專利名稱：一種高效的dpp-iv抑制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體地涉及一種以脲嘧啶為母核的化合物或其鹽、其制備方法、組合物以及這類化合物作為二肽基肽酶(DPP-1V)抑制劑在預防或治療受益于DPP-1V抑制的疾病中的用途。
背景技術：
糖尿病是由于胰島素的絕對或相對不足造成血糖升高，從而引發(fā)嚴重的并發(fā)癥，最終導致病人的致殘或致死。臨床上將糖尿病分為I型與II型。I型糖尿病是由于胰島β-細胞被破壞，缺乏胰島素分泌，從而引發(fā)血糖升高，這類患者只能依賴于外源性胰島素；II型糖尿病是由于胰島素分泌相對不足或胰島素作用環(huán)節(jié)不健全引發(fā)高血糖，它的發(fā)病率約占所有糖尿病患者人數(shù)的90%以上。目前的藥物研究主要是針對于II型糖尿病展開的。傳統(tǒng)的降糖藥物種類繁多，主要分為胰島素增敏劑(如雙胍類，噻唑烷二酮類等)和胰島素促分泌劑(如磺酰脲類和非磺酰類藥物)，等等。但這些藥物并不能阻止糖尿病的惡化，而且存在著體重增加，低血糖等毒副作用以及藥效最終喪失的問題。因而，開發(fā)新型的抗糖尿病藥物， 克服以上諸多不足，阻止甚至逆轉病情惡化是迫在眉睫的任務。二肽基肽酶(DPP-1V)是一種廣泛分布于人體內的糖蛋白，其功能類似于絲氨酸蛋白酶，通過對多肽的剪切使其失活，從而達到調節(jié)生理功能的作用。DPP-1V對底物的剪切部位恒定，均為其N端倒數(shù)第二位的脯氨酸或丙氨酸。胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)是一種內源性的激素，隨著餐后血糖的升高，由小腸中的L細胞分泌產生，進而刺激胰島素的分泌。因此，GLP-1的分泌與血糖的攝入量密切相關。基于GLP-1的治療方案可以有效地控制血糖而不增加體重，不會產生低血糖等不良反應。但是GLP-1作為DPP-1V的底物，半衰期很短，分泌后1-2分鐘之內就會被DPP-1V迅速剪切、失活。因此基于GLP-1的作用機制可以采用兩種新藥開發(fā)的策略開發(fā)DPP-1V耐受的GLP-1類似物和開發(fā)DPP-1V抑制劑。本發(fā)明人根據(jù)這一思路，發(fā)現(xiàn)脲嘧啶類化合物是一種有效的DPP-1V抑制劑，能夠有效降低血糖，同時不引起體重增加和低血糖等風險，并基于此完成本發(fā)明。

發(fā)明內容
本發(fā)明一方面提供一種式I的化合物或其可藥用鹽
權利要求
1.一種式I的化合物或其可藥用鹽，
2.權利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，R1選自取代或未取代的芳基或雜芳基，取代基選自燒基、燒氧基、齒素、氛基、氣基、輕基、硝基或擬基。
3.權利要求2所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R2選自氫、烷基或烷氧基。
4.權利要求3所述的化合物或其可藥用鹽，其中，R1選自取代或未取代的芳基或雜芳基，取代基選自燒基、燒氧基或齒素，R2選自氫*。
5.權利要求4所述的化合物或其可藥用鹽，其中,R1選自取代或未取代的苯基、喹唑啉基、苯并咪唑基、喹啉基、嘧啶基、吲哚基、喹喔啉基、異喹啉或氮雜菲。
6.權利要求5所述的化合物或其可藥用鹽，其中，例如Rl選自苯基、4-甲基喹唑啉-2基、苯并咪唑-2-基、喹啉-2-基、6-溴喹啉-2-基、6-氯喹啉-2-基、6-氟喹啉-2-基、6-甲基喹啉-2-基、7-氯喹啉-2-基、7-氟喹啉-2-基、6-甲氧基喹啉-2-基、4-氯喹啉-2-基、3-甲基喹喔啉-2-基、喹啉-4-基、喹啉-3-基、嘧啶-2-基、吲哚-3-基、喹喔啉-2-基、異喹啉-1-基或1-氮雜菲-2-基。
7.權利要求6中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，選自下列化合物或其鹽
8.權利要求1-7中任一項所述的化合物或其可藥用鹽在制備治療或預防受益于DPP-1V抑制的疾病的藥物中的用途。
9.權利要求8所述的受益于DPP-1V抑制的疾病選自II型糖尿病、糖尿病性脂血異常、葡萄糖耐量減低(IGT)癥、禁食血漿葡萄糖減低(IFG)癥、代謝性酸中毒、酮癥、食欲調節(jié)、肥胖癥、各種癌癥、神經系統(tǒng)病癥、免疫系統(tǒng)病癥等，優(yōu)選地包括II型糖尿病和肥胖癥。
10.一種藥物組合物，包括權利要求1-7中任一項所述的化合物或其可藥用鹽和一種或幾種藥學上可接受的輔料。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，涉及一種高效的DPP-IV抑制劑，具體地涉及一種以脲嘧啶為母核的化合物或其鹽、其制備方法、組合物以及這類化合物作為二肽基肽酶(DPP-IV)抑制劑在預防或治療受益于DPP-IV抑制的疾病中的用途。本發(fā)明化合物對DPP-IV具有非常好的選擇性抑制作用，心臟毒性也非常低，是非常有前景的DPP-IV抑制劑類藥物。
文檔編號A61K31/513GK103044391SQ20111030975
公開日2013年4月17日 申請日期2011年10月13日 優(yōu)先權日2011年10月13日
發(fā)明者胡文輝, 曾麗麗, 曾少高, 劉飛, 徐宏江 申請人:中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院, 江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司