釋放襯墊層壓至聚酯/乙烯乙酸乙烯酯基材(ScotchPak9732；3M，Minneapolis，Michigan)的聚酯一側(cè)。沖切出10cm2的各個單元并置于顯微鏡下放大25倍進(jìn)行肉眼觀察。60天后各摻和物仍未形成晶體。
看來通過混合母體藥物和前藥達(dá)到了熔點降低的目的，并且該現(xiàn)象似乎是由于在這種透皮平臺中抑制晶體所造成的。
實施例10采用ace抑制劑藥物，即雷米普利研究前藥對通量的影響。在與母體藥物混合之前先比較兩種相應(yīng)的前藥，即雷米普利甲酯和雷米普利乙酯的通量率。如在附圖9中所示，在沒有滲透增強(qiáng)劑的情況下，含有20％藥物、20％聚丙烯酸酯粘合劑(DURO-TAK87-90880)和60％聚硅氧烷粘合劑(BIO-PSA7-4102)的載體制劑中甲酯前藥的通量比乙酯前藥的通量要高出73％。通過將3％的油醇和5％的雙丙甘醇加入到制劑(將聚硅氧烷粘合劑減少至52％)中，通量幾乎增加了一倍。在每一種情況中，使用酯類前藥代替母體藥物在通量上起碼增加10倍(參見附圖8的雷米普利通量(▲)—僅15％的雷米普利可以溶解而不出現(xiàn)晶體—對比附圖9中沒有增強(qiáng)劑的雷米普利乙酯的通量(△))。也優(yōu)選非官能或羥基官能的各種粘合劑。
然而，當(dāng)在含有增強(qiáng)劑的制劑中同時混合雷米普利和相應(yīng)的前藥時，還可獲得更高的通量。如附圖8中所示，我們發(fā)現(xiàn)雷米普利/前藥的組合顯著提高了通量，而甲酯前藥的組合使通量提高了約一倍。在所有結(jié)合雷米普利/甲酯前藥組合物的制劑中，我們發(fā)現(xiàn)加入前藥后其通量高于單獨的藥物。當(dāng)雷米普利與甲酯前藥的比率為約1∶2.33時，獲得20％的藥物濃度下的最佳通量，但比率超過1∶3時則沒有明顯的改進(jìn)。
對于雷米普利/乙酯前藥的組合而言，當(dāng)雷米普利/前藥的比率為約1∶3時，獲得20％藥物濃度下的最佳通量，并且其通量比單獨的雷米普利乙酯要增加約20％。但當(dāng)比率為約1∶1時，我們發(fā)現(xiàn)與單獨的雷米普利乙酯的通量相比，其通量實際減少了約19％。盡管如此，雷米普利/乙酯前藥的組合仍比單獨的雷米普利在通量上有明顯的增加。因此，我們發(fā)現(xiàn)雷米普利/前藥的組合比每一種單獨的藥物本體在通量上均有提高，并且雷米普利甲酯前藥的通量高于乙酯衍生物的通量。
雖然以上描述了本發(fā)明一些優(yōu)選實施方案，但應(yīng)了解的是在不偏離本發(fā)明精神及所附的權(quán)利要求書范圍的前提下可以對其做出各種變更、修正和改進(jìn)。
權(quán)利要求
1.一種由摻和物得到的用于透皮給藥的組合物，所述摻和物包含治療有效量的包括母體藥物和前藥的藥物；和藥學(xué)上可接受的載體，其中母體藥物和前藥各自以足以產(chǎn)生藥理學(xué)效果的量存在。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物產(chǎn)生治療效果的開始時間比具有藥理學(xué)等量的單獨母體藥物或前藥的相同組合物的開始時間更長或更短。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物的血液水平分布不同于具有藥理學(xué)等量的單獨母體藥物或前藥的相同組合物的血液水平分布。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物的滲透率比具有藥理學(xué)等量的單獨母體藥物或前藥的相同組合物的滲透率更快或更慢。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物的治療效果的持續(xù)時間比具有藥理學(xué)等量的單獨母體藥物的組合物的持續(xù)時間更長或更短。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中所述前藥比母體藥物更具親脂性，并且所述前藥具有更大的透過皮膚的滲透率。
7.權(quán)利要求1的組合物，其中所述母體藥物為甾族化合物，所述前藥為其中3、11或17位上的游離羥基已與醇基團(tuán)反應(yīng)的甾族化合物。
8.權(quán)利要求1的組合物，其中所述母體藥物為甾族化合物，所述前藥為其中17位上的游離羥基已與醇基團(tuán)反應(yīng)的甾族化合物。
9.權(quán)利要求1的組合物，其中混合的母體藥物和前藥的熔點低于單獨的母體藥物或前藥的熔點。
10.權(quán)利要求9的組合物，其中所述母體藥物為甾族化合物，所述前藥為其中3、11或17位上的游離羥基已與醇基團(tuán)反應(yīng)的甾族化合物。
11.權(quán)利要求9的組合物，其中所述母體藥物為炔諾酮，所述前藥為醋酸炔諾酮。
12.權(quán)利要求11的組合物，其中所述醋酸炔諾酮與炔諾酮的重量比為≥1。
13.權(quán)利要求9的組合物，其中所述母體藥物為雌二醇，所述前藥為17-庚酸雌二醇。
14.權(quán)利要求1的組合物，其中所述載體包含包括兩種或多種聚合物的壓敏粘合劑，并且其中通過改變所述兩種或多種聚合物的類型和/或比例來調(diào)節(jié)所述藥物的滲透性能。
15.一種調(diào)節(jié)透皮給藥組合物中藥物的血液水平分布或滲透性能的方法，所述方法包括(a)選擇母體藥物和前藥；(b)在包括至少一種壓敏粘合劑的載體中合并母體藥物與前藥；(c)測量所述藥物的滲透性能和/或血液水平分布；(d)調(diào)節(jié)以下至少一項(i)所述前藥的選擇；(ii)所述母體藥物與前藥的相對濃度；和(iii)所述母體藥物與前藥總的濃度。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述至少一種壓敏粘合劑包括兩種壓敏粘合劑，并且調(diào)節(jié)步驟(d)還包括(iv)調(diào)節(jié)所述兩種壓敏粘合劑的類型和/或比例。
17.一種由摻和物得到的用于透皮給藥的組合物，所述摻和物包含治療有效量的包括甾族化合物和提供治療活性甾族化合物來源的相應(yīng)甾族化合物衍生物的藥物；和藥學(xué)上可接受的載體，其中所述甾族化合物與所述相應(yīng)的甾族化合物衍生物以10∶1至1∶10甾族化合物相應(yīng)的甾族化合物衍生物的重量比存在。
18.權(quán)利要求17的組合物，其中所述比率為6∶1至1∶6。
19.權(quán)利要求17的組合物，其中所述相應(yīng)的甾族化合物衍生物為類固醇酯。
20.權(quán)利要求17的組合物，其中所述載體為包括至少一種聚合物的撓性有限組合物。
21.權(quán)利要求20的組合物，其中所述撓性的有限組合物包含至少一種丙烯酸基聚合物和硅氧烷基聚合物。
22.權(quán)利要求20或21的載體組合物，其中所述撓性的有限組合物為壓敏粘合劑。
23.權(quán)利要求17的組合物，其中所述組合物還包含增強(qiáng)劑。
24.權(quán)利要求23的組合物，其中所述增強(qiáng)劑包含雙丙甘醇和一種或多種油醇或油酸。
25.權(quán)利要求20的組合物，其中所述甾族化合物和所述相應(yīng)的甾族化合物衍生物的存在量最高可達(dá)總的組合物的20％重量。
26.權(quán)利要求20的組合物，其中所述甾族化合物和所述相應(yīng)的甾族化合物衍生物的存在量最高可達(dá)總的組合物的10％重量。
27.權(quán)利要求19的組合物，其中所述甾族化合物包含一種或多種孕酮。
28.權(quán)利要求27的組合物，其中所述孕酮包含烯丙雌醇、阿那孕酮、去氧孕烯、地美炔酮、地屈孕酮、炔孕酮、炔諾醇、孕二烯酮、鹵孕酮、17-羥基-16-亞甲基-孕酮、17α-羥基孕酮、利奈孕酮、甲羥孕酮、美侖孕酮、炔諾酮、異炔諾酮、諾孕酮、諾孕酯、炔諾孕酮、諾孕烯酮、諾乙烯酮、噴他孕酮和trimigestone。
29.權(quán)利要求27的組合物，其中所述孕酮為炔諾酮，所述的相應(yīng)類固醇酯為醋酸炔諾酮。
30.權(quán)利要求17的組合物，其中所述比率為1∶1至3∶1。
31.權(quán)利要求17的組合物，其中所述比率為3∶2至5∶2。
32.權(quán)利要求17的組合物，其中所述比率為約2∶1。
33.權(quán)利要求19的組合物，其中所述甾族化合物包含一種或多種促蛋白合成類固醇和雄激素甾族化合物。
34.權(quán)利要求33的組合物，其中所述促蛋白合成類固醇包括雄異噁唑、雄烯二醇、勃雄二醇、勃拉睪酮、氯司替勃、乙雌烯醇、甲酰烯龍、4-羥基-19-諾龍、美雄醇、美替諾龍、甲雌三烯醇酮、諾龍、諾勃酮、羥甲睪酮、司騰勃龍和群勃龍。
35.權(quán)利要求33的組合物，其中所述雄激素甾族化合物包括勃地酮、氟甲睪酮、美雄諾龍、美睪酮、美雄酮、17-甲基睪酮、17α-甲基睪酮3-環(huán)戊基烯醇醚、諾乙雄龍、甲諾酮、氧雄龍、羥甲睪酮、羥甲烯龍、普拉睪酮、stanlolone、司坦唑醇、睪酮、17-氯醛半縮醛睪酮和硫甲睪酮。
36.權(quán)利要求19的組合物，其中所述組合物還包含一種另外的甾族化合物。
37.權(quán)利要求36的組合物，其中所述另外的甾族化合物為雌激素。
38.權(quán)利要求37的組合物，其中所述雌激素選自共軛的雌激素、去氫馬烯雌酮、馬烯雌酮、雌二醇、苯甲雌二醇、17β-環(huán)丙酸雌二醇、雌三醇、雌酮、炔雌醇及其各種混合物。
39.權(quán)利要求37的組合物，其中所述甾族化合物為炔諾酮，所述相應(yīng)的類固醇酯為醋酸炔諾酮，所述雌激素為雌二醇。
40.權(quán)利要求39的組合物，其中所述載體為壓敏粘合劑，包含至少一種丙烯酸基聚合物和硅氧烷基聚合物，并且所述組合物還包含增強(qiáng)劑和晶體抑制劑。
41.權(quán)利要求40的組合物，其中所述增強(qiáng)劑包括雙丙甘醇和油醇，所述晶體抑制劑包括PVP。
42.一種增強(qiáng)藥物的透皮遞送的方法，所述方法包括將所述藥物給予包括以下組合的藥學(xué)上可接受的載體治療有效量的至少一種甾族化合物；和提供治療活性甾族化合物來源的相應(yīng)甾族化合物衍生物，其中所述甾族化合物與所述相應(yīng)的甾族化合物衍生物以10∶1至1∶10甾族化合物相應(yīng)的甾族化合物衍生物的重量比存在。
43.一種抑制透皮給藥系統(tǒng)中甾族化合物的晶體形成的方法，所述方法包括將所述甾族化合物的兩種或多種相應(yīng)的衍生物混合于壓敏粘合劑載體組合物內(nèi)的步驟。
44.一種制備權(quán)利要求19的皮膚用組合物的方法，所述方法包括形成所述甾族化合物、類固醇酯和載體的混合物。
45.一種由摻和物得到的用于透皮給藥的組合物，所述摻和物包含治療有效量的包括炔諾酮和醋酸炔諾酮的藥物；和藥學(xué)上可接受的載體，其中所述炔諾酮與醋酸炔諾酮甾族化合物的重量比為1∶6至6∶1。
46.一種由摻和物得到的用于透皮給藥的組合物，所述組合物包含治療有效量的包括炔諾酮和醋酸炔諾酮和雌二醇的藥物；和藥學(xué)上可接受的載體，其中所述炔諾酮與醋酸炔諾酮的重量比為1∶1至1∶3。
47.一種通過包括混合以下物質(zhì)的工藝所形成的用于透皮給藥的組合物治療有效量的包括甾族化合物和提供治療活性甾族化合物來源的相應(yīng)甾族化合物衍生物的藥物；和藥學(xué)上可接受的載體，其中所述甾族化合物和所述相應(yīng)的甾族化合物衍生物以10∶1至1∶10甾族化合物相應(yīng)的甾族化合物衍生物的重量比存在。
48.一種由摻和物得到的用于透皮給藥的組合物，所述組合物包含治療有效量的包括ACE抑制劑和相應(yīng)的ACE抑制劑前藥的藥物；和藥學(xué)上可接受的載體。
49.權(quán)利要求48的組合物，其中所述ACE抑制劑為雷米普利，所述相應(yīng)的ACE抑制劑包括一種或多種雷米普利乙酯和雷米普利甲酯。
50.權(quán)利要求49的組合物，其中所述雷米普利雷米普利乙酯的重量比為1∶1至1∶5。
51.權(quán)利要求49的組合物，其中所述雷米普利雷米普利甲酯的重量比為2∶1至1∶9。
52.權(quán)利要求48的組合物，其中所述ACE抑制劑和所述ACE抑制劑前藥各自以足以提供藥理學(xué)效果的量存在。
全文摘要
一種由摻和物得到的用于透皮給藥的組合物，包括治療有效量的包括母體藥物和前藥的藥物；和藥學(xué)上可接受的載體，其中所述母體藥物和前藥各自以足以提供藥理學(xué)效果的量存在。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述摻和物包括治療有效量的包括相應(yīng)甾族化合物和甾族化合物衍生物的藥物活性劑；和用于所述藥物活性劑的載體。所述甾族化合物和所述相應(yīng)的甾族化合物衍生物的重量比為10∶1至1∶10(甾族化合物∶相應(yīng)的甾族化合物衍生物)。在一個優(yōu)選實施方案中重量比為6∶1至1∶6。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述相應(yīng)的甾族化合物衍生物為類固醇酯。在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述載體為包括壓敏粘合劑的聚合物。在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述母體藥物為ACE抑制劑如雷米普利，所述前藥為ACE抑制劑前藥如雷米普利乙酯和/或甲酯。
文檔編號A61K31/57GK1543349SQ02816000
公開日2004年11月3日 申請日期2002年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月18日
發(fā)明者D·豪澤, V·恩古延, D 豪澤, 叛 申請人:諾芬藥品公司