專利名稱：環(huán)胺ccr3拮抗劑的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種CCR3拮抗劑，預期它們對于那些嗜曙紅細胞、嗜堿細胞、活性T細胞等的增多和組織滲入在其發(fā)展和維持中起主要作用的疾病會有治療劑和/或預防劑的作用，例如，過敏性疾病，如哮喘、過敏性鼻炎、特應性皮炎、蕁麻疹、接觸性皮炎和過敏性結(jié)膜炎，腸炎，例如潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎，嗜曙紅細胞增多，嗜曙紅細胞胃腸炎，嗜曙紅細胞性腸病，嗜曙紅細胞性筋膜炎，嗜曙紅細胞肉芽腫，嗜曙紅細胞性膿皰狀毛囊炎，嗜曙紅細胞肺炎，嗜曙紅細胞白血病等，或因為感染HIV(人體免疫缺損病毒)而引起的艾滋病(獲得性免疫缺損綜合癥)。
背景技術(shù)：
近年來，已確立了過敏性疾病(如哮喘)的基本病態(tài)是慢性發(fā)炎這一概念，而且嗜曙紅細胞在發(fā)炎區(qū)的積累特別被認為是這些疾病的基本特征之一(例如參見Busse，W.W.過敏和臨床免疫學雜志(J.Allergy Clin.Immunol.)，1998，102，S17-S22；Takao Fujisawa，當代醫(yī)學護理(Gendai Iryo)，1999，31，1297等)。例如，當向猴哮喘模型中施用胞間粘著分子-1(ICAM-1)的抗體時，嗜曙紅細胞的積累被抑制，而且晚期哮喘反應的癥狀得到控制。這有力地表明嗜曙紅細胞在過敏性疾病中的重要性(Wegner，C.D.等，科學(Science)，1990，247，456)。
Eotaxin(嗜曙紅細胞趨化因子)已被確認是引起嗜曙紅細胞的積累/趨化性的一種特殊的趨化因子(例如參見Jose，P.J.等，實驗醫(yī)學雜志(J.Exp.Med.)，1994，179，881；Garcia-Zepda，E.A.等，自然醫(yī)學(Nature Med.)，1996，2，449；Ponath，P.D.等，臨床研究雜志(J.Clin.Invest.)，1996，97，604；Kitaura，M.等，生物化學雜志(J.Biol.Chem.)1996，271，7725等)。另外，已經(jīng)說明，eotaxin與表達在嗜曙紅細胞上的CCR3受體結(jié)合以顯示該作用，而且還知道，諸如RANTES(活化后可調(diào)節(jié)的、正常T細胞表達并可分泌的因子的縮寫)、MCP-2(單核細胞趨化蛋白-2的縮寫)、MCP-3(單核細胞趨化蛋白-3的縮寫)和MCP-4(單核細胞趨化蛋白-4的縮寫)等趨化因子能顯示與eotaxin通過CCR3表現(xiàn)的相同作用，但這些趨化因子的作用效力比eotaxin弱(例如參見，Kitaura，M.等，生物化學雜志(J.Biol.Chem.)，1996，271，7725；Daugherty，B.L.等，實驗醫(yī)學雜志(J.Exp.Med.)，1996，183，2349；Panath，P.D.等，實驗醫(yī)學雜志，1996，183，2437；Hiath，H.等，臨床研究雜志(J.Clin.Invest.)，1997，99，178；Patel，V.P.等，實驗醫(yī)學雜志，1997，185，1163；Forssmann，U.等，實驗醫(yī)學雜志，185，2171，1997等)。
關于eotaxin對嗜曙紅細胞的作用，已經(jīng)報道的不僅是引起趨化性的作用，而且還有與嗜曙紅細胞活化有關的作用，例如，粘著分子受體(CD11b)表達的增強(例如參見Tenscher，K.等，血液(Blood)，1996，88，3195等)，激發(fā)活性氧的產(chǎn)生(例如參見Elsner，J.等，歐洲免疫學雜志(Eur.J.Immunol.)，1996，26，1919等)，激發(fā)EDN(嗜曙紅細胞衍生的神經(jīng)毒素的縮寫)的釋放[參見El-Shazly待，國際變態(tài)反應與免疫學文獻(Int.Arch.Allergy Immunol.)，1998，117(增刊1)，55]。還曾報道eotaxin具有激發(fā)嗜曙紅細胞及其前體細胞自骨髓向血液中釋放的作用(例如參見Palframan，R.T.等，血液(Blood)，1998，91，2240等)。
很多報道表明，eotaxin和CCR3在過敏性疾病(如哮喘)中起重要作用。例如，已經(jīng)報道了在小鼠哮喘模型中用抗eotaxin抗體抑制嗜曙紅細胞滲入(參見Gonzalo，J.-A.等，臨床研究雜志(J.Clin.Invest.)，1996，98，2332)，在小鼠皮膚變態(tài)反應模型中用抗eotaxin抗血清抑制嗜曙紅細胞滲入(參見Teixeira，M.M.等，臨床研究雜志，1997，100，1657)，在小鼠模型中用抗eotaxin抗體抑制肺肉芽腫的形成(參見Ruth，J.H.等，免學雜志(J.Immunol.)，1998，161，4276)，在使用eotaxin基因缺損的小鼠的哮喘模型和間質(zhì)性角膜炎模型中分別抑制嗜曙紅細胞的滲入(參見Rothenberg，M.E.等，實驗醫(yī)學雜志(J.Exp.Med.)，1997，185，785)，與健康人相比，哮喘患者支氣管中eotaxin和CCR3的表達在基因水平和蛋白質(zhì)水平上的增加(參見Ying，S.等，歐洲免疫學雜志(Eru.J.Immunol.)，1997，27，3507)，以及在慢性竇炎患者鼻上皮下組織中eotaxin表達的增加(參見美國呼吸細胞與分子生物學雜志(Am.J.Respir.Cell Mol Biol.)，1997，17，683)。
另外，因為已經(jīng)報道eotaxin以很大數(shù)量表達在作為大腸炎癥的節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)炎部位(參見Garcia-Zepda E.A.等，自然醫(yī)學，1996，2，449)，所以可以認為eotaxin在這些疾病中也起重要作用。
這些資料強烈地表明，eotaxin通過CCR3在損傷區(qū)域積累并且活化嗜曙紅細胞，從而與可以認為嗜曙紅細胞深入?yún)⑴c其損傷的發(fā)展的那些疾病的最初發(fā)展及維持密切有關，這些疾病包括過敏性疾病，如哮喘、過敏性鼻炎、特應性皮炎、蕁麻疹、接觸性皮炎和過敏性結(jié)膜炎，腸炎，例如潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎，嗜曙紅細胞增多，嗜曙紅細胞胃腸炎，嗜曙紅細胞性腸病，嗜曙紅細胞性筋膜炎，嗜曙紅細胞肉芽腫，嗜曙紅細胞性膿皰狀毛囊炎，嗜曙紅細胞肺炎，嗜曙紅細胞白血病。
另外，因為已經(jīng)報道CCR3受體不僅出現(xiàn)在嗜曙紅細胞上，還出現(xiàn)在嗜堿細胞和Th2淋巴細胞上，而且totaxin會引起這些細胞的胞內(nèi)鈣離子濃度及細胞的趨化性增高，所以認為eotaxin和CCR3同樣通過細胞的積累和活化與這些細胞參與的疾病(如過敏性疾病)的最初發(fā)展和維持有關(例如參見，Sallusto，F(xiàn).等，科學(Science)，1997，277，2005；Gerber，B.O.等，當代生物學(Current Biol.)1997，7，836；Sallusto，F(xiàn).等，實驗醫(yī)學雜志(J.Exp.Med.)，1998，187，875；Uguccioni，M.等，臨床醫(yī)學研究(J.Clin.Invest.)1997，100，1137；Yamada，H.等，生物化學與生物物理研究通訊(Biochem.Biophys.Res.Commun.)，1997，231，365等)。
因此，抑制eotaxin與CCR3結(jié)合的化合物，即，CCR3拮抗劑，應可作為通過抑制由靶細胞上eotaxin代表的CCR3配體的作用來治療和/或預防諸如過敏性疾病和腸炎等疾病的藥物使用，但現(xiàn)在尚無具有這樣一種作用的藥物。
此外，因為已報道HIV-1(人體免疫缺損病毒-1)感染宿主細胞時使用CCR3，所以CCR3拮抗劑應可作為治療或預防由HIV感染引起的艾滋病(獲得性免疫缺損綜合癥)(參見Choe，H.等，細胞(Cell)，1996，85，1135；Doranz，B.J.等，細胞，1996，85，1149)。
近來有報道說，呫噸-9-甲酰胺衍生物(參見WO 9804554)、哌嗪或哌啶衍生物(參見EP 903349；WO 0029377，WO 0031033，WO0035449，WO 0035451，WO 0035452，WO 0035453，WO 0035454，WO0035876，WO 0035877)、吡咯烷衍生物(參見WO 0031032)，苯丙氨酸衍生物(參見WO 9955324，WO 9955330，WO 0004003，WO 0027800，WO 0027835，WO 0027843)和其它低分子量化合物(參見WO 9802151)對于CCR3受體具有拮抗活性。然而，這些化合物與本發(fā)明中使用的化合物不同。另外，本發(fā)明中使用的化合物與WO 9925686中使用的相同，但這些化合物對于CCR3受體具有拮抗活性是未知的。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是提供對于CCR3的配體(例如eotaxin)與靶細胞上的CCR3結(jié)合具有抑制活性的低分子量化合物。
本發(fā)明的另一目的是提供一種利用CCR3拮抗劑治療和/或預防CCR3的配體(例如eotaxin)與靶細胞上的CCR3的結(jié)合是其病因的那些疾病的方法。
本發(fā)明的發(fā)明人認真地進行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，一種具有芳烷基的環(huán)形胺衍生物，它的可藥用的C1-C6在加成鹽或其可藥用的酸加成鹽具有抑制CCR3的配體(例如eotaxin)與靶細胞結(jié)合的活性，并進一步發(fā)現(xiàn)，這些化合物可以作為藥物用于治療或預防CCR3被認為參與其中的疾病。這些研究的進一步延續(xù)完成了本發(fā)明。
根據(jù)本發(fā)明，提供了一種具有CCR3拮抗活性的藥物，該藥物含有作為活性組分的以下式(I)代表的化合物，其可藥用的酸加成鹽或可藥用的C1-C6烷基加成鹽， 其中，R1代表苯基，C3-C8環(huán)烷基，或有1-3個氧、硫和/或氮原子作為雜原子的芳族雜環(huán)基，條件是，上述R1中的苯基或芳族雜環(huán)基可以與苯環(huán)或有1-3個氧、硫和/或氮原子作不雜原子的芳族雜環(huán)基稠合，形成一個稠環(huán)；另一條件是，該苯環(huán)、C3-C8環(huán)烷基、芳族雜環(huán)基或稠合環(huán)可以被任意數(shù)目的以下基團取代鹵原子、羥基、氰基、硝基、羧基、氨基甲?；1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亞烷基、C2-C4亞烷基氧基、C1-C3亞烷基二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、芐基、芐氧基、芐氨基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7N-烷基氨甲?；?、C4-C9N-環(huán)烷基氨甲?；?、C1-C6烷基磺?；3-C8(烷氧羰基)甲基、N-苯基氨甲?；?、哌啶基羰基、嗎啉基羰基、1-吡咯烷基羰基、化學式-NH(C＝O)O-代表的二價基團、式-NH(C＝S)O-代表的二價基團、氨基、一(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基；再一條件是，該苯基、C3-C8環(huán)烷基、芳族雜環(huán)基或稠環(huán)的取代基，可以進一步被任意數(shù)目的鹵原子、羥基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代。
R2代表氫原子、C1-C6烷基、C2-C7烷氧羰基、羥基或苯基，條件是，R2中的C1-C6烷基或苯基可以被任意數(shù)目的鹵原子、羥基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，而且當j是0時，R2不是羥基。
j代表整數(shù)0到2。
k代表整數(shù)0到2。
m代表整數(shù)2到4。
n代表0或1。
R3代表氫原子或是可以被取代的C1-C6烷基(被1或2個苯基取代，該苯基可以分別被任意數(shù)目相同或不同的鹵原子、羥基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代)。
R4和R5相同或不同，分別代表氫原子、羥基、苯基或C1-C6烷基，而且R4和R5中的C1-C6烷基可以被任意數(shù)目的以下基團取代鹵原子、羥基、氰基、硝基、羧基、氨甲?；?、巰基、胍基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、苯基(可以被任意數(shù)目的鹵原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或芐氧基取代)、苯氧基、芐氧基、芐氧羰基、C2-C7烷?；?、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7N-烷基氨甲?；1-C6烷基磺?；?、氨基、一(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基或芳族雜環(huán)基(有1-3個氧、硫和/或氮作為雜原子)或通過芳族雜環(huán)基與苯環(huán)稠合形成的稠環(huán)，或者R4和R5可以合起來形成一個3-6元環(huán)烴。
p代表0或1。
q代表0或1。
G代表由-CO-、-SO2-、-CO-O-、-NR7-CO-、-CO-NR7-、-NH-CO-NH-、-NH-CS-NH-、-NR7-SO2-、-SO2-NR7-、-NH-CO-O-或-O-CO-NH-代表的基團，條件是，R7是氫原子或C1-C6烷基，或者R7可以與R5合起來形成一個C2-C5亞烷基。
R6代表苯基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烯基、芐基或有1-3個氧、硫和/或氮原子作為雜原子的芳族雜環(huán)基，條件是，上述R6中的苯基、芐基或芳族雜環(huán)基可以與苯環(huán)或有1-3個氧、硫和/或氮原子作為雜原子的芳族雜環(huán)基稠合，形成一個稠環(huán)；另一條件是，上述R6中的苯基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烯基、芐基、芳族雜環(huán)基或稠環(huán)可以被任意數(shù)目的以下基團取代鹵原子、羥基、巰基、氰基、硝基、氰硫基、羧基、氨甲?；⑷谆?、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基、C3-C8環(huán)烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C3亞烷基二氧基、苯基、苯氧基、苯氨基、芐基、苯甲?；?、苯基亞磺?；?、苯磺酰基、3-苯脲基、C2-C7烷?；?、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7N-烷基氨甲?；?、C1-C6烷磺?；?、苯基氨甲?；?、N，N-二(C1-C6烷基)氨磺酰基、氨基、一(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、芐氨基、C2-C7(烷氧羰基)氨基、C1-C6(烷磺?；?氨基或二(C1-C6烷磺?；?氨基；再一條件是，苯基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯基、芐基、芳族雜環(huán)基或稠環(huán)可以進一步被任意數(shù)目的以下基團取代鹵原子、氰基、羥基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、一(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基。
根據(jù)本發(fā)明，提供了一種可用于治療或預防與CCR3有關的疾病的藥物，該藥物含有上述式(I)化合物、其可藥用的酸加成鹽或可藥用的C1-C6烷基加成鹽作為活性組分。
上述式(I)代表的化合物具有抑制CCR3受體的配體(例如eotaxin)與靶細胞結(jié)合的活性，以及抑制CCR3的配體(例如eotaxin)對靶細胞的生理作用的活性。即，上述式(I)代表的化合物是一種CCR3拮抗劑。實施本發(fā)明的最佳模式在上述式(I)中，R1代表苯基，C3-C8環(huán)烷基，或有1-3個氧、硫和/或氮原子作為雜原子的芳族雜環(huán)基，條件是，上述R1中的苯基或芳族雜環(huán)基可以與苯環(huán)或有1-3個氧、硫和/或氮原子作為雜原子的芳族雜環(huán)基稠合，形成一個稠環(huán)；另一條件是，該苯環(huán)、C3-C8環(huán)烷基、芳族雜環(huán)基或稠合環(huán)可以被任意數(shù)目的以下基團取代鹵原子、羥基、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亞烷基、C2-C4亞烷基氧基、C1-C3亞烷基二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、芐基、芐氧基、芐氨基、C2-C7烷?；?、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7N-烷基氨甲酰基、C4-C9N-環(huán)烷基氨甲?；?、C1-C6烷基磺?；3-C8(烷氧羰基)甲基、N-苯基氨甲?；⑦哙せ驶?、嗎啉基羰基、1-吡咯烷基羰基、化學式-NH(C＝O)O-代表的二價基團、式-NH(C＝S)O-代表的二價基團、氨基、一(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基。
R1中的“C3-C8環(huán)烷基”是指一個環(huán)形烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，包括作為優(yōu)選實例的環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
R1中“有1-3個氧、硫和/或氮原子作為雜原子的芳族雜環(huán)基”是指一個芳族雜環(huán)基團，例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、三唑基、噁二唑基(呋咱基)或噻二唑基，包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、異噁唑基、吡啶基等作為優(yōu)選的實例。
R1中的“稠環(huán)”是指由上述苯環(huán)或芳族雜環(huán)基與苯環(huán)或在任意的可能位置上有1-3個氧、硫和/或氮原子作為雜原子的芳族雜環(huán)基稠合形成的雙環(huán)芳族雜環(huán)基團，包括萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基(苯并呋咱基)、苯并噻二唑基等作為優(yōu)選實例。
苯基、噻吩基、吡唑基、異噁唑基、苯并呋喃基或吲哚基特別優(yōu)選作為R1。
作為R1中的苯基、C3-C8環(huán)烷基、芳族雜環(huán)基或稠環(huán)上的取代基的“鹵原子”，是指氟、氯、溴、碘等原子。
作為R1的取代基的“C1-C6烷基”是指C1-C6直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、新戊基、叔戊基、異辛基、2-甲基戊基或1-乙基丁基，包括作為優(yōu)選實例的甲基、乙基、丙基、異丙基等。
作為R1的取代基的“C3-C8環(huán)烷基”與上述R1定義中的“C3-C8環(huán)烷基”的定義相同，包括相同的基團作為優(yōu)選實例。
作為R1的取代基的“C2-C6鏈烯基”是指C2-C6直鏈或支鏈鏈烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、4-戊烯基、5-己烯基或4-甲基-3-戊烯基，包括作為優(yōu)選實例的乙烯基、2-甲基-1-丙烯基等。
作為R1的取代基的“C1-C6烷氧基”是指含有上述C1-C6烷基和氧基的基團，包括作為優(yōu)選實例的甲氧基、乙氧基等。
作為R1的取代基的“C1-C6烷硫基”是指含有上述C1-C6烷基和硫基的基團，包括作為優(yōu)選實例的甲硫基、乙硫基等。
作為R1的取代基的“C3-C5亞烷基”是指C3-C5二價亞烷基，例如三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基或1-甲基三亞甲基，包括作為優(yōu)選實例的三亞甲基、四亞甲基等。
作為R1的取代基的“C2-C4亞烷氧基”是指含有一個C2-C4二價亞烷基和一個氧原子的基團，例如亞乙基氧基(-CH2CH2O-)、三亞甲基氧基(-CH2CH2CH2O-)、四亞甲基氧基(-CH2CH2CH2CH2O-)或1，1-二甲基亞乙基氧基[-CH2C(CH3)2O-]，包括作為優(yōu)選實例的亞乙基氧基、三亞甲基氧基等。
作為R1的取代基的“C1-C3亞烷基二氧基”是指含一個C1-C3二價亞烷基和兩個氧原子的基團，例如亞甲二氧基(-OCH2O-)、亞乙二氧基(-OCH2CH2O-)、三亞甲二氧基(-OCH2CH2CH2O-)、亞丙二氧基[-OCH2CH(CH3)O-]，包括作為優(yōu)選實例的亞甲二氧基，亞乙二氧基等。
作為R1的取代基的“C2-C7烷?；笔侵窩2-C7直鏈或支鏈烷酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁?；?、戊?；⒓乎；⒏；?、異丁?；?-甲基丁?；?、2-甲基丁?；?、新戊酰基、4-甲基戊酰基、3，3-二甲基丁?；?-甲基乙?；?，包括作為優(yōu)選實例的乙?；?。
作為R1的取代基的“C2-C7烷氧羰基”是指含有一個C1-C6烷氧基和一個羰基的基團，包括作為優(yōu)選實例的甲氧羰基、乙氧羰基等。
作為R1的取代基的“C2-C7烷酰氧基”是指含有一個C2-C7烷?；鸵粋€氧基的基團，包括作為優(yōu)選實例的乙酰氧基等。
作為R1的取代基的“C2-C7烷酰氨基”是指含有C2-C7烷?；鸵粋€氨基的基團，包括作為優(yōu)選實例的乙酰氨基等。
作為R1的取代基的“C2-C7烷基氨甲?；笔侵负蠧1-C6烷基和氨甲酰基的基團，包括作為優(yōu)選實例的N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲?；?。
作為R1的取代基的“C4-C9N-環(huán)烷基氨甲酰基”是指含有一個C3-C8環(huán)烷基和一個氨甲?；幕鶊F，包括作為優(yōu)選實例的N-環(huán)戊基氨甲?；-環(huán)己基氨甲?；?。
作為R1的取代基的“C1-C6烷基磺?；笔侵负幸粋€C1-C6烷基和一個磺?；幕鶊F，包括作為優(yōu)選實例的甲磺?；?。
作為R1的取代基的“C3-C8(烷氧羰基)甲基”是指含有一個C2-C7烷氧羰基和一個甲基的基團，包括作為優(yōu)選實例的甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基等。
作為R1的取代基的“一(C1-C6烷基)氨基”是指一個被C1-C6烷基取代的氨基，包括作為優(yōu)選實例的甲氨基、乙氨基等。
作為R1的取代基的“二(C1-C6烷基)氨基”是指被相同或不同的兩個C1-C6烷基取代的氨基，包括作為優(yōu)選實例的二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基等。
在上述基團中，R1中的苯基、C3-C8環(huán)烷基、芳族雜環(huán)基或稠環(huán)的取代基包括鹵原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亞烷基、C2-C4亞烷基氧基、亞甲二氧基、苯基、N-苯基氨甲?；被投?C1-C6烷基)氨基作為特別優(yōu)選的實例。這些取代基特別優(yōu)選包括鹵原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、亞甲二氧基和N-苯基氨甲?；?。
另外，R1中的苯基、C3-C8環(huán)烷基、芳族雜環(huán)基或稠環(huán)的取代基，可以被任意數(shù)目的鹵原子、羥基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代。該鹵原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基與R1中的苯基、C3-C8環(huán)烷基、芳族雜環(huán)基或稠環(huán)上的取代基的定義相同，包括同樣的基團作為優(yōu)選實例。
在式(I)中，R2代表氫原子、C1-C6烷基、C2-C7烷氧羰基、羥基或苯基，R2中的C1-C6烷基或苯基可以被任意數(shù)目的鹵原子、羥基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，條件是，當j是0時，R2不是羥基。
R2中的C1-C6烷基和C2-C7烷氧羰基與作為R1中的苯基、C3-C8環(huán)烷基、芳族雜環(huán)基或稠環(huán)的取代基的定義相同，包括相同的基團作為優(yōu)選實例。
作為R2中的C1-C6烷基或苯基的取代基的鹵原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，與作為R1中苯基、C3-C8環(huán)烷基、芳族雜環(huán)基或稠環(huán)的取代基的定義相同，并且分別包括相同的實例作為優(yōu)選的實例。
在這些基團中，最優(yōu)選R2代表氫原子的情形。
在式(I)中，j代表整數(shù)0至2。最優(yōu)選j為0的情形。
在式(I)中，k代表整數(shù)0至2，m代表整數(shù)2至4。其中，優(yōu)選k和m分別為0和3的2-取代的吡咯烷化合物，k和m分別為1和2的3-取代的吡咯烷化合物，k和m分別為1和3的3-取代的哌啶化合物，k和m分別為2和2的4-取代的哌啶化合物，以及k和m分別為1和4的3-取代的六氫氮雜。特別優(yōu)選的是k和m分別為1和2的3-取代的吡咯烷化合物，及k和m分別為2和2的4-取代的哌啶化合物。
在式(I)中，n代表0或1。
特別優(yōu)選的是k、m和n分別是1、2和0的3-氨基吡咯烷化合物，及k、m和n分別是2、2和1的4-(氨甲基)哌啶。
在式(U)中，R3代表氫原子或是可被取代的C1-C6烷基(被一或二個苯基取代，該苯基可以被任意數(shù)目的相同或不同的鹵原子、羥基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代)。
R3中的C1-C6烷基與上述R1中苯基、C3-C8環(huán)烷基、芳族雜環(huán)基或稠環(huán)的取代基的定義相同，包括作為優(yōu)選實例的甲基、乙基和丙基。
作為R3中C1-C6烷基的苯基取代基的取代基，鹵原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基與作為上述R1中苯基、C3-C8環(huán)烷基、芳族雜環(huán)基或稠環(huán)的取代基的定義相同，并包括相同的實例作為優(yōu)選的實例。
其中最優(yōu)選R3是氫原子或未取代的C1-C6烷基的情形。
在式(I)中，R4和R5相同或不同，分別代表氫原子、羥基、苯基或C1-C6烷基，而且R4和R5中的C1-C6烷基可以被數(shù)目任意的以下基團取代鹵原子、羥基、氰基、硝基、羥基、氨甲?；€基、胍基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、苯基(可以被任意數(shù)目的鹵原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或芐氧基取代)、苯氧基、芐氧基、芐氧羰基、C2-C7烷?；?、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7N-烷基氨甲?；?、C1-C6烷基磺?；?、氨基、一(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基，或芳族雜環(huán)基(有1-3個氧、硫和/或氮原子作為雜原子)，或由芳族雜環(huán)基與苯環(huán)形成的稠環(huán)，或者R4和R5可以彼此結(jié)合，形成一個3-6元的環(huán)烴。
R4和R5中的C1-C6烷基與作為上述R1中苯基、C3-C8環(huán)烷基、芳族雜環(huán)基或稠環(huán)的取代基的定義相同，并包括相同的實例作為優(yōu)選實例。
作為R4和R5中C1-C6烷基的取代基的鹵原子、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C7烷?；?、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7N-烷基氨甲?；1-C6烷磺?；⒁?C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨基，其定義與作為上述R1中苯基、C3-C8環(huán)烷基、芳族雜環(huán)基或稠環(huán)的取代基的定義相同，并且分別包括相同的實例為優(yōu)選實例。
作為R4和R5中C1-C6烷基的取代基的C3-C8環(huán)烷基和有1-3個氧、硫和/或氮原子作為雜原子的芳族雜環(huán)基，與上述R1中定義的相同，并分別包括相同的實例作為優(yōu)選實例。
作為R4和R5中C1-C6烷基的苯基取代基的取代基，鹵原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基與作為上述R1中苯基、C3-C8環(huán)烷基、芳族雜環(huán)基或稠環(huán)的取代基的定義相同，并包括相同的實例作為優(yōu)選的實例。
含R4、R5和相鄰碳原子的“3-6元環(huán)烴”的優(yōu)選實例包括環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷和環(huán)己烷。在這些基團中，氫原子和C1-C6烷基是R4和R5的特別優(yōu)選的實例。
在上述式(I)中，p代表0或1，q代表0或1。特別優(yōu)選p和q都是0的情形。
在上述式(I)中，G代表由-CO-、-SO2-、-CO-O-、-NR7-CO-、-CO-NR7-、-NH-CO-NH-、-NH-CS-NH-、-NR7-SO2-、-SO2-NR7-、-NH-CO-O-或-O-CO-NH-表示的基團。R7代表氫原子或C1-C6烷基，或者R7可以與R5一起形成一個C2-C5亞烷基。
-CO-、-SO2-和-CS-分別代表羰基、磺?；土虼驶?。特別優(yōu)選的G的實例包括-NR7-CO-代表的基團和-NH-CO-NH-代表的基團。
R7中的C1-C6烷基與作為上述R1中苯基、C3-C8環(huán)烷基、芳族雜環(huán)基或稠環(huán)的取代基的定義相同，并包括相同的實例作為優(yōu)選實例。
含有R5和R7的“C2-C5亞烷基”是指C2-C5直鏈或支鏈亞烷基，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、三亞甲基、四亞甲基、1-甲基三亞甲基或五亞甲基，包括作為優(yōu)選實例的亞乙基、三亞甲基和四亞甲基。在這些基團中，R7包括作為優(yōu)選實例的氫原子。
在上述式(I)中，R6代表苯基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烯基、芐基或有1-3個氧、硫和/或氮原子作為雜原子的芳族雜環(huán)基，而且R6中的苯基、芐基或芳族雜環(huán)基可以與苯環(huán)或者有1-3個氧、硫和/或氮原子作為雜原子的芳族雜環(huán)基稠合，構(gòu)成一個稠環(huán)。另外，R6中的苯基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烯基、芐基、芳族雜環(huán)基或稠環(huán)可以被任意數(shù)目的以下基團取代鹵原子、羥基、巰基、氰基、硝基、氰硫基、羧基、氨甲酰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基、C3-C8環(huán)烷硫基、C1-C6烷氧基、C1-C3亞烷二氧基、苯基、苯氧基、苯氨基、芐基、苯甲酰基、苯基亞磺酰基、苯磺酰基、3-苯脲基、C2-C7烷?；?、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7N-烷基氨甲?；?、C1-C6烷磺?；⒈交奔柞；，N-二(C1-C6烷基)氨磺?；被?、一(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、芐氨基、C2-C7(烷氧羰基)氨基、C1-C6(烷磺?；?氨基或二(C1-C6烷磺?；?氨基。
該C3-C8環(huán)烷基、有1-3個氧、硫和/或氮原子作為雜原子的芳族雜環(huán)基和稠環(huán)與上述R1中定義的相同，并且分別包括相同的實例作為優(yōu)選實例。
R6中的“C3-C8環(huán)烯基”是指環(huán)形烯基，例如環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基，包括1-環(huán)戊烯基和1-環(huán)己烯基作為優(yōu)選實例。在這些基團中，R6包括苯基、呋喃基、噻吩基、吲哚基和苯并呋咱基作為特別優(yōu)選的實例。
作為R6中苯基、C3-C8環(huán)烷基、芳族雜環(huán)基或稠環(huán)的取代基的鹵原子、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C3亞烷二氧基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7烷基氨甲?；?、C1-C6烷基磺?；?、一(C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨基，與作為上述R1中苯基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯基、芐基、芳族雜環(huán)基或稠環(huán)上的取代基的定義相同，并且包括相同的實例作為優(yōu)選實例。
作為R6的取代基的C3-C8環(huán)烷基與上述R1中的C3-C8環(huán)烷基的定義相同，并且包括相同的實例作為優(yōu)選實例。
作為R6的取代基的“C3-C8環(huán)烷氧基”是指含上述C3-C8環(huán)烷基和一個氧基的基團，包括作為優(yōu)選實例的環(huán)丙氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等。
作為R6的取代基的“N，N-二(C1-C6烷基)磺酰氨基”是被2個相同或不同的上述C1-C6烷基取代的磺酰氨基，包括作為優(yōu)選實例的N，N-二甲基磺酰氨基、N，N-二乙基磺酰氨基、N-乙基-N-甲基磺酰氨基等。
作為R6的取代基的“C2-C7(烷氧羰基)氨基”是指含有上述C2-C7烷氧羰基和一個氨基的基團，包括作為優(yōu)選實例的甲氧羰基氨基和乙氧羰基氨基。
作為R6的取代基的“C1-C6(烷基磺?；?氨基”是指含有上述C1-C6烷基磺?；鸵粋€氨基的基團，包括作為優(yōu)選實例的(甲磺酰)氨基。
作為R6的取代基的“二(C1-C6烷磺酰)氨基”是指被2個相同或不同的C1-C6烷磺?；〈陌被ㄗ鳛閮?yōu)選實例的二(甲磺酰)氨基等。
R6中的苯基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯基、芐基、芳族雜環(huán)基或稠環(huán)的取代基特別包括鹵原子、巰基、硝基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、芐氧基、苯基亞磺?；?、C2-C7烷磺?；2-C7烷酰氨基、氨基等作為優(yōu)選實例。鹵原子、硝基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基亞磺酰基和氨基是特別優(yōu)選的實例。
此外，R6中的苯基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯基、芐基、芳族雜環(huán)基或稠環(huán)的取代基，可以進一步被任意數(shù)目的鹵原子、氰基、羥基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、一(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代。
作為R6中苯基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯基、芐基、芳族雜環(huán)基或稠環(huán)的取代基的鹵原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、一(C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨基，與作為上述R1中苯基、C3-C8環(huán)烷基、芳族雜環(huán)基或稠環(huán)的取代基的定義相同，并且包括相同的實例作為優(yōu)選實例。
通過將治療有效量的上述式(I)代表的化合物、其可藥用的酸加成鹽或可藥用的C1-C6烷基加成鹽與可藥用的載體和/或可藥用的稀釋劑一起制成藥物組合物，可以制備作為本發(fā)明藥物的抑制CCR3的配體(例如eotaxin)與靶細胞上CCR3結(jié)合的藥物，抑制CCR3的配體(例如eotaxin)對靶細胞的生理作用的藥物，以及用于治療或預防與CCR3的參與有關的疾病的藥物。即，通式(I)代表的環(huán)形胺衍生物、其可藥用的酸加成鹽或可藥用的C1-C6烷基加成鹽，可以口服給藥或腸道外給藥，例如靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、經(jīng)皮或直腸內(nèi)給藥。
口服劑型包括片劑、丸劑、粒劑、粉劑、液體劑、混懸浮和膠囊劑。
片劑可以使用賦形劑(如乳糖、淀粉或結(jié)晶纖維素)、粘合劑(如羧甲基纖維素、甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮)、崩解劑(如藻酸鈉、碳酸氫鈉或十二烷基硫酸鈉)等，按常規(guī)方法制備。
丸劑、粉劑或粒劑也可以用上述賦形劑等按常規(guī)方法制備。液體劑或混懸劑是用甘油酯(如甘油三辛酸酯或甘油三乙酸酯)、醇(如乙醇)等按常規(guī)方法制備。膠囊劑是通過將粒劑、粉劑、液體劑等裝入由明膠等制成的膠囊來制備。
用于皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥的劑型包括水或非水溶液形式的注射劑。水溶液包括例如等滲氯化鈉溶液等。非水溶液包括例如丙二醇、聚乙二醇、橄欖油、油酸乙酯等。如果需要，溶液中可含有防腐劑、穩(wěn)定劑等。通過適當?shù)赜眉毦鸀V膜進行過濾和加入滅菌劑進行處理，將注射劑消毒滅菌。
經(jīng)皮給藥的劑型包括軟膏和乳膏。軟膏是用脂肪油或脂肪(如蓖麻油或橄欖油)、凡士林等按常規(guī)方法制備，乳膏是用脂肪油或乳化劑(如二(乙二醇)或失水山梨醇的單脂肪酸酯)按常規(guī)方法制備。
通常的栓劑，如明膠軟膠囊，是用于直腸內(nèi)給藥。
本發(fā)明的環(huán)形胺衍生物、其可藥用的酸加成鹽或可藥用的C1-C6烷基加成鹽的劑量取決于疾病的種類，用藥途徑，患者的年齡和性別，以及疾病的嚴重程度，但通常成人為1-500mg/天。
上述式(I)的環(huán)形胺衍生物的合適實例包括含有分別列在以下表1.1至1.221中的取代基的化合物。
在表1.1至1.221中，“手性”指“絕對構(gòu)型”，即，環(huán)胺的環(huán)上不對稱碳原子的絕對構(gòu)型?！癛”指環(huán)胺的環(huán)上不對稱碳具有R型絕對構(gòu)型，“S”則指不對稱碳具有S型絕對構(gòu)型?！?”意味著該化合物是外消旋物或者在環(huán)胺上沒有不對稱碳原子。表 1.1 表 1.2 表 1.3 表 1.4 表 1.5 表 1.6 表 1.7 表 1.8 表 1.9 表 1.10 表 1.11 表 1.12 表 1.13 表 1.14 表 1.15 表 1.16 表 1.17 表 1.18 表 1.19 表 1.20 表 1.21 表 1.22 表 1.23 表 1.24 表 1.25 表 1.26 表 1.27 表 1.28 表 1.29 表 1.30 表 1.31 表 1.32 表 1.33 表 1.34 表 1.35 表 1.36 表 1.37 表 1.38 表 1.39 表 1.40 表 1.41 表 1.42 表 1.43 表 1.44 表 1.45 表 1.46 表 1.47 表 1.48 表 1.49 表 1.50 表 1.51 表 1.52 表 1.53 表 1.54 表 1.55 表 1.56 表 1.57 表 1.58 表 1.59 表 1.60 表 1.61 表 1.62 表 1.63 表 1.64 表 1.65 表 1.66 表 1.67 表 1.68 表 1.69 表 1.70 表 1.71 表 1.72 表 1.73 表 1.74 表 1.75 表 1.76 表 1.77 表 1.78 表 1.79 表 1.80 表 1.81 表 1.82 表 1.83 表 1.84 表 1.85 表 1.86 表 1.87 表 1.88 表 1.89 表 1.90 表 1.91 表 1.92 表 1.93 表 1.94 表 1.95 表 1.96 表 1.97 表 1.98 表 1.99 表 1.100 表 1.101 表 1.102 表 1.103 表 1.104 表 1.105 表 1.106 表 1.107 表 1.108 表 1.109 表 1.110 表 1.111 表 1.112 表 1.113 表 1.114 表 1.115 表 1.116 表 1.117 表 1.118 表 1.119 表 1.120 表 1.121 表 1.122 表 1.123 表 1.124 表 1.125 表 1.126 表 1.127 表 1.128 表 1.129 表 1.130 表 1.131 表 1.132 表 1.133 表 1.134 表 1.135 表 1.136 表 1.137 表 1.138 表 1.139 表 1.140 表 1.141 表 1.142 表 1.143 表 1.144 表 1.145 表 1.146 表 1.147 表 1.148 表 1.149 表 1.150 表 1.151 表 1.152 表 1.153 表 1.154 表 1.155 表 1.156 表 1.157 表 1.158 表 1.159 表 1.160 表 1.161 表 1.162 表 1.163 表 1.164 表 1.165 表 1.166 表 1.167 表 1.168 表 1.169 表 1.170 表 1.171 表 1.172 表 1.173 表 1.174 表 1.175 表 1.176 表 1.177 表 1.178 表 1.179 表 1.180 表 1.181 表 1.182 表 1.183 表 1.184 表 1.185 表 1.186 表 1.187 表 1.188 表 1.189 表 1.190 表 1.191 表 1.192 表 1.193 表 1.194 表 1.195 表 1.196 表 1.197 表 1.198 表 1.199 表 1.200 表 1.201 表 1.202 表 1.203 表 1.204 表 1.205 表 1.206 表 1.207 表 1.208 表 1.209 表 1.210 表 1.211 表 1.212 表 1.213 表 1.214 表 1.215 表 1.216 表 1.217 表 1.218 表 1.219 表 1.220 表 1.221
在本發(fā)明中，還使用環(huán)胺化合物的酸加成鹽。所說的酸包括無機酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸和碳酸，以及有機酸，如馬來酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、富馬酸、甲磺酸、三氟乙酸和甲酸。
另外，環(huán)胺化合物的C1-C6烷基加成鹽，如碘化1-(4-氯芐基)-1-甲基-4-[{N-(3-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰}氨甲基]哌啶鎓鹽，也用于本發(fā)明。烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、新戊基、叔戊基、2-甲基戊基和1-乙基丁基等作為合適的實例，但特別優(yōu)選的實例是甲基和乙基。銨陽離子的合適實例包括鹵素陽離子，例如氟、氯、溴和碘離子。
在本發(fā)明中，可以使用式(I)化合物的外消旋物和所有可能的旋光異構(gòu)體。
式(I)化合物可以如WO 99/25686中所述，用以下通用制備方法中任何一種方法合成。(制備方法1)一當量的以下式(II)化合物與0.1-10當量的以下式(III)代表的羥酸或其活性衍生物在溶劑存在或不存在下反應 其中R1、R2、R3、j、k、m和n分別與上述式(I)中的定義相同， 其中R4、R5、R6、G、p和q分別與上述式(I)中的定義相同。
上述式(III)代表的羧酸的“活性衍生物”是指通常用于合成有機化學領域中的高度活性的羧酸衍生物，例如?；u、酸酐、混合酸酐等。
為使反應順利進行，可以適當?shù)厥褂眠m量的脫水劑，例如分子篩；偶合劑，例如二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)、N-乙基-N＇-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺(EDCI或WSC)、羰基二咪唑(CDI)、N-羥基丁二酰亞胺(HOSu)、N-羥基苯并三唑(HoBt)、六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(吡咯烷基)膦鎓鹽(PyBOP)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓鹽(HBTU)、四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓鹽(TBTU)、四氟硼酸2-(5-降水片烯-2，3-二羧基酰亞胺)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(TNTU)、四氟硼酸O-(N-丁二酰亞胺基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓鹽(TSTU)或六氟磷酸溴三(吡咯烷基)膦鎓鹽(PyBroP)；以及堿，例如，無機堿(如碳酸鉀、碳酸鈣或碳酸氫鈉)、胺(如三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶)或聚合物承載的堿，如(哌啶甲基)聚苯乙烯、(嗎啉甲基)聚苯乙烯、(二甲基氨基甲基)聚苯乙烯、聚(4-乙烯基吡啶)等。(制備方法2)使1當量下式(IV)代表的烷基化試劑與0.1-10當量的式(V)代表的化合物在溶劑存在或不存在下反應 其中，R1、R2和j分別與上述式(I)中的定義相同；X代表鹵原子、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基， 其中，R3、R4、R5、R6、G、k、m、n、p和q分別與上述式(I)中的定義相同。
適當?shù)厥褂门c上述制備方法1中相同的堿，可使反應順利進行。另外，在本制備方法中，在某些情況下加入碘化物，如碘化鉀、碘化鈉等，可以加速反應。
在上述式(IV)中，X代表鹵原子、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基。鹵原子的合適實例包括氯原子、溴原子、碘原子。烷基磺酰氧基的合適實例包括甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等。芳基磺酰氧基的合適實例包括甲苯磺酰氧基。(制備方法3)使1當量式(VI)代表的醛或式(VII)的醛與0.1-10當量上式(V)代表的化合物在有或無溶劑存在下反應 其中，R1和R2分別與上述式(I)中的定義相同；j代表1或2，R1-CHO (VII)其中，R1與上述式(I)中的定義相同，此化合物對應于式(I)中j代表0的情形。
此反應一般稱為還原性胺化反應，還原條件包括使用含有例如鈀、鉑、鎳或銠等金屬的催化劑的催化加氫反應，使用硼烷或復合氫化物(例如氫化鋁鋰、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉的加氫反應，以及電解還原反應。(制備方法4)使1當量式(VIII)代表的化合物與0.1-10當量式(IX)代表的羧酸或磺酸或其活性衍生物在有或無溶劑存在下反應 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、j、k、m、n、p和q分別與上述式(I)中的定義相同，HO-A-R6(IX)其中，R6與上述式(I)中R6的定義相同，“A”代表羰基或磺?；?。
式(IX)代表的羧酸或磺酸的活性衍生物是指在合成有機化學領域中通常使用的高度活性的羧酸或磺酸衍生物，例如?；u、酸酐或混合酸酐。
通過適當?shù)厥褂门c上述制備方法1中相同的脫水劑、偶合劑或堿，可以使反應順利進行。(制備方法5)使1當量上述式(VIII)代表的化合物與0.1-10當量以下式(X)代表的異氰酸酯或異硫氰酸酯在有或無溶劑存在下反應，Z＝C＝N-R6(X)其中，R6與上述式(I)中的R6的定義相同，Z代表氧或硫原子。(制備方法6)使1當量以下式(XI)代表的化合物與0.1-10當量式(XII)代表的胺在有或無溶劑存在下反應， 其中，R1、R2、R3、R4、R5、j、k、m、n、p和q分別與上述式(I)中的定義相同，“A”代表羰基或磺酰基，R6-NH2(XII)其中，R6與上述式(I)中R6的定義相同。
通過適當使用與上述制備方法1中相同的脫水劑、偶合劑或堿，可使反應順利進行。
若是上述各制備方法1-6中使用的底物帶有在有機合成化學中認為在各制備方法的反應條件下會起反應或影響反應的取代基，則可以用已知的合適保護基團將底物的官能基保護，使用被保護的底物進行反應，然后用已知的方法除去保護基，得到目標化合物。
此外，本發(fā)明中使用的化合物也可以利用有機合成化學中通常使用的已知反應，例如烷基化反應、?；磻蜻€原反應，將用上述制備方法1至6制備的化合物的(單或多)取代基進一步轉(zhuǎn)化后得到。
在上述各制備方法中，鹵代烴(如二氯甲烷或氯仿)、芳烴(如苯或甲苯)、醚(如乙醚或四氫呋喃)、酯(如乙酸乙酯)、非質(zhì)子溶劑(如二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或乙腈)或醇(如甲醇、乙醇或異丙醇)，適合根據(jù)反應作為反應溶劑。
在任何制備方法中，反應溫度均在-78℃至+150℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選0-100℃。反應完成后，上述式(I)代表的目標環(huán)胺化合物可以按照常用的分離和純化步驟分離，即，利用濃縮、過濾、萃取、固相萃取、重結(jié)晶、色譜法等操作。另外，分離出的化合物可以用常用方法轉(zhuǎn)化成可藥用的酸加成鹽或C1-C6烷基的加成鹽。
實施例下面將根據(jù)實施例具體說明本發(fā)明。但是，本發(fā)明不受這些實施例的限制。以下實施例中對化合物指定的化合物編號(化合物No.)分別對應著作為合適實例在表1.1至1.221中列出的化合物編號。[參考實施例1](R)-1-(4-氯芐基)-3-[{N-(3，4-二氟苯甲酰)甘氨酰}氨基]吡咯烷(化合物No.69)的合成用WO 99/25686中所述制備方法合成本發(fā)明化合物，并按下述合成例如化合物No.69(R)-1-(4-氯芐基)-3-[{N-(3，4-二氟苯甲酰)甘氨酰}氨基]吡咯烷。
1)3-氨基-1-(4-氯芐基)吡咯烷二鹽酸鹽向3-{(叔丁氧羰基)氨基}吡咯烷(4.81g，25.8mmol)的DMF(50mL)溶液中加入4-氯芐基氯(4.15g，25.8mmol)和二異丙基乙胺(6.67g，51.6mmol)。將反應混合物在70℃攪拌15小時，減壓去除溶劑。將殘余物重結(jié)晶(CH3CN，50mL)，得到淺黃白色固體目標化合物3-{(叔丁氧羰基)氨基}-1-(4-氯芐基)吡咯烷(6.43g，80％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ1.37(s，9H)，1.5-1.7(br，1H)，2.1-2.4(m，2H)，2.5-2.7(m，2H)，2.83(br，1H)，3.57(s，2H)，4.1-4.3(br，1H)，4.9-5.1(br，1H)，7.15-7.35(br，4H)；純度用RPLC/MS測定(98％)；ESI/MS m/e 311.0(M++H，C16H24ClN2O2).
向3-{(叔丁氧羰基)氨基}-1-(4-氯芐基)吡咯烷(6.38g，20.5mmol)的甲醇(80mL)溶液中加入1M HCl/乙醚(100mL)，然后在25℃攪拌15小時。減壓除去溶劑，得到固體。該固體重結(jié)晶(CH3OH/CH3CN＝1∶2，130mL)，得到純化的3-氨基-1-(4-氯芐基)吡咯烷·二鹽酸鹽(4.939g，85％)，為白色粉末。
1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)δ3.15(br，1H)，3.3-3.75(brm，4H)，3.9(br，1H)，4.05(br，1H)，4.44(br，1H)，4.54(br，1H)，7.5-7.7(m，4H)，8.45(br，1H)，8.60(br，1H)；純度用RPLC/MS測定(＞99％)；ESI/MS m/e211.0(M++H，C11H16ClN2).
旋光的(R)-3-氨基-1-(4＇-氯芐基)吡咯烷二鹽酸鹽和(S)-3-氨基-1-(4-氯芐基)吡咯烷二鹽酸鹽分別按上述方法由相應的起始物出發(fā)合成。產(chǎn)物的1H-NMR與上述外消旋物相同。
2)(R)-3-{(N-叔丁氧羰基)甘氨酰}氨基-1-(4-氯芐基)吡咯烷將(R)-3-氨基-1-(4-氯芐基)吡咯烷二鹽酸鹽(4.54g，16.0mmol)、2M NaOH溶液(80mL)和乙酸乙酯(80mL)的混合物攪拌，然后分離有機層。水層用乙酸乙酯萃取(80mL×2)。得到的有機層合并，用無水硫酸鈉干燥，過濾，隨后濃縮得到游離的(R)-3-氨基-1-(4-氯芐基)吡咯烷(3.53g，99％)。
將三乙胺(2.5mL，17.6mmol)、叔丁氧羰基甘氨酸(2.79g，16.0mmol)、EDCI(3.07g，16.0mmol)和HOBt(12.16g，16mmol)加到(R)-3-氨基-1-(4-氯芐基)吡咯烷(3.35g，16mmol)的CH2Cl2(80mL)溶液中。將反應混合物在25℃攪拌16小時，然后與2M NaOH溶液(80mL)混合。分離出有機層，水層用二氯甲烷萃取(100mL×3)。將得到的有機層合并，用水洗(100mL×2)，用氯化鈉水溶液洗(100mL)，用無水硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮。用柱色譜法(SiO2，乙酸乙酯)得到目標化合物(R)-3-{(N-叔丁氧羰基)甘氨酰}氨基-1-(4-氯芐基)吡咯烷(5.40g，92％)。
3)(R)-1-(4-氯芐基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷的合成向(R)-3-{(N-叔丁氧羰基)甘氨酰}氨基-1-(4-氯芐基)吡咯烷(5.39g，14.7mmol)的甲醇(60mL)溶液中加入4M HCl/二噁烷(38mL)溶液。將該溶液在室溫下攪拌2小時后濃縮，然后與2M NaOH溶液(80mL)混合。該混合物用二氯甲烷(80mL×3)萃取，將萃取液合并，用無水硫酸鈉干燥后濃縮。用柱色譜法(SiO2，AcOEt/EtOH/Et3N＝90/5/5)得到(R)-3-(甘氨酰氨基)-1-(4-氯芐基)吡咯烷(3.374g，86％)。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ 1.77(dd，J＝1.3和6.9Hz，1H)，2.20-3.39(m，2H)，2.53(dd，J＝3.3和9.6Hz，1H)，2.62(dd，J＝6.6和9.6Hz，1H)，2.78-2.87(m，1H)，3.31(s，2H)，3.57(s，2H)，4.38-4.53(br，1H)，7.18-7.32(m，4H)，7.39(br，s，1H).
4)(R)-1-(4-氯芐基)-3-[{N-(3，4-二氟苯甲酰)甘氨酰}氨基]吡咯烷(化合物No.69)向(R)-1-(4-氯芐基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(0.050mmol)和三乙胺(0.070mmol)的氯仿(1.0mL)溶液中加入3，4-二氟苯甲酰氯(0.060mmol)的氯仿(0.4mL)溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2.5小時，然后與(氨甲基)聚苯乙烯樹脂(1.04mmol/g，50mg，50mmol)混合。將混合物在室溫下攪拌12小時后過濾。用二氯甲烷(0.5mL)洗該樹脂。將濾液和洗液合并，與二氯甲烷(4mL)混合。用2M NaOH水溶液(0.5mL)洗該溶液，然后濃縮，得到(R)-1-(4-氯芐基)-3-[{N-(3，4-二氟苯甲酰)甘氨酰}氨基]吡咯烷(化合物No.69)(7.8mg，38％)純度用RPLC/MS測定(＞99％)；ESI/MSm/e 408.0(M++H，C20H20ClF2N3O2)。[實施例1]化合物對于由eotaxin引起表達CCR3的細胞的胞內(nèi)鈣濃度升高的抑制效力的測定本發(fā)明化合物對于胞內(nèi)鈣濃度升高的抑制效力按照以下方法用穩(wěn)定表達CCR3受體的K562細胞進行測定。
將表達CCR3的K562細胞懸浮在含10mM HEPES的HBSS溶液中，向其中加入1mM Fura 2乙酰氧基甲基酯(Dojin Kagaku Co.)，然后在37℃培養(yǎng)30分。該懸浮液用340nm和380nm光激發(fā)，監(jiān)測340/380比以測定胞內(nèi)鈣濃度。使用人eotaxin(0.5μg/ml)作為激動劑，在用eotaxin激發(fā)前5分鐘用化合物處理表達CCR3的K562細胞，測定處理過的表達CCR3的K562細胞的胞內(nèi)鈣濃度，然后使用以下表示式計算抑制效力(％)。
抑制率(％)＝{1-(A-B)/(C-B)}×100(A細胞用化合物處理后用eotaxin激發(fā)時的胞內(nèi)鈣濃度；B細胞未用eotaxin激發(fā)時的胞內(nèi)鈣濃度；C未經(jīng)化合物處理的細胞用eotaxin激發(fā)時的胞內(nèi)鈣濃度)。
在試驗本發(fā)明中使用的環(huán)胺衍生物的抑制活性時，以下化合物在濃度為10μM時分別顯示出20-50％、50-80％和80％以上的抑制活性。
在濃度為10μM時，抑制活性為20-50％的化合物是化合物Nos.11，156，234，330，392，424，481，523，525，533，558，567，582，602，613，630，646，649，701，738，741，754，767，814，816，833，839，873，902，909，945，1002，1159，1170，1258，1315，1352，1357，1407，1417，1448，1472，1504，1508，1531，1558，1562，1569，1661，1670，1686，1719，1751，1756，1769，1775，1783，1797，1802，1803，1815，1834，1841，1846，1883，1887，1889，1892，1913，1924，1928，1960，2006，2013，2035，2052，2083，2113，2127，2136，2189，2320，2321，2323，2327，2330，2334，2336，2338，2345，2394，2394，2398，2398，2400，2400，2406，2406，2407，2407，2409，2409，2420，2420，2421，2421在濃度為10μM時，抑制活性為50-80％的化合物是化合物Nos.83，115，146，150，216，294，297，322，405，440，459，461，466，482，484，487，490，492，503，526，528，550，562，570，578，620，623，659，685，687，703，716，730，733，755，770，850，856，867，876，998，1015，1024，1223，1259，1267，1295，1377，1402，1412，1420，1485，1519，1550，1560，1595，1601，1650，1701，1725，1754，1836，1856，1870，1912，1923，1929，2095，2120，2138，2179，2258，2260，2261，2267，2268，2270，2275，2276，2278，2287，2290，2291，2294，2297，2300，2301，2302，2307，2309，2313，2317，2322，2324，2326，2328，2329，2333，2335，2343，2344，2346，2347，2348，2350，2351，2353，2358，2360，2361，2364，2365，2368，2369，2377，2379，2381，2402，2403，2404，2405，2408，2410，2411，2416，2417，2418在濃度為10μM時，抑制活性＞80％的化合物是化合物Nos.7，32，68，169，173，203，209，215，520，544，547，851，852，855，874，910，1003，1012，1032，1038，1042，1043，1046，1114，1190，1244，1247，1384，1441，1513，1527，1545，1582，1673，1687，1689，1705，1850，1869，1871，1876，1877，1899，2027，2289，2293，2296，2298，2315，2318，2319，2325，2332，2349，2352，2354，2355，2356，2357，2359，2362，2363，2366，2367，2370，2371，2372，2373，2374，2375，2376，2378，2382，2383，2390，2393，2396，2412，2413，2414，2415，2422，2423，2424，2425，2426，2427，2428[實施例2]對于eotaxin和表達CCR3的細胞膜級分的結(jié)合的抑制效力的測定將由人的表達CCR3的K562細胞制備的細胞膜級分懸浮在試驗緩沖液(25mM HEPES，pH7.6，1mM CaCl2，5mM MgCl2，0.5％BSA)中，濃度為0.5mg/mL，制備成細胞膜級分懸浮液。將試驗化合物用試驗緩沖液稀釋，制備試驗化合物溶液。用試驗緩沖液將[125I]標記的人etoaxin(Amasham Co.)稀釋至濃度為1μCi/mL，制成標記的配體溶液。將25μL試驗化合物溶液、25μL標記的配體溶液和50μL細胞膜級分懸浮液依次注入到涂有0.5％BSA的96孔微量滴板的各孔中，攪拌(100μL反應液)，然后在25℃溫育90分鐘。
反應結(jié)束后，將反應液用預先浸在0.5％聚乙烯亞胺溶液中的96孔濾板(Millipore Inc.)過濾，濾板用150μL冷的洗滌緩沖液(試驗緩沖液+0.5M NaCl)洗四次(加入150μL冷的洗滌緩沖液，然后過濾)。將濾板空氣干燥后，每只孔中加入25μL液體閃爍劑，用TopCounter(Packard Co.)測定保留在濾板上膜級分中的放射性。
按下式計算試驗化合物對于人eotaxin與CCR3膜級分的結(jié)合的抑制效力，其中減去加入100ng未標記的人eotaxin代替試驗化合物時的計數(shù)，而以不加試驗化合物時的計數(shù)為100％。
抑制(％)＝{1(A-B)/(C-B)}×100(A加入試驗化合物時的計數(shù)；B加入100ng未標記的人eotaxin時的計數(shù)；C只加[125I]標記的人eotaxin時的計數(shù))。
在測定本發(fā)明中使用的環(huán)胺衍生物的抑制效力時，本實施例中典型化合物的抑制活性與實施例1中測得的抑制活性近似相等。
工業(yè)適用性這種含有本發(fā)明的環(huán)胺化合物、其可藥用的酸中成鹽或可藥用的C1-C6烷基加成鹽作為活性組分的藥物，或用于治療或預防與CCR3有關的疾病的藥物，作為CCR3拮抗劑，具有抑制CCR3的配體(如eotaxin)對靶細胞的作用的活性。因此，這種藥物可用于治療和/或預防嗜曙紅細胞、嗜堿細胞、活性T細胞等的組織滲入在其發(fā)展和維持中起主要作用的各種疾病，例如，過敏性疾病，如支氣管哮喘、過敏性鼻炎、特應性皮炎、蕁麻疹、接觸性皮為和過敏性結(jié)膜炎，腸炎，如潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎等。另外，這種藥物因其作為CCR3拮抗劑的抑制HIV-1感染的作用，可用于治療和/或防止艾滋病。
權(quán)利要求
1.一種具有CCR3拮抗活性的藥物組合物，其中含有作為活性組分的下式(I)化合物，其可藥用的酸加成鹽或可藥用的C1-C6烷基加成鹽， 其中，R1代表苯基，C3-C8環(huán)烷基，或有1-3個氧、硫和/或氮原子作為雜原子的芳族雜環(huán)基，條件是，上述R1中的苯基或芳族雜環(huán)基可以與苯環(huán)或有1-3個氧、硫和/或氮原子作為雜原子的芳族雜環(huán)基稠合，形成一個稠環(huán)；另一條件是，該苯環(huán)、C3-C8環(huán)烷基、芳族雜環(huán)基或稠合環(huán)可以被任意數(shù)目的以下基團取代鹵原子、羥基、氰基、硝基、羧基、氨基甲?；?、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亞烷基、C2-C4亞烷基氧基、C1-C3亞烷基二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、芐基、芐氧基、芐氨基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7N-烷基氨甲?；4-C9N-環(huán)烷基氨甲?；1-C6烷基磺酰基、C3-C8(烷氧羰基)甲基、N-苯基氨甲?；?、哌啶基羰基、嗎啉基羰基、1-吡咯烷基羰基、化學式-NH(C＝O)O-代表的二價基團、式-NH(C＝S)O-代表的二價基團、氨基、一(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基；再一條件是，該苯基、C3-C8環(huán)烷基、芳族雜環(huán)基或稠環(huán)的取代基，可以進一步被任意數(shù)目的鹵原子、羥基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代。R2代表氫原子、C1-C6烷基、C2-C7烷氧羰基、羥基或苯基，條件是，R2中的C1-C6烷基或苯基可以被任意數(shù)目的鹵原子、羥基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，而且當j是0時，R2不是羥基。j代表整數(shù)0到2。k代表整數(shù)0到2。m代表整數(shù)2到4。n代表0或1。R3代表氫原子或是可以被取代的C1-C6烷基(被1或2個苯基取代，該苯基可以分別被任意數(shù)目相同或不同的鹵原子、羥基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代)。R4和R5相同或不同，分別代表氫原子、羥基、苯基或C1-C6烷基，而且R4和R5中的C1-C6烷基可以被任意數(shù)目的以下基團取代鹵原子、羥基、氰基、硝基、羧基、氨甲?；?、巰基、胍基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、苯基(可以被任意數(shù)目的鹵原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或芐氧基取代)、苯氧基、芐氧基、芐氧羰基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7N-烷基氨甲?；1-C6烷基磺?；被?、一(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基或芳族雜環(huán)基(有1-3個氧、硫和/或氮作為雜原子)或通過芳族雜環(huán)基與苯環(huán)稠合形成的稠環(huán)，或者R4和R5可以合起來形成一個3-6元環(huán)烴。p代表0或1。q代表0或1。G代表由-CO-、-SO2-、-CO-O-、-NR7-CO-、-CO-NR7-、-NH-CO-NH-、-NH-CS-NH-、-NR7-SO2-、-SO2-NR7-、-NH-CO-O-或-O-CO-NH-代表的基團，條件是，R7是氫原子或C1-C6烷基，或者R7可以與R5合起來形成一個C2-C5亞烷基。R6代表苯基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烯基、芐基或有1-3個氧、硫和/或氮原子作為雜原子的芳族雜環(huán)基，條件是，上述R6中的苯基、芐基或芳族雜環(huán)基可以與苯環(huán)或有1-3個氧、硫和/或氮原子作為雜原子的芳族雜環(huán)基稠合，形成一個稠環(huán)；另一條件是，上述R6中的苯基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烯基、芐基、芳族雜環(huán)基或稠環(huán)可以被任意數(shù)目的以下基團取代鹵原子、羥基、巰基、氰基、硝基、氰硫基、羧基、氨甲?；⑷谆?、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基、C3-C8環(huán)烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C3亞烷基二氧基、苯基、苯氧基、苯氨基、芐基、苯甲?；?、苯基亞磺?；?、苯磺?；?、3-苯脲基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7N-烷基氨甲?；?、C1-C6烷磺?；?、苯基氨甲?；，N-二(C1-C6烷基)氨磺酰基、氨基、一(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、芐氨基、C2-C7(烷氧羰基)氨基、C1-C6(烷磺?；?氨基或二(C1-C6烷磺?；?氨基；再一條件是，苯基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯基、芐基、芳族雜環(huán)基或稠環(huán)可以進一步被任意數(shù)目的以下基團取代鹵原子、氰基、羥基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、一(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基。
2.權(quán)利要求1的具有CCR3拮抗作用的藥物組合物，其中上述式(I)內(nèi)的k為1，m為2。
3.權(quán)利要求1的具有CCR3拮抗作用的藥物組合物，其中上述式(I)內(nèi)的k為0，m為3。
4.權(quán)利要求1的具有CCR3拮抗作用的藥物組合物，其中上述式(I)內(nèi)的k為1，m為3。
5.權(quán)利要求1的具有CCR3拮抗作用的藥物組合物，其中上述式(I)內(nèi)的k為2，m為2。
6.權(quán)利要求1的具有CCR3拮抗作用的藥物組合物，其中上述式(I)內(nèi)的k為1，m為4。
7.一種藥物組合物，其中含有上述式(I)化合物、其可藥用的酸加成鹽或可藥用的C1-C6烷基加成鹽作為活性組分，該組合物可用于治療或預防與CCR3有關的疾病。
8.權(quán)利要求7的用于治療或預防疾病的藥物組合物，其中疾病是過敏性疾病。
9.權(quán)利要求8的用于治療或預防疾病的藥物組合物，其中疾病是哮喘、過敏性鼻炎、特應性鼻炎、蕁麻疹、接觸性皮炎或過敏性結(jié)膜炎。
10.權(quán)利要求7的用于治療或預防疾病的藥物組合物，其中疾病是腸炎。
11.權(quán)利要求7的用于治療或預防疾病的藥物，其中病癥是艾滋病。
全文摘要
一種藥物,其中含有作為活性組分的下式(I)代表的環(huán)胺衍生物、其可藥用的酸加成鹽或可藥用的C
文檔編號A61K31/445GK1376063SQ00813241
公開日2002年10月23日 申請日期2000年8月4日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月4日
發(fā)明者鹽田辰樹, 須藤正樹, 橫山朋典, 室賀由美子, 上村孝, 中西顯伸 申請人:帝人株式會社