專利名稱：治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和質(zhì)控方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和質(zhì)控方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
在人類死亡原因中，全世界每年大約有1700萬(wàn)人死于心腦血管疾病，占總死亡人數(shù)的50％以上，位居第一；在人類疾病中，心腦血管病的復(fù)發(fā)率高達(dá)87％，位居第一；在人類疾病中，心腦血管疾病的致殘率高達(dá)50％，位居第一，這一嚴(yán)峻事實(shí)已受到社會(huì)各界高度注視，目前臨床用于治療心腦血管疾病的中西藥已經(jīng)很多，化學(xué)藥物用于癥狀控制，療效確切，但顧此失彼，且副作用和不良反應(yīng)多見；純中藥制劑雖然活血化瘀、氣血雙補(bǔ)、標(biāo)本兼治，品種繁多，可供選擇性較大，但生物利用度低，療效較長(zhǎng)，同時(shí)療效波動(dòng)較大。目前藥物不斷顯示出它的局限性，為此，研究開發(fā)治療心腦血管這一重大疾病的藥物就始終成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)和熱點(diǎn)。
川芎辛香行散，溫通血脈，上行頭顛，下走血海，功能活血行氣，祛風(fēng)止痛，被前人譽(yù)為血中之氣藥，現(xiàn)代研究表明川芎總內(nèi)酯、川芎總生物堿、川芎揮發(fā)油是其主要生理活性成分，具有解痙、降低血管阻力和強(qiáng)烈抑制血小板聚集的作用，對(duì)已聚集的血小板有解聚作用，能明顯降低全血粘度，增加冠脈流量，改善心肌供氧，降低心肌耗氧等作用，但目前多以藥材入藥，致使生物利用度低，療效波動(dòng)性大；雙嘧達(dá)莫抗血栓形成，抑制血小板聚集，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈增加其血流量，提高血氧飽和度，改善心肌的供血及供氧；但由于存在副作用，不宜長(zhǎng)期服用。鑒于以上情況，本發(fā)明人采用川芎有效部位川芎總內(nèi)酯、川芎總生物堿的一種或兩種直接入藥，配伍雙嘧達(dá)莫考查其成型工藝及藥效作用，同時(shí)深入研究川芎有效部位與雙嘧達(dá)莫配伍的最佳比例范圍，為患者提供一種更加安全有效，療效波動(dòng)范圍小，毒副作用小的藥物制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人的目的在于公開一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，由川芎總內(nèi)酯、川芎總生物堿的一種或兩種與雙嘧達(dá)莫組方。該藥物組合物成分明確，質(zhì)量可控，標(biāo)本兼治，療效明顯提高；本發(fā)明的目的還在于提供該藥物組合物不同劑型的制備方法和質(zhì)控方法；在實(shí)驗(yàn)篩選的基礎(chǔ)上，優(yōu)選出二者的最佳的配伍比例范圍及制備工藝，得到的產(chǎn)品，經(jīng)藥效學(xué)試驗(yàn)表明，協(xié)同增效，較川芎制劑，雙嘧達(dá)莫制劑，療效均有顯著提高。
本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，按照重量份數(shù)計(jì)算，它主要由雙嘧達(dá)莫1份與X0.01～100份制作而成，X＝川芎總內(nèi)酯、川芎總生物堿的一種或兩種。具體講，按照重量份數(shù)計(jì)算，它主要由雙嘧達(dá)莫1份與X0.1～50份制作而成，X＝川芎總內(nèi)酯、川芎總生物堿的一種或兩種。優(yōu)選比例為，按照重量份數(shù)計(jì)算，它主要由雙嘧達(dá)莫1份與X1～10份制作而成，X＝川芎總內(nèi)酯、川芎總生物堿的一種或兩種。
所述組合物劑型為直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無(wú)菌粉末和無(wú)菌塊狀物以及片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑、丸劑、軟膠囊劑、口服液體制劑、口腔崩解片、分散片劑、膜劑、舌下含片等藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。優(yōu)選的劑型包括直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無(wú)菌粉末和無(wú)菌塊狀物以及滴丸劑、微丸劑、口服液體制劑、口腔崩解片、分散片劑、舌下含片。
所述的組合物制劑可以在將川芎總生物堿、川芎總內(nèi)酯、雙嘧達(dá)莫中的一種或幾種制備成脂質(zhì)體或前體脂質(zhì)體的基礎(chǔ)上制得。
川芎有效部位可以是市售的或采用如下方法制備的川芎總內(nèi)酯有效部位是這樣制備的取川芎藥材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，過濾，濾液濃縮得川芎粗提物，在此基礎(chǔ)上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱層析法、萃取法、絮凝沉淀法、鹽析法、重結(jié)晶法中的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得川芎總內(nèi)酯有效部位；川芎總生物堿有效部位是這樣制備的取川芎藥材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，過濾，濾液濃縮得川芎粗提物，在此基礎(chǔ)上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱層析法、萃取法、絮凝沉淀法、鹽析法、重結(jié)晶法中的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得川芎總生物堿有效部位。
所述的治療心腦血管疾病的制劑以重量百分比計(jì)算，口服制劑中川芎有效部位的含量不低于制劑中扣除雙嘧達(dá)莫量、制劑輔料量和水分量后的總固體量的50％，注射制劑中川芎有效部位的含量不低于扣除雙嘧達(dá)莫量、制劑輔料量和水分量后的總固體量的70％；雙嘧達(dá)莫含量應(yīng)為制劑標(biāo)示量的90.0％～110.0％。
注射用無(wú)菌塊狀物這樣制備取雙嘧達(dá)莫，加注射用水，加酒石酸或枸櫞酸攪拌使之溶解，藥液備用；取川芎總內(nèi)酯、川芎總生物堿的一種或兩種加注射用水?dāng)嚢枋谷芙?，濾過，濾液備用；將上述兩藥液合并，煮沸后加入1.0％(W/V)的活性炭，保持微沸30分鐘，稍冷過濾，濾液調(diào)pH值至5.5～7.0，煮沸，冷藏(4℃)過夜，粗濾、精濾；將甘露醇加注射用水配制成100mg/ml溶液(甘露醇溶液與藥液的體積比為2∶1)，與上述濾液混勻，濾過，加注射用水至規(guī)定量，分裝，冷凍干燥，預(yù)凍溫度-45℃，預(yù)凍時(shí)間10h；開始抽真空，并升溫至-40℃，保持8h；并在12～72小時(shí)內(nèi)逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，升溫至30℃，保持2h，即得。
所述的組合物主要用于治療冠心病、心絞痛、腦中風(fēng)、高血脂、肺心病、高血壓等疾病。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的質(zhì)量控制方法包括以下全部或部分內(nèi)容(1)指紋圖譜測(cè)試，包括以川芎生物堿類成分特征為主和川芎總內(nèi)酯類成分特征的指紋圖譜中的一種或兩種；(2)川芎藥材、川芎嗪、阿魏酸、雙嘧達(dá)莫中全部或部分的鑒別測(cè)試方法；(3)川芎總生物堿、川芎總內(nèi)酯、川芎嗪、阿魏酸、雙嘧達(dá)莫中全部或部分成分的含量測(cè)試方法。
現(xiàn)有技術(shù)中，川芎和雙嘧達(dá)莫均是治療心腦血管疾病的有效藥物，但以川芎藥材入藥的制劑，存在起效較慢，生物利用度低，療效波動(dòng)大等弊端，而雙嘧達(dá)莫靜脈給藥雖然起效較快，但有不良反應(yīng)，不適于長(zhǎng)期服用；所以，本申請(qǐng)人將川芎有效部位與雙嘧達(dá)莫組合成新制劑進(jìn)行開發(fā)研究，通過配伍發(fā)揮兩者在冠心病心絞痛、心律失常、肺心病、腦血栓等的協(xié)同互補(bǔ)效應(yīng)，為心腦血管疾病的治療增加一個(gè)新的用藥選擇。同時(shí)，可以系統(tǒng)深入研究川芎有效部位與雙嘧達(dá)莫配伍的安全性和質(zhì)量的可控性，為臨床安全用藥提供保證。通過心肌缺血模型試驗(yàn)和血小板聚集試驗(yàn)，對(duì)這兩種藥物進(jìn)行了系統(tǒng)的處方篩選試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)川芎有效部位∶雙嘧達(dá)莫＝1～10∶1的處方藥理作用較強(qiáng)且用量較低、制劑成型性和穩(wěn)定性良好，兩者配伍能達(dá)到增效減毒的效果。本發(fā)明的藥物制劑，純度高、成分明確，質(zhì)量可控，同時(shí)克服了純中藥制劑療效波動(dòng)大，西藥不良反應(yīng)多的缺點(diǎn)，能確保臨床療效穩(wěn)定和用藥安全，相對(duì)于川芎、雙嘧達(dá)莫的制劑不僅療效更好，標(biāo)本兼治，協(xié)同增效減毒，而且使用攜帶均很方便，提供了多種不同的注射制劑和口服制劑的制備方法，適宜于不同人群使用，避免了劑型單一給醫(yī)患人員帶來的不利。
為證明本發(fā)明提供的藥物具有有效的效果，申請(qǐng)人進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)。
實(shí)驗(yàn)例1對(duì)不同配比藥效學(xué)比較研究1、藥物法所致心肌缺血模型試驗(yàn)健康SD大鼠90只，體重200～250g，雌雄兼用，分為9組，分組見下表，每組10只，雌雄各半，按下表所示給予相應(yīng)藥物，連續(xù)7天，末次給藥后1小時(shí)，經(jīng)用戊巴比妥納30mg/kg靜脈麻醉，背位固定后用泰盟BL-420型生物機(jī)能信號(hào)系統(tǒng)記錄一段正常II導(dǎo)聯(lián)ECG，然后iv垂體后葉素1ug/kg，在給藥后15s、30s、1min、2min、3min、4min、5min、10min、15min、20min分別記錄II導(dǎo)聯(lián)ECG，并以其中任何一時(shí)間的T波或ST段升高0.1mv或下降0.05mv作為心肌缺血陽(yáng)性動(dòng)物數(shù)，結(jié)果見表1。
表1 對(duì)大鼠垂體后葉素誘發(fā)急性心肌缺血的影響

由表1可知，川芎有效部位和雙嘧達(dá)莫不同配比的藥物均能明顯對(duì)抗垂體后葉素所致的心肌缺血，其中以川芎有效部位∶雙嘧達(dá)莫＝1～10∶1的處方藥理作用較強(qiáng)且用量較低。
2、對(duì)兔血小板聚集性的影響取家兔45只，體重3～5kg，雄性，分為9組，分組見下表，每組5只，按下表所示給予相應(yīng)藥物，給藥前自心臟取血測(cè)定血小板表面活性和聚集性，于耳緣靜脈注射相應(yīng)藥物或等量生理鹽水，1小時(shí)后復(fù)查血小板表面活性或聚集性。結(jié)果見表2。
表2 對(duì)血小板聚集性的影響

由表2可知，川芎有效部位和雙嘧達(dá)莫不同配比的藥物能顯著降低血小板表面活性或聚集性作用，該作用的強(qiáng)弱程度與藥物的配比有關(guān)。
表1、表2表明川芎有效部位配伍雙嘧達(dá)莫能夠產(chǎn)生協(xié)同增效作用，藥效比單用同劑量雙嘧達(dá)莫或川芎有效部位均有明顯提高，雙嘧達(dá)莫和川芎有效部位不同配比的藥物均能顯著增加療效，但作用的強(qiáng)弱程度與藥物的配比有關(guān)；從實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析，川芎有效部位和雙嘧達(dá)莫的最佳配比為雙嘧達(dá)莫1份，川芎有效部位1～10份。
實(shí)驗(yàn)例2注射劑成型工藝研究2.1pH值對(duì)注射液的影響本申請(qǐng)人在研制中發(fā)現(xiàn)，適宜的酸堿度是藥品穩(wěn)定的重要因素，為適應(yīng)人體生理需要，同時(shí)還要考慮藥液中各類成分的性質(zhì)，在配液時(shí)需要對(duì)藥液的pH值進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。本申請(qǐng)人對(duì)不同pH值的注射液35℃放置3個(gè)月，分別考察其穩(wěn)定性。

結(jié)果表明，本發(fā)明合理的pH值范圍為5.5～7.0。
2.2活性炭用量對(duì)注射液影響注射劑在生產(chǎn)過程中由于溶劑、原料、容器等帶有熱原性物質(zhì)，使注射劑的安全性降低，因此在制備注射劑的過程中需要清除熱原性物質(zhì)。本申請(qǐng)人采用活性炭吸附法，一方面吸附熱原性成分，同時(shí)助濾和脫色，還可改善制劑的外觀性狀，因活性炭對(duì)其用量進(jìn)行了考察。
活性炭用量考察表

由表可知，三者均可以滿足注射劑的相關(guān)要求，但從藥液外觀來看，選擇活性炭用量為1.0％和1.5％的比較合適；從轉(zhuǎn)移率來判斷，0.5％用量和1.0％用量略好一點(diǎn)，綜合考慮以上因素，以使用藥液體積1.0％的活性炭脫色為佳。
2.3凍干工藝考查
2.3.1支架劑種類的篩選支架劑種類篩選

由表可知，在所篩選的輔料中，在其他條件相同的情況下，大部分輔料均可制成凍干粉針，但是從成品率、成型狀況和樣品的復(fù)溶性角度綜合考察，單獨(dú)使用甘露醇的效果好于其它幾種輔料，即可滿足注射劑各項(xiàng)要求，同時(shí)盡量減少添加過多輔料。
2.3.2支架劑用量篩選將不同濃度的甘露醇溶液(50mg/ml、100mg/ml和150mg/ml)與藥液以不同比例進(jìn)行混合，過濾，每支西林瓶裝量為3ml，冷凍干燥。凍干條件預(yù)凍溫度-45℃，預(yù)凍時(shí)間8h；-40℃抽真空，保持8h；再升溫至-30℃，保持8h；升溫至-20℃，保持8h；升溫至-10℃，保持5h；升溫至0℃，保持5h；升溫至10℃，保持2h；升溫至20℃，保持2h。
甘露醇用量篩選

由表可知，不同濃度和不同比例，大部分都可以成型，但當(dāng)支架劑用量與藥液的比例為2∶1時(shí)，樣品性狀好于其它兩個(gè)比例，所以將甘露醇溶液與藥液的比例確定為2∶1；而對(duì)于同一比例的樣品，以甘露醇濃度為100mg/ml和150mg/ml的樣品比較好，綜合考慮輔料的用量和臨床服用量，最終選擇甘露醇濃度為100mg/ml，甘露醇溶液與藥液的體積比為2∶1。
2.4噴霧干燥條件篩選噴霧干燥技術(shù)可以使樣品在霧化的情況下迅速干燥，保護(hù)有效成分，同時(shí)可以使樣品的含水量降低，有利于制劑的穩(wěn)定性。但是噴霧干燥的效果受進(jìn)出口的溫度和氣流速度影響較大，因此我們以有效成分的損失率為評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)這三個(gè)因素進(jìn)行考察。
噴霧干燥條件考察表

從上述試驗(yàn)結(jié)果可以看出，三種條件均可以得到較好的物料，但是相比之下以進(jìn)口溫度為155℃，出口溫度為75℃，氣流速度為16m·s-1的條件為最佳。
具體的實(shí)施方式本發(fā)明的實(shí)施例1雙嘧達(dá)莫10g川芎總內(nèi)酯100g取雙嘧達(dá)莫，加注射用水，加枸櫞酸攪拌使之溶解，藥液備用；取川芎總內(nèi)酯加注射用水?dāng)嚢枋谷芙?，濾過，濾液備用；將上述兩藥液合并，煮沸后加入1.0％(W/V)的活性炭，保持微沸30分鐘，稍冷過濾，濾液調(diào)pH值至5.5～7.0，煮沸，冷藏(4℃)過夜，粗濾、精濾；將甘露醇加注射用水配制成100mg/ml溶液(甘露醇溶液與藥液的體積比為2∶1)，與上述濾液混勻，濾過，加注射用水至規(guī)定量，分裝，冷凍干燥，預(yù)凍溫度-45℃，預(yù)凍時(shí)間10h；開始抽真空，并升溫至-40℃，保持8h；并在12～72小時(shí)內(nèi)逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，升溫至30℃，保持2h，即得含有10份川芎總內(nèi)酯和1份雙嘧達(dá)莫的注射用無(wú)菌塊狀物。
本發(fā)明的實(shí)施例2雙嘧達(dá)莫1g川芎總生物堿10g取雙嘧達(dá)莫，加注射用水，加酒石酸攪拌使之溶解，藥液備用；取川芎總生物堿加注射用水?dāng)嚢枋谷芙?，濾過，濾液備用；將上述兩藥液合并，調(diào)節(jié)pH值為5.5～7.0，加入1.0％經(jīng)活化的針用活性炭，煮沸吸附，除炭，精濾，濾液加注射用水至規(guī)定量，在4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，分裝到安瓿瓶中，滅菌，分裝，即得含有10份川芎總生物堿和1份雙嘧達(dá)莫小容量注射液或注射用濃溶液。
本發(fā)明的實(shí)施例3雙嘧達(dá)莫1g川芎總生物堿50g取雙嘧達(dá)莫加注射用水，加酒石酸攪拌使之溶解，藥液備用；取川芎總生物堿加入適量注射用水溶解，藥液備用；將上述兩藥液合并，加入規(guī)定量的葡萄糖或氯化鈉，混合溶解后按體積加入1.0％的針用活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至適量，調(diào)pH值至5.5～7.0，煮沸，4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，加注射用水至全量，分裝，滅菌，即得含有1份雙嘧達(dá)莫和50份川芎總生物堿的葡萄糖或氯化鈉靜脈輸液。
本發(fā)明的實(shí)施例4雙嘧達(dá)莫10g川芎總生物堿及總內(nèi)酯100g取雙嘧達(dá)莫加注射用水，加枸櫞酸攪拌使之溶解，藥液備用；取川芎總生物堿及總內(nèi)酯，加適量注射用水，攪拌使溶解，藥液備用；將上述兩藥液合并，調(diào)pH值至5.5～7.0，加注射用水至規(guī)定量，混勻，加入0.6％的針用活性炭，煮沸30分鐘，粗濾，再用0.45μm和0.22μm微孔濾膜濾過，分裝到搪瓷盤中，冷凍干燥，第一階段的平衡凍結(jié)溫度為0℃時(shí)的平衡時(shí)間為1.5小時(shí)，即擱板溫度與產(chǎn)品溫度基本一致的時(shí)間；第二階段凍結(jié)溫度從0℃到最低共熔溫度-16℃時(shí)，擱板溫度與產(chǎn)品溫度平衡時(shí)間為2小時(shí)；第三階段繼續(xù)降溫至-40℃，約需2小時(shí)，保持此溫度2小時(shí)，直至產(chǎn)品完全凍牢，即開始抽真空，進(jìn)入干燥程序，在-40℃恒溫下-抽真空，緩慢升溫，2～4℃/h，至最低共熔點(diǎn)溫度，時(shí)間約為12小時(shí)，升華干燥完成后，繼續(xù)在低壓條件下，升溫干燥以除去殘余水分，時(shí)間約為14～16小時(shí)，保持35℃以上干燥1.5小時(shí)，在無(wú)菌條件下分裝到西林瓶中，即得含有雙嘧達(dá)莫1份和川芎總生物堿及總內(nèi)酯10份的凍干注射用無(wú)菌粉末。
本發(fā)明的實(shí)施例5雙嘧達(dá)莫1g川芎總內(nèi)酯0.1g取雙嘧達(dá)莫加注射用水和枸櫞酸適量，攪拌使之溶解，藥液備用；取川芎總內(nèi)酯，加入適量注射用水溶解，藥液備用；將上述兩藥液合并，按體積加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至適量，調(diào)pH值至5.5～7.0，煮沸，4℃冷藏過夜，加注射用水至全量，粗濾、精濾，在進(jìn)口溫度為155℃，出口溫度為75℃，氣流速度為16m·s-1的條件下噴霧干燥，分裝，即得含有1份雙嘧達(dá)莫和0.1份川芎總內(nèi)酯的噴霧干燥無(wú)菌粉末。
本發(fā)明的實(shí)施例6雙嘧達(dá)莫1g川芎總生物堿0.01g將雙嘧達(dá)莫與川芎總生物堿混合均勻，加入6％的聚乙烯吡咯烷酮、3％交聯(lián)聚維酮、適量甜菊素，微粉硅膠，壓制成片，即得含有1份雙嘧達(dá)莫和0.01份川芎總生物堿的口崩片。
本發(fā)明的實(shí)施例7雙嘧達(dá)莫1g川芎總生物堿及總內(nèi)酯100g將雙嘧達(dá)莫10g、川芎有效部位10g、PEG4000和聚氧乙烯單硬脂酸酯(2∶1)40g混合均勻，置不銹鋼容器內(nèi)，混勻，加熱至全部熔融后，保溫30min，機(jī)械高速攪拌15min至均勻，轉(zhuǎn)移至滴丸機(jī)，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑，滴制，收集滴丸，除去表面的二甲基硅油或液體石蠟，包裝，即得含有1份雙嘧達(dá)莫和100份川芎有效部位的滴丸劑。
本發(fā)明的實(shí)施例8雙嘧達(dá)莫2g川芎總內(nèi)酯100g將雙嘧達(dá)莫與川芎總內(nèi)酯混合均勻，按主藥∶輔料＝1∶1.6的比例加入碳酸鈣，按主藥∶輔料＝2∶1的比例加入交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和低取代羥丙基纖維素復(fù)合輔料混合均勻，80％乙醇制軟材，制粒，干燥，整粒，加入適量滑石粉、混和均勻，壓片，即得含有1份雙嘧達(dá)莫和50份川芎總內(nèi)酯的分散片。
本發(fā)明的實(shí)施例9雙嘧達(dá)莫10g川芎總生物堿+川芎總內(nèi)酯50g將雙嘧達(dá)莫與川芎總生物堿+川芎總內(nèi)酯混合均勻，加入適量淀粉、糊精，制粒，干燥，加硬脂酸鎂，包衣，即得含有1份雙嘧達(dá)莫和5份川芎有效部位的片劑。
本發(fā)明的實(shí)施例10雙嘧達(dá)莫7g川芎總生物堿21g將雙嘧達(dá)莫7g與川芎總生物堿21g混合均勻，加入等量淀粉和等量糊精，混合均勻，制粒，干燥，整粒，裝膠囊，即得含有1份雙嘧達(dá)莫和3份川芎有效部位的膠囊劑。
本發(fā)明的實(shí)施例11雙嘧達(dá)莫20g川芎總生物堿及總內(nèi)酯4g將雙嘧達(dá)莫與川芎總生物堿及總內(nèi)酯混合均勻，按藥物量∶基質(zhì)量＝1∶1.7加入大豆油，混勻；膠皮的配方為明膠∶甘油∶水∶二氧化鈦＝100g∶50g∶75g∶1g，配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，保溫在60～70℃，攪拌5小時(shí)并同時(shí)抽真空脫氣，待膠料均勻后放料，濾過后裝入膠囊機(jī)之膠料桶中，保溫在65℃左右，將上述物料裝入膠囊機(jī)的藥料桶中；調(diào)試壓丸機(jī)，壓丸；干燥，即得含有1份雙嘧達(dá)莫和0.2份川芎總生物堿及總內(nèi)酯的軟膠囊劑。
本發(fā)明的實(shí)施例12雙嘧達(dá)莫15g川芎總內(nèi)酯30g將雙嘧達(dá)莫、川芎總內(nèi)酯混勻，加等量淀粉、等量糊精混勻，制粒，包裝，即得含有1份雙嘧達(dá)莫和2份川芎有效部位的顆粒劑。
本發(fā)明的實(shí)施例13雙嘧達(dá)莫2g川芎總內(nèi)酯及總生物堿20g將川芎總內(nèi)酯及總生物堿、雙嘧達(dá)莫混合均勻，溶于磷酸鹽緩沖液(0.1M)中備用，將一定比例的豆磷脂、膽固醇溶于十八胺溶液中，加入上述藥物的磷酸鹽緩沖液溶液中，水浴式超聲儀處理10min，得脂質(zhì)體混懸液，磷酸鹽緩沖液定容，過濾除菌，無(wú)菌分裝，即得脂質(zhì)體注射液。
本發(fā)明的實(shí)施例14雙嘧達(dá)莫10g川芎總內(nèi)酯10g將川芎總內(nèi)酯、雙嘧達(dá)莫混合均勻，溶于磷酸鹽緩沖液(0.1M)中備用，將一定比例的豆磷脂、膽固醇溶于十八胺溶液中，加入上述藥物的磷酸鹽緩沖液溶液中，水浴式超聲儀處理10min，得脂質(zhì)體混懸液，磷酸鹽緩沖液定容，過濾除菌，無(wú)菌分裝，即得脂質(zhì)體注射液。
本發(fā)明的實(shí)施例15雙嘧達(dá)莫2g川芎總生物堿20g將川芎總生物堿、雙嘧達(dá)莫混合均勻，溶于磷酸鹽緩沖液(0.1M)中備用，將一定比例的豆磷脂、膽固醇溶于十八胺溶液中，加入上述藥物的磷酸鹽緩沖液溶液中，水浴式超聲儀處理8min，得脂質(zhì)體混懸液，低溫冷凍干燥后，過180目篩，無(wú)菌分裝，即得前體脂質(zhì)體粉針劑。
以上實(shí)施例中的雙嘧達(dá)莫是可直接購(gòu)買的市售商品，川芎總生物堿、川芎總內(nèi)酯、川芎總生物堿及總內(nèi)酯有效部位可以用市售的或是本發(fā)明提供的川芎醇提取物、水提取物、水提醇沉提取物、半仿生提取物、超臨界萃取物等等，但是供口服的川芎有效部位的含量不低于50％，供注射用的川芎有效部位的含量不低于70％。
權(quán)利要求
1.一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量份數(shù)計(jì)算，它是主要由雙嘧達(dá)莫1份與X 0.01～100份制作而成，X＝川芎總內(nèi)酯、川芎總生物堿的一種或兩種。
2.按照權(quán)利要求1所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量份數(shù)計(jì)算，它是主要由雙嘧達(dá)莫1份與X 0.1～50份制作而成，X＝川芎總內(nèi)酯、川芎總生物堿的一種或兩種。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量份數(shù)計(jì)算，它是主要由雙嘧達(dá)莫1份與X 1～10份制作而成，X＝川芎總內(nèi)酯、川芎總生物堿的一種或兩種。
4.按照權(quán)利要求1～3任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于所述組合物劑型為直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無(wú)菌粉末和無(wú)菌塊狀物以及片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑、丸劑、軟膠囊劑、口服液體制劑、口腔崩解片、分散片劑、膜劑、舌下含片等藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。
5.按照權(quán)利要求4所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于所述組合物劑型包括直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無(wú)菌粉末和無(wú)菌塊狀物以及滴丸劑、微丸劑、口服液體制劑、口腔崩解片、分散片劑、舌下含片。
6.按照權(quán)利要求4～5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于所述的組合物制劑可以在將川芎總生物堿、川芎總內(nèi)酯、雙嘧達(dá)莫中的一種或幾種制備成脂質(zhì)體或前體脂質(zhì)體的基礎(chǔ)上制得。
7.按照權(quán)利要求1～6任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于川芎有效部位可以是市售的或采用如下方法制備的川芎總內(nèi)酯有效部位是這樣制備的取川芎藥材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，過濾，濾液濃縮得川芎粗提物，在此基礎(chǔ)上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱層析法、萃取法、絮凝沉淀法、鹽析法、重結(jié)晶法中的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得川芎總內(nèi)酯有效部位；川芎總生物堿有效部位是這樣制備的取川芎藥材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，過濾，濾液濃縮得川芎粗提物，在此基礎(chǔ)上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱層析法、萃取法、絮凝沉淀法、鹽析法、重結(jié)晶法中的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得川芎總生物堿有效部位。
8.按照權(quán)利要求4～6任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于以重量百分比計(jì)算，口服制劑中川芎有效部位的含量不低于制劑中扣除雙嘧達(dá)莫量、制劑輔料量和水分量后的總固體量的50％，注射制劑中川芎有效部位的含量不低于扣除雙嘧達(dá)莫量、制劑輔料量和水分量后的總固體量的70％；雙嘧達(dá)莫含量應(yīng)為制劑標(biāo)示量的90.0％～110.0％。
9.按照權(quán)利要求1～5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于注射用無(wú)菌塊狀物這樣制備取雙嘧達(dá)莫，加注射用水，加酒石酸或枸櫞酸攪拌使之溶解，藥液備用；取川芎總內(nèi)酯、川芎總生物堿的一種或兩種加注射用水?dāng)嚢枋谷芙猓瑸V過，濾液備用；將上述兩藥液合并，煮沸后加入1.0％(W/V)的活性炭，保持微沸30分鐘，稍冷過濾，濾液調(diào)pH值至5.5～7.0，煮沸，冷藏(4℃)過夜，粗濾、精濾；將甘露醇加注射用水配制成100mg/ml溶液(甘露醇溶液與藥液的體積比為2∶1)，與上述濾液混勻，濾過，加注射用水至規(guī)定量，分裝，冷凍干燥，預(yù)凍溫度-45℃，預(yù)凍時(shí)間10h；開始抽真空，并升溫至-40℃，保持8h；并在12～72小時(shí)內(nèi)逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，升溫至30℃，保持2h，即得。
10.按照權(quán)利要求1～6中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的應(yīng)用，其特征在于所述的組合物用于制備治療冠心病、心絞痛、腦中風(fēng)、高血脂、肺心病、高血壓等疾病藥物。
11.按照權(quán)利要求4～6中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的質(zhì)量控制方法，其特征在于該方法包括以下全部或部分內(nèi)容(1)指紋圖譜測(cè)試，包括以川芎生物堿類成分特征為主或川芎總內(nèi)酯類成分特征的指紋圖譜中的一種或兩種；(2)川芎藥材、阿魏酸、川芎嗪、雙嘧達(dá)莫中全部或部分的鑒別測(cè)試方法；(3)川芎總生物堿、川芎總內(nèi)酯、阿魏酸、川芎嗪、雙嘧達(dá)莫中全部或部分成分的含量測(cè)試方法。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和質(zhì)控方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。它由雙嘧達(dá)莫和川芎總內(nèi)酯、川芎總生物堿的一種或兩種組方，分別制成各種注射制劑及口服制劑劑型；本發(fā)明組合物制劑主要用于治療冠心病、心絞痛、腦血管病、肺心病、高血壓等疾病，本發(fā)明制劑純度高，成分明確，質(zhì)量可控，療效明顯提高，同時(shí)安全范圍大，療效波動(dòng)小。
文檔編號(hào)A61K9/14GK1969898SQ20051011502
公開日2007年5月30日 申請(qǐng)日期2005年11月23日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月23日
發(fā)明者于文風(fēng) 申請(qǐng)人:北京奇源益德藥物研究所