專利名稱：吡咯烷酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的吡咯烷酮、含有這些化合物的藥物組合物和它們在治療過敏性及炎性疾病中和抑制產(chǎn)生腫瘤壞死因子(TNF)中的應(yīng)用。
支氣管哮喘是一種復(fù)雜的，多因素的疾病，它的特點(diǎn)是當(dāng)受到外部刺激時(shí)，發(fā)生氣管可逆性狹窄及呼吸道的過度反應(yīng)。
現(xiàn)已明確慢性哮喘綜合癥表現(xiàn)為三種不同的過程1)對抗原的早期反應(yīng)，2)對抗原的延遲的和晚期的反應(yīng)，和3)慢性炎癥和氣管的過度反應(yīng)(Cockcroft，Ann.Allergy 55∶857-862，1985;Larsen，Hosp.Practice 22∶113-127，1987)。
目前為控制這種疾病所采用的各種藥物(β-腎上腺素能受體興奮劑，類固醇，甲基黃嘌呤，色甘酸二鈉鹽)都是不能達(dá)到目的的。它們中無一能減緩哮喘的三個(gè)階段并且?guī)缀跞加幸欢ǖ母蹲饔?。并且更重要的是，上述藥物中沒有一個(gè)(類固醇可能是個(gè)例外)能改變慢性哮喘病的進(jìn)程。
發(fā)現(xiàn)新的哮喘治療劑是有困難的，這是因?yàn)樵S多介體和該病的進(jìn)程有關(guān)。因之消除單一介體的作用似乎不可能對慢性哮喘的所有三個(gè)過程產(chǎn)生重大影響。代替“介體處理”的另一種方法是調(diào)節(jié)和該病的病理生理學(xué)有關(guān)的細(xì)胞的活性。
方法之一是提高cAMP(腺苷環(huán)狀3′，5′-單磷酸酯)的量。環(huán)狀A(yù)MP被證明是傳遞各類激素、神經(jīng)介質(zhì)和藥物的生物學(xué)反應(yīng)的另一個(gè)信使(Robison等，Cyclic AMP，Academic Press，New York，Pgs.17-47，1971;Krebs，Endocrinology Proceedings of the 4th International Congress Excerpta Medica，Pgs.17-29，1973)。當(dāng)適當(dāng)?shù)呐d奮劑結(jié)合到特定的細(xì)胞表面受體上時(shí)，腺苷酸環(huán)化酶就被活化，這能加速把Mg2+-ATP轉(zhuǎn)化成cAMP。cAMP的作用會(huì)被環(huán)狀核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)中止，后者水解3′-磷酸二酯鍵形成5′-AMP-一種無活性的代謝產(chǎn)物。
環(huán)狀A(yù)MP能調(diào)節(jié)大部分的(即使不是全部)對外源的(過敏性的)哮喘病的病理生理學(xué)起作用的細(xì)胞的活性。因之，提高cAMP的量可能產(chǎn)生好的效果，包括1)氣管平滑肌松弛，2)抑制乳頭細(xì)胞介體釋放，3)抑制中性白細(xì)胞脫粒，4)抑制嗜堿細(xì)胞脫粒，及5)抑制單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活化。因之，活化腺苷酸環(huán)化酶或抑制PDE的化合物能有效地抑制氣管平滑肌及各種炎性細(xì)胞的不恰當(dāng)?shù)募せ睢AMP失活的主要的細(xì)胞學(xué)機(jī)理是3′-磷酸二酯鍵被一族或多族被稱為環(huán)狀核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)的同功酶所水解。
已經(jīng)證明，特殊的環(huán)狀核苷酸磷酸二酯酶(PDE)同功酶PDE IV使氣管平滑肌及炎性細(xì)胞中的環(huán)狀A(yù)MP斷裂(Torphy，“Phosphodiesterase IsozymesPotential Targets for Novel Antiasthmatic Agents”，New Drugs forAsthma，Barnes，等，IBC Technical Services Ltd.(1989))。研究指出，這種酶的抑制作用不僅能使氣管平滑肌松弛，也能抑制乳頭細(xì)胞，嗜堿細(xì)胞及中性白細(xì)胞的脫粒，同時(shí)抑制單核細(xì)胞和中性白細(xì)胞的活化作用。而且，如在體內(nèi)試驗(yàn)中，當(dāng)靶細(xì)胞的腺苷酸環(huán)酯酶活性被適當(dāng)?shù)募に鼗騼?nèi)分泌物提高時(shí)，PDE IV抑制劑的有益作用是十分有效的。因之，PDE IV抑制劑對治療哮喘肺是有效的，此時(shí)，前列腺素E2和前列腺環(huán)素(腺苷酸環(huán)化酶的活化劑)的量被提高了。這類化合物對于支氣管哮喘的藥物治療提供了唯一的方法，并且比市場上通用的藥物具有極大的治療優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明的化合物也抑制產(chǎn)生腫瘤壞死因子(TNF)-一種血清糖蛋白。過量的或無規(guī)律的產(chǎn)生TNF與引起或者加重許多疾病有關(guān)系。這些疾病包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕脊椎炎，骨關(guān)節(jié)炎，痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎及其它關(guān)節(jié)炎癥;膿毒病，膿毒性休克，內(nèi)毒素休克，革蘭陰性膿毒病，毒性休克綜合癥，成人呼吸痛苦綜合癥，大腦瘧，慢性肺炎，硅肺，肺Sacroidosis，骨吸收病，reperfusion損傷，對宿主移植的反應(yīng)，同種排異反應(yīng)，由于感染(如流感)引起的高燒和肌痛，感染或惡性癌的繼發(fā)性惡病質(zhì)，獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)的繼發(fā)性惡病質(zhì)，AIDS，ARC(AIDS相關(guān)綜合癥)，瘢痕瘤，傷疤組織生成，節(jié)段性回腸炎，潰瘍性結(jié)腸炎或peresis。
TNF以各種方式和人體獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)有關(guān)系。AIDS是由于T淋巴細(xì)胞感染上了人體免疫缺陷病毒(HIV)所致。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，單核因子(特別是TNF)是通過起著維持T淋巴細(xì)胞活性的作用而與T淋巴細(xì)胞被HIV感染有關(guān)的。而且，一旦活化的T淋巴細(xì)胞被HIV感染，T淋巴細(xì)胞就必須繼續(xù)維持在活化狀態(tài)以便允許HIV基因表達(dá)和/或HIV復(fù)制。也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，單核因子(特別是TNF)是通過起著維持T淋巴細(xì)胞活性的作用而和被活化了的T-細(xì)胞調(diào)解的HIV蛋白質(zhì)表達(dá)和/或病毒復(fù)制有關(guān)。因此，在HIV-感染的個(gè)體中，干擾單核因子的活性，如通過抑制單核因子(特別是TNF)的產(chǎn)生，有助于限制T-細(xì)胞活性的維持，因之可減少還未被感染細(xì)胞感染HIV的程度，這樣就可以減慢或消除由于HIV感染引起的免疫機(jī)能障礙的進(jìn)程。單核細(xì)胞，巨噬細(xì)胞及其它有關(guān)細(xì)胞(如枯否細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞)也和維持HIV感染有關(guān)系。這些細(xì)胞(如T細(xì)胞)是病毒復(fù)制的目標(biāo)，并且病毒復(fù)制的水平依賴于這些細(xì)胞的活化狀態(tài)?！惨奟osenberg等，The Immunopathogenesis of HIV Infection，Advances in Immunology，Vol 57，(1989)〕。已經(jīng)證明，單核因子(如TNF)在單核細(xì)胞和/或巨噬細(xì)胞中能活化HIV的復(fù)制〔見Poli等，Proc.Natl.Acad.Sci.，87∶782-784，(1990)〕，因之，如上文對于T細(xì)胞所述，抑制單核因子的產(chǎn)生或活性有助于限制HIV的發(fā)展。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，單核因子與某些疾病有關(guān)的難題如惡病質(zhì)及肌肉退化有關(guān)。因之，例如通過抑制TNF產(chǎn)生，干擾單核因子的活性，在HIV-感染的個(gè)體中將有助于通過減少與單核因子引起的疾病有關(guān)的難題(如惡病質(zhì)和肌肉退化)的嚴(yán)重程度，來提高HIV-感染的病人的生命力。
TNF也和酵母菌及真菌感染有關(guān)。特別是在體外試驗(yàn)中已證明，白色念珠菌(Candida Albicans)能在人體單核細(xì)胞及天然殺傷細(xì)胞中誘發(fā)TNF的產(chǎn)生〔見Riipi等，Infection and Immunity，Vol 58，No.9，p2750-54，(1990);Jafari等，Journal of Infectious Diseases，Vol164，P.389-95(1991);Wasan等，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，Vol.35，No.10，P.2046-48(1991);Luke等，Journal of Infecfious Diseases，Vol.162，P.211-214(1990)〕。
抑制TNF產(chǎn)生的一類化合物的發(fā)現(xiàn)將提供一種治療與過量的或不規(guī)則的產(chǎn)生TNF有關(guān)的疾病的方法。
本發(fā)明包括式(Ⅰ)表示的芐基吡咯烷酮及含這類化合物的藥物組合物。
本發(fā)明還包括抑制動(dòng)物體內(nèi)(包括人體)的磷酸二酯酶IV的方法，該方法是對需要治療的動(dòng)物給有效量的式(Ⅰ)化合物。磷酸二酯酶IV抑制劑用于治療各種過敏性及炎性疾病，包括哮喘，慢性支氣管炎，特異反應(yīng)性皮炎，蕁麻疹，過敏性鼻炎，過敏性結(jié)腸炎，春季(卡他性)結(jié)膜炎，嗜曙紅細(xì)胞肉芽瘤，牛皮癬，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，膿毒性休克，潰瘍性結(jié)腸炎，節(jié)段性回腸炎，心肌和腦的reperfusion損傷，慢性腎小球性腎炎，內(nèi)毒素休克，成年人呼吸痛苦綜合癥，除此，PDE IV抑制劑還用于治療尿崩癥(Kidney Int，37∶362，1990;Kidney Int.35∶494，1989)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)如抑郁癥及多一梗死性癡呆。
本發(fā)明還包括抑制在動(dòng)物體中(包括人體)產(chǎn)生TNF的方法，它包括對需要治療的動(dòng)物給有效量的式(Ⅰ)化合物。
本發(fā)明還涉及治療被人體免疫缺陷病毒(HIV)，AIDS綜合癥(ARC)及任何其它與HIV感染有關(guān)的疾病折磨的病人的方法，它包括對患者給有效TNF抑制量的式(Ⅰ)化合物。
本發(fā)明還提供了一種通過預(yù)防性地給有效量的式(Ⅰ)化合物，預(yù)防動(dòng)物(包括人)的TNF-引起的疾病的方法。
本發(fā)明的化合物還可用于治療其它的病毒感染，這些病毒是對TNF的增加敏感的，或是在體內(nèi)將引起TNF產(chǎn)生。這種治療所關(guān)注的病毒是通過施用式(Ⅰ)的TNF抑制劑，直接或漸接地，如通過減少復(fù)制作用，對抑制作用敏感的那些病毒，這些病毒包括，但不限于HIV-1，HIV-2及HIV-3，巨細(xì)胞病毒(CMV)，流感病毒，腺病毒及皰疹類的病毒如帶狀皰疹病毒和單純皰疹病毒。
式(Ⅰ)化合物也可用于治療酵母菌和真菌感染，這些酵母菌和真菌是對TNF的增加敏感的或者將引起TNF在體內(nèi)的產(chǎn)生。
推薦治療的疾病是真菌腦膜炎。另外，對于全身的酵母菌及真菌感染，可以將式(Ⅰ)化合物和選擇的其它藥物或者同時(shí)，或者相繼地聯(lián)合給藥。對于真菌感染所選擇的藥物包括(但不限于)被稱為多粘菌素的一類化合物，如多鏈絲霉素B;被稱為咪唑的一類化合物，如克霉唑，益康唑，霉康唑及酮康唑;稱為三唑的一類化合物，如氟康唑及itranazole以及稱為兩性霉素的一類化合物，特別是兩性霉素B及脂質(zhì)兩性霉素B。
推薦治療的微生物是念珠菌屬微生物。式(Ⅰ)化合物可以類似的方式與抗病毒劑或抗菌劑聯(lián)合給藥。
通過對需要治療的哺乳動(dòng)物給有效量的式(Ⅰ)化合物，式(Ⅰ)化合物還可用于抑制和/或減少抗真菌劑、抗菌劑或抗病毒劑的毒性。式(Ⅰ)化合物被用來抑制或減低兩性霉素類化合物的毒性較好，特別是兩性霉素B。
本發(fā)明的化合物用式(Ⅰ)表示
其中R1是未取代的或被1個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C1-12烷基，未取代的或被1-3個(gè)甲基或1個(gè)乙基取代的C3-6環(huán)烷基，含1或2個(gè)不飽和鍵的C4-6環(huán)烷基，C7-11的多環(huán)烷基，(CR14R14)nC(O)-O-(CR14R14)m-R10，(CR14R14)nC(O)-O-(CR14R14)r-R11，(CR14R14)xOH，(CR14R14)sO(CR14R14)m-R10，(CR14R14)sO(CR14R14)r-R11，(CR14R14)n-(C(O)NR14)-(CR14R14)m-R10，(CR14R14)n-(C(O)NR14)-(CR14R14)r-R11，(CR14R14)y-R11，或(CR14R14)z-R10;
X1是O或S;
X2是O或NR14;
X3是H或X;
X是YR2，鹵素，硝基，NR14R14或甲酰氨基;
Y是O或S(O)m;
R2是-CH3或-CH2CH3，每個(gè)是未取代的或被1-5個(gè)氟取代;
R3是氫，鹵素，CN，C1-4烷基，鹵代的C1-4烷基，未取代的或被R9取代的環(huán)丙烷基，OR5，-CH2OR5，-NR5R16，-CH2NR5R16，-C(O)OR5，-C(O)NR5R16，-CH＝CR9R9，-C≡CR9或-C(＝Z)H;
R3′是氫，鹵素，C1-4烷基，鹵-代C1-4烷基，未取代的或被R9取代的環(huán)丙烷基，-CH2OR5，-CH2NR5R16，-C(O)OR5，-C(O)NR5R16或-C(＝Z)H;
A是
(C)未取代的或被1個(gè)或多個(gè)氟或1個(gè)或2個(gè)R4基取代的C1-3烷基;
m是0-2的整數(shù);
n是1-4的整數(shù);
q是0-1的整數(shù);
r是1-2的整數(shù);
s是2-4的整數(shù);
x是2-6的整數(shù);
y是1-6的整數(shù);
z是0-6的整數(shù);
R4分別是氫，Br，F(xiàn)，Cl，-NR5R6，-NR6R16，NO2，-C(Z)R7，-S(O)mR12，CN，OR16，-OC(O)NR5R16，1-或2-咪唑基，-C(＝NR16)NR5R16，-C(＝NR5)-SR12，-OC(O)CH3，-C(＝NCN)NR5R16，-C(S)NR5R16，-NR16-C(O)-R15，C(O)R15，噁唑基，噻唑基，吡唑基，三唑基或四唑基;或者當(dāng)R5和R16是NR5R16時(shí)，它們可以和氮一起形成任意含至少一個(gè)另外選自O(shè)，N或S雜原子的5-7元環(huán)。
R5分別是氫，或未取代的或被1-3個(gè)氟取代的C1-4烷基;
R6是H，R12，-C(O)R12，-C(O)C(O)R7，-C(O)NR5R16，-S(O)mR12，-S(O)mCF3，-C(＝NCN)SR12，-C(＝NCN)R12，-C(＝NR16)R12，-C(＝NR16)SR12或-C(＝NCN)NR5R16;
R7是OR5，-NR5R16或R12;
R8是氫，C(O)R7，2-，4-或5-咪唑基，3-，4-，或5-吡唑基，4-，或5-〔1，2，3〕三唑基，3-或5-〔1，2，4〕三唑基，5-四唑基，2-，4-，或5-噁唑基，3-，4-，或5-異噁唑基，3-或5-〔1，2，4〕噁二唑基，2-〔1，3，4〕噁二唑基，2-〔1，3，4〕噻二唑基，2-，4-，或5-噻唑基，2-，4-，或5-噁唑烷基，2-，4-或5-噻唑烷基或2-，4-或5-咪唑烷基;
R9是氫，F(xiàn)，或R12;
R10是氫，甲基，羥基，芳基，鹵代芳基，芳氧基C1-3烷基，鹵代芳氧基C1-3烷基，2，3-二氫化茚基，茚基，C7-11多環(huán)烷基，呋喃基，吡喃基，噻吩基，噻喃基，C3-6環(huán)烷基，或含1或2個(gè)不飽和鍵的C4-6環(huán)烷基，其中的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基部分可以是未取代的或被1-3個(gè)甲基或1個(gè)乙基取代。
R11是2-四氫吡喃基，或2-四氫噻喃基，2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基，可以是未取代的或是被1-3個(gè)甲基或1個(gè)乙基取代;
R12是未取代的或被1-3個(gè)氟取代的C1-4烷基;
R14分別是氫或未取代的或被氟取代的C1-2烷基;
R15是未取代的或被1或多個(gè)鹵素取代的C1-4烷基;
-C(O)C1-4烷基，它是未取代的或被1或多個(gè)鹵素取代;噁唑烷基，噁唑基，噻唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，咪唑基，咪唑烷基，噻唑烷基，異噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，嗎啉基，哌啶基，哌嗪基或吡咯基，上述每個(gè)雜環(huán)可以是未取代的或被1-2個(gè)C1-2烷基取代;
R16是OR5或R5;
Z是O，-NR12，-NOR5，NCN，-C(-CN)2，
-CR5NO2，-CR5C(O)OR12，-CR5C(O)NR5R5，-C(-CN)NO2，-C(-CN)C(O)OR12或-C(-CN)C(O)NR5R5;
本發(fā)明化合物也可是式(Ⅰ)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。其限定條件是當(dāng)(CR14R14)n-C(O)O-(CR14R14)m-R10，(CR14R14)n-(C(O)NR14)-(CR14R14)m-R10或(CR14R14)sO(CR14R14)mR10中的R10是OH時(shí)，m是2;并且進(jìn)一步的限定條件是當(dāng)q是O，R3，R3′，R8和X3是H，X是OR2，X2是O及X1是O或S時(shí)，(a)或(b)中的R4或R14中至少一個(gè)不是氫。
能形成鹽的本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的復(fù)合物也屬于本發(fā)明的范圍。
所有定義的烷基可以是直鏈的或支鏈的。
本發(fā)明的化合物可以含有1或多個(gè)不對稱碳原子并能以外消旋體及光學(xué)活性體形式存在。所有這些化合物都屬于本發(fā)明的范圍，“鹵素”一詞指氯，氟，溴或碘;烷基可以被1或多個(gè)鹵素取代，直至是全鹵代的。
此處所用“環(huán)烷基”一詞是指3-6個(gè)碳原子的基團(tuán)，如環(huán)丙基，環(huán)丙甲基，環(huán)戊基或環(huán)己基。
此處所用“芳基”或“芳烷基”一詞，除另有說明以外，是指6-10個(gè)碳原子的芳環(huán)或環(huán)體系，如苯基，芐基，苯乙基或萘基。優(yōu)選的芳基是單環(huán)芳基，即苯基。
C7-11多環(huán)烷基的例子是雙環(huán)〔2.2.1〕庚基，雙環(huán)〔2.2.2〕辛基，雙環(huán)〔3.2.1〕辛基，三環(huán)〔5.2.1.02，6〕癸基等。這種取代基的其它實(shí)例公開在Saccamano等人的專利中(WO87/06576，1987.11.5公開)，此處作為參考。
當(dāng)-NR5R16中的R5和R16和其所連的氮原子一起形成任意含有至少一個(gè)選自O(shè)，N和S雜原子的5-7元環(huán)時(shí)，該環(huán)的實(shí)例包括，(但不限于)1-咪唑基，1-吡唑基，1-三唑基，2-三唑基，四唑基，2-四唑基，嗎啉基，哌嗪基或吡咯基。
本發(fā)明還提供了新的式(Ⅰ)化合物的藥物組合物。
本發(fā)明提供了抑制PDE IV的方法，它包括對需要治療的對象施用式(Ⅰ)化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療過敏性和炎性疾病的方法，它包括對需要治療的對象給有效量的式(Ⅰ)化合物。
本發(fā)明還提供了一種治療哮喘病的方法，它包括對需要治療的對象給有效量的式(Ⅰ)化合物。
式(Ⅰ)化合物在預(yù)防學(xué)和治療學(xué)上用于治療人體由于過量地或不規(guī)律地產(chǎn)生TNF引起的或加重的疾病。
因此，本發(fā)明還提供了一種抑制動(dòng)物體(包括人)中產(chǎn)生腫瘤壞死因子(TNF)的方法，該方法是對需要治療的動(dòng)物給有效量的式(Ⅰ)化合物。
術(shù)語“抑制TNF產(chǎn)生”是指a)在體內(nèi)減少人體中過剩的TNF的量，在體內(nèi)通過抑制所有細(xì)胞(包括但不限于單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞)釋放TNF，使其達(dá)到正常水平或正常水平以下;
b)在翻譯和轉(zhuǎn)錄水平上，在體內(nèi)將人體中過剩的TNF下調(diào)到正常水平或正常水平以下;或c)在翻譯之后，通過抑制TNF的直接合成將其下調(diào)。
術(shù)語“TNF引起的疾病”是指任何及所有或者是通過產(chǎn)生TNF本身，或者是通過TNF引起的其它細(xì)胞活素(如但不限于IL-1或IL-6)的釋放，而其中是TNF起作用的疾病。例如，一種疾病，其中IL-1是主要因素，并且在對TNF的反應(yīng)中它的產(chǎn)生和作用被加重或者其被分泌，因此，我們把這種疾病看作TNF引起的疾病。
此處所用“細(xì)胞活素”一詞是指任何被分泌的多肽，它影響其它細(xì)胞的功能，并且在免疫和炎性反應(yīng)中是一種調(diào)解細(xì)胞之間相互作用的分子。細(xì)胞活素包括但不限于單核因子和淋巴因子，不管什么細(xì)胞產(chǎn)生它們。例如，一般認(rèn)為單核因子是由單核細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞和/或單核細(xì)胞)產(chǎn)生和分泌出來的，但是許多其它細(xì)胞也產(chǎn)生單核因子，如中性殺傷細(xì)胞，成纖細(xì)胞，嗜堿細(xì)胞，中性白細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞，腦星形細(xì)胞，骨髓基質(zhì)細(xì)胞，表皮角質(zhì)化細(xì)胞和β-淋巴細(xì)胞。淋巴因子一般被認(rèn)為是由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的。本發(fā)明中細(xì)胞活素的實(shí)例包括(但不限定于)白細(xì)胞介素-1(IL-1)，白細(xì)胞介素-6(IL-6)，腫瘤壞死因子-α(TNFα)和腫瘤壞死因子-β(TNF-β)。
優(yōu)選的一小類式(Ⅰ)化合物是式(Ib)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R1是未取代的或被1-3個(gè)甲基或乙基取代的C4-6環(huán)烷基;未取代的或被1-3個(gè)氟取代的C1-7烷基;
-(CH2)sC(O)O-(CH2)mCH3;-(CH2)sO(CH2)mCH3;
-(CH2)sOH;-CH2-環(huán)戊基;-CH2-環(huán)丙基或3-四氫呋喃基;
s是2-4;
m是0-2;
X是-YR2，鹵素，硝基，氨基，C1-2二烷基氨基，C1-2單烷基氨基或甲酰氨基;
Y是O或S(O)m;
R2是-CH3或-CH2CH3，每個(gè)可以是未取代的或被1-4個(gè)氟取代;
R3是H，CH3，CN，F(xiàn)，OH，-C≡CR9或CF3;
X1是O或S;
q是0或1;
R4分別是H，Br，F(xiàn)，Cl，-NR5R16，NO2，-C(Z)R7，-S(O)mC1-3烷基，CN，OR16，
-OC(O)NR5R16，1-或2-咪唑基，-C(＝NR16)NR5R16，-C(＝NR5)-SR12，-C(O)R15，-OC(O)CH3，-C(＝NCN)NR5R16，-C(S)NR5R16或-NH-C(O)-R15;
R5分別是H或未取代的或被1-3個(gè)氟取代的C1-4烷基;
R6是H，R12，-C(O)R12，-C(O)C(O)R7，-C(O)NR5R16，S(O)mCR12，-S(O)mCF3，-C(＝NCN)SR12，-C(＝NCN)NR5R16，-C(＝NCN)R12，或-C(＝NR16)R12;
R7是OR5，NR5R16或R12;
R8是H或-C(O)R7;
R9是H，F(xiàn)或R12;
R12是未取代的或被1-3個(gè)氟取代的C1-4烷基;
R14是H或未取代的或被1或多個(gè)氟取代的C1-2烷基;
R15是未取代的或被1或多個(gè)鹵素取代的C1-4烷基，-C(O)C1-4烷基，它是未取代的或被1或多個(gè)鹵素取代，噁唑烷基，噁唑基，噻唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，咪唑基，咪唑烷基，噻唑烷基，異噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，嗎啉基，哌啶基，哌嗪基或吡咯基，每個(gè)雜環(huán)可以是未取代的或被1或2個(gè)C1-2烷基取代;
R16是OR5或R5。
優(yōu)選的化合物是下列化合物其中的R1是-CH2-環(huán)丙基，-CH2-C5-6環(huán)烷基，C4-6環(huán)烷基，四氫呋喃基，環(huán)戊烯基，任意被一或多個(gè)氟或氯取代的C1-7烷基以及-(CH2)2-4OH;X1和X2是氧，X是YR2及Y是氧;R2是任意被1或多個(gè)鹵素(優(yōu)選氟或氯)取代的C1-2烷基;一個(gè)R3是氫且另一個(gè)R3是氫，-C≡CR9，CN，C(＝Z)H，CH2OH，CH2F，CF2H，或CF3;Z是O，NCN，或NOR5;R3′是氫;X3是氫;A是(a);R4是H，Br，OR16，CN，NR5R6，NO2，C(O)R7，S(O)mR12，1-或2-咪唑基，-OC(O)CH3或NHC(O)R15;R8是C(O)OH，H或C(O)OEt;R14是氫，CH3，NH2或NHC(O)CH3。
更優(yōu)選的是下列化合物，其中的R1是被1或多個(gè)氟取代的C1-4烷基，CH2-環(huán)丙烷基，CH2-環(huán)戊烷基，環(huán)戊烷基或環(huán)戊烯基;R2是甲基或氟取代的C1-2烷基;R3是氫，C≡CH或CN;R4是氫，Br，NH2，-NHC(O)CH3，C(O)OH，-NHC(NCN)SCH3，-NHC(O)NH2，-N(CH3)2，NHC(O)C(O)OCH3，-NHC(O)C(O)OH，-NHS(O)2CH3，-C(O)OCH3，S(O)2CH3，SCH3，-NHC(O)C(O)CH3，S(O)CH3，-NHC(O)C(O)NH2，CN，C(O)NH2，NHS(O)2CF3，C(NH)NH2，O-C(O)CH3，-C(O)N(CH3)2，1-或2-咪唑基，-NHC(O)CH2Cl，-NHC(O)-噁唑烷基，-NHC(O)-4，4-二甲基噁唑烷基或OH。
最優(yōu)選的是下列化合物，其中的R1是環(huán)戊烷基，CF3，CH2F，CHF2，CF2CHF2，CH2CF3，CH2CHF2，CH3，CH2-環(huán)戊烷基，CH2-環(huán)丙烷基，或環(huán)戊烯基;R2是CF3，CHF2，或CH2CHF2;一個(gè)R3是氫而另一個(gè)R3是氫，C≡CH，或CN并且是在4一位;一個(gè)R4是氫而另一個(gè)是NHC(O)CH3，NH2，NH-C(＝NCN)SCH3，NHC(O)CO2CH3，C(O)OCH3，NHC(O)NH2，NHC(O)C(O)CH3或NHC(O)C(O)NH2;或者其中兩個(gè)R4都是NH2或NHC(O)CH3;R8是氫;R14是氫。
特別優(yōu)選的是下列化合物1-(4-氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮;
1-(4-乙酰氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮;
1-(4-草酰氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮;
4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，4-二乙酰氨基芐基)-2-吡咯烷酮;
4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，4-二氨基芐基)-2-吡咯烷酮;
1-(4-甲氧羰基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮;
4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N′-〔N-2-氰基-S-甲基-異硫脲基〕芐基)-2-吡咯烷酮;
1-(4-N-甲氧羰基脲基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮;
4-(3-(環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N-〔脲基〕芐基)-2-吡咯烷酮;和
4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-丙酮酸酰氨基芐基)-2-吡咯烷酮;
最特別優(yōu)選的化合物是(S)-1-(4-氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮;
(R)-1-(4-乙酰氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮;
(S)-1-(4-乙酰氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮;
一般的合成方法式(Ia)化合物
能用下述方法制備，該方法包括a)對于其中R3是H，R12或未取代的或被R9取代的環(huán)丙基;X及X3是除了S(O)mR2(其中m＝1或2)，Br，I，NO2或甲酰氨基以外的其它基團(tuán)的式(Ia)化合物，使式(2)化合物
(其中X2R1，X及X3分別代表如式(Ⅰ)中所定義的X2R1、X和X3或者代表能轉(zhuǎn)化成X2R1，X和X3的基團(tuán)，X1是H)在適當(dāng)溶劑如苯和甲苯中，在有或無適當(dāng)?shù)拇呋瘎?例如四氯化鈦或帶或不帶加成酸的叔胺堿)存在下，與合適的丙二酸酯衍生物，如丙二酸二甲酯一起回流，和/或于惰性氣氛下共沸去水，得到式(3)化合物
(其中R17是烷基或芳基，R18是COOR17)。
在適當(dāng)溶劑如含水乙醇中，于25-90℃下，將上述式(3)化合物與氰化物如氰化鈉，氰化鉀或四烷基氰化銨反應(yīng)，得到式(4)化合物
(其中R3′是H或COOR17，通常是一混合物)。
另一方法是，使式(2)化合物和例如烷氧羰基或芳氧羰基-亞甲基三烷基或三芳基正膦反應(yīng)，得到其中R18是H的式(3)化合物，再將這個(gè)式(3)化合物于合適溶劑如含水乙醇中，于25-90℃下和氰化物如氰化鈉，氰化鉀或四烷基氰化銨反應(yīng)得到其中R3′是H的式(4)化合物。
另一方法是，其中R18是H的式(3)化合物與由適當(dāng)堿或在適當(dāng)催化劑(如醇鹽，四烷基胍或季銨鹵化物)存在下產(chǎn)生的硝基甲烷陰離子，在適當(dāng)溶劑如乙醇或硝基甲烷中進(jìn)行反應(yīng)，得到式(5)的酯類化合物。
(其中R3′是COOR17)，該化合物被水解或脫羧，可得到其中R3′是H的式(5)化合物。同樣，其中R3′是H的式(5)化合物可用下述方法得到1)首先使式(2)化合物和如上所述的硝基甲烷反應(yīng)，得到式(6)化合物
2)然后將式(6)化合物進(jìn)一步和在適當(dāng)溫度(如-78℃)下產(chǎn)生的乙酸烷基酯或乙酸芳基酯陰離子在適當(dāng)溶劑(如四氫呋喃)中反應(yīng)，在反應(yīng)中使用適當(dāng)?shù)膲A(如二異丙基氨基化鋰或六甲基二硅疊氮化鋰)。
另一方法是，式(9)化合物(如下文所述，其中R20是H;R3是H，R12，未取代的或被R9取代的環(huán)丙基)和強(qiáng)堿反應(yīng)，隨后和適當(dāng)?shù)耐榛蚍蓟?鹵化羧酸酯(如α-溴代乙酸甲酯)反應(yīng)，得到式(4)化合物(其中R3是H，R12或未取代的或被R9取代的環(huán)丙基)。使上述式(4)化合物的氰基或者上述類似式(5)化合物的硝基進(jìn)行反應(yīng)，得其中R19是H的式(7)化合物
將其中R19是H的式(7)的胺和醛在合適溶劑如氯仿中，于回流溫度下反應(yīng)，隨后用例如氰基硼氫鈉，在有酸的甲醇溶液存在下還原上述亞胺，得到其中R19是CH2(CH2)mA的式(7)化合物。然后環(huán)化上述的式(7)化合物得到相應(yīng)的式(Ia)化合物。另外，在有或無催化劑存在下，在適當(dāng)溶劑中，用適當(dāng)活化的烷基化劑(如烷基鹵化物，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)處理其中R19是H的式(7)化合物，可得到R19是CHR3(O)q(CH2)mA的式(7)化合物，它可以如上述那樣被環(huán)化，得到相應(yīng)的式(Ia)化合物。除此，環(huán)化R19是H的上述式(7)化合物，可得到R19是H的式(8)化合物。
R19是H的適當(dāng)?shù)氖?8)化合物和強(qiáng)堿如氫化鈉反應(yīng)，隨后將得到的酰胺陰離子和適當(dāng)活化的烷基化劑(如烷基鹵化物，甲磺酸酯，甲苯磺酸酯)反應(yīng)，也可得到式(Ia)化合物。
b)對于R3是CN，X和X3是除了S(O)mR2(m＝1或2)，Br，I，NO2或甲酰氨基以外的其它基團(tuán)的式(Ia)化合物，將其中R3是H的式(2)化合物在適當(dāng)溶劑中連續(xù)地與鹵化鋰和甲硅烷基鹵化物反應(yīng)，然后用適當(dāng)?shù)倪€原劑如硅氧烷還原，得到式(9)化合物，
(其中X4是氯或溴，R3和R20是H);另一方法是，R3是H的式(2)化合物用例如氫硼化鈉在甲醇中還原，得到X4是OH，并且R3和R20是H的式(9)化合物。后者和例如三氯化磷，亞硫酰氯，三溴化磷，溴化銅或三苯基膦-四溴化碳反應(yīng)，也得到X4是氯或溴及R3和R20是H的式(9)化合物。然后鹵素被氰基取代得X4是CN及R3和R20是H的式(9)化合物，后者與強(qiáng)堿如丁基鋰在低溫及惰性氣氛下反應(yīng)，隨后可以a)例如用無水溴化鎂處理，然后與例如三甲基甲硅烷基異氰酸酯反應(yīng)并適當(dāng)處置，得到其中R3是CONH2，R20是H及X4是CN的式(9)化合物，或者b)例如與烷基或芳基鹵代甲酸酯例如氯代甲酸甲酯反應(yīng)，得到其中R3是COOR17，R20是H及X4是CN的式(9)化合物。上述化合物中的COOR17基團(tuán)可以在此步或后續(xù)步驟中，通過本技術(shù)領(lǐng)域中任何已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)方法，如和濃氫氧化銨反應(yīng)，將其轉(zhuǎn)變成CONH2基團(tuán)。
另外，R3是COOR17，R20是H及X4是CN的式(9)化合物也可以通過使R3和R20是H及X4是CN的式(9)化合物和金屬氫化物例如氫化鈉，在二烷基或二芳基碳酸酯例如碳酸二甲酯的存在下反應(yīng)而被制得。同時(shí)，這種化合物也可通過任何已知方法，如和甲基亞磺酰甲基硫化甲基及堿例如氫氧化鈉反應(yīng)，隨后用醇酸處理，使R3是H的式(2)化合物同系化成R3是COOR17及X4和R20是H的式(9)化合物而得到。產(chǎn)生的式(9)化合物的陰離子和適當(dāng)?shù)膲A，隨后再和例如氯化氰或2-氯芐基硫氰酸酯反應(yīng)，得到R3是COOR17，R20是H及X4是CN的式(9)化合物。產(chǎn)生的式(9)化合物(其中R20是H，X4是CN及R3是CONH2或COOR17)的陰離子，在適當(dāng)?shù)娜軇┲泻秃线m的堿反應(yīng)，隨后再和烷基或芳基α-鹵代羧酸酯反應(yīng)得到其中R3是CONH2或COOR17的式(4)化合物。還原這個(gè)化合物的氰基部分，例如用貴金屬或阮內(nèi)鎳催化氫化，得到R19是H及R3是CONH2或COOR17的式(7)化合物。式(7)化合物的氨基部分(式(7)化合物中R19是H及R3是CONH2)被保護(hù)得到其中R19是保護(hù)基例如叔丁氧羰基和R3是CONH2的式(7)化合物。酰胺用例如三氟乙酸酐脫水，隨后除去保護(hù)基，得到R19是H及R3是CN的式(7)化合物，然后后者如上文對式(7)的其它化合物所述，可以被轉(zhuǎn)化成式(Ia)化合物，其中的R3是CN，X和X3是除了S(O)mR2(其中m＝1或2)，Br，I，NO2或甲酰氨基以外的基團(tuán)。
c)式(Ⅰ)化合物(其中R3是OR5或F，X和X3是除了S(O)mR2(其中m＝1或2)，Br，I，NO2或甲酰氨基以外的基團(tuán))可從氰醇(其中的羥基被適當(dāng)保護(hù)為甲硅烷基醚，乙縮醛或酯例如t-BOC)開始進(jìn)行反應(yīng)而制備。式(2)化合物(其中R3是H，R12或未取代的或被R9取代的環(huán)丙基)用例如氫氰酸衍生物處理得到其中R3是H，R20是OH及X4是CN的式(9)的氰醇。隨后用合適的保護(hù)試劑(如三甲基甲硅烷基氯化物，二叔丁基碳酸酯)及合適的堿或甲基乙烯醚處理式(9)化合物，或者用三甲基甲硅烷基氰化物和路易斯酸直接處理式(2)化合物，可得到式(9)的被保護(hù)的氰醇化合物，其中R3是H，R20是被保護(hù)的羥基，X4是CN。該被保護(hù)的氰醇用強(qiáng)的受阻堿如LDA，于低溫及惰氣氛下處理，隨后和例如溴代乙酸酯反應(yīng)，并適當(dāng)處置，可得到其中R3是被保護(hù)的羥基，R3′是H的式(4)化合物。例如用阮內(nèi)鎳催化劑加氫將上述化合物的氰基部分還原，可得R19是H及R3是保護(hù)的或未保護(hù)的羥基的式(7)化合物。這些式(7)化合物在氮原子上被烷基化并如上文所述環(huán)化，然后用二乙氨基三氟化硫處理，得到R3是F的式(Ia)化合物。
d)R3代表式(Ia)中其余R3基團(tuán)的式(Ia)化合物，可以通過保護(hù)酰氨基和其它敏感的官能團(tuán)，并轉(zhuǎn)化CN官能團(tuán)，例如還原CN(R3)部分為CHO，并且用本技術(shù)領(lǐng)域中已知的任何標(biāo)準(zhǔn)方法將CHO進(jìn)行官能團(tuán)轉(zhuǎn)換，從式(8)化合物或其中R3是CN的式(Ia)化合物得到。
某些式(Ia)化合物可以從另一些式(Ia)化合物通過適當(dāng)處理存在于A，X，X1，X2R1，R3或R3′部分中的官能團(tuán)或其本身來制備。
R3是CF3，CHF2或CH2F的式(Ia)化合物可以從相應(yīng)的式(2)化合物使用上述方法制備。其中R3是CF3的式(2)化合物可通過Shono等人所述電化學(xué)方法(J.Org.Chem.Vol.56，P.204(1991))從R3是H的式(2)化合物得到。
R3是CF3或CF2H的式(2)化合物可以于-78℃用金屬化試劑，隨后用三氟乙酸或二氟乙酸處理式(10)化合物的方法制得(Nad等，Izvest，(1959)P71;Chem.Abstr.Vol.53，No.14977;及Vol.53，No.17933(1959))。
R3是CH2F的式(2)化合物可按照Rozen等人的方法(Synthesis(6)665(1985))，通過處理R3是CH3的式(2)化合物制備。
對于X是S(O)mR12及m是0或1的化合物，最終化合物是在合成步驟中的適當(dāng)?shù)腃ONH2部分經(jīng)脫水成為氰基以后，通過在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下氧化中間體-SR12，而由-SR12部分制備的。對于其中X和/或X3是Br，I，硝基，氨基或甲酰氨基的化合物，這些化合物的合成是通過任何上述步驟，使用被適當(dāng)保護(hù)的氨基作為X和/或X3來完成的。這種保護(hù)基是本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的并且是充分公開的(Greene，T.，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley Publishers，NY(1981)其內(nèi)容收編在此作為參考)。脫去保護(hù)基的氨基然后適當(dāng)被?；杉柞０被?，氧化成NO2，或用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法重氮化并取代，得到所需的Br或I取代基。
適當(dāng)?shù)靥幚聿⒈Ｗo(hù)任何化學(xué)官能團(tuán)，其它式(Ⅰ)化合物的合成可按照類似于上述的方法及實(shí)施例部分所述的方法來完成。
為了用式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽治療病人和其它哺乳動(dòng)物，通常要按照標(biāo)準(zhǔn)藥物學(xué)方法，將其配制成藥物組合物。
式(Ⅰ)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽對于治療上述指出的疾病能以標(biāo)準(zhǔn)方式給藥。例如口服，非腸道給藥，舌下給藥，表皮下給藥，直腸給藥，通過吸入或通過口腔給藥。
式(Ⅰ)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽(當(dāng)口服給藥時(shí)，它們是有活性的)能配制成糖漿，片劑，膠囊及錠劑。糖漿制劑通常是該化合物或其鹽在液體載體如乙醇，花生油、橄欖油，甘油或水中的懸浮液或溶液，并加入調(diào)味劑或著色劑。當(dāng)組合物是片劑時(shí)，可以采用通常制備固體制劑的任何藥物載體。這些載體的例子包括硬脂酸鎂，白土，滑石粉，明膠，瓊脂，果膠，阿拉伯膠，硬脂酸，淀粉，乳糖及蔗糖。當(dāng)組合物是膠囊形式時(shí)，任何常用的膠囊化方法都是適用的。例如，在硬的明膠膠囊殼中，使用上述載體;當(dāng)組合物被制備成軟明膠殼膠囊形式時(shí)，可考慮使用制備分散液或懸浮液時(shí)通常采用的任何藥物載體，例如可將含水樹膠，纖維素，硅酸鹽或油類加入到軟膠囊殼中。
典型的非腸道給藥組合物是該化合物或其鹽在無菌的水或非水載體中的溶液或懸浮液，上述載體選擇性地含有藥學(xué)上可接受的油類，例如聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，卵磷脂，花生油或芝麻油。
典型的吸入劑形式的組合物可采用溶液，懸浮液或乳液的形式，它們能以干粉形式給藥，或采用常規(guī)氣化劑如二氯二氟甲烷或三氯一氟甲烷的氣霧劑形式給藥。
典型的栓劑制劑是式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(當(dāng)以此種方式給藥時(shí)，它們是有活性的)，并加入粘合劑和/或潤滑劑，例如聚合的二元醇，明膠，可可油，其它低熔點(diǎn)植物蠟或脂肪或其它合成的類似物。
典型的皮下給藥制劑包括常規(guī)的水或非水賦形劑，例如乳膏，油膏，洗劑或糊劑，或者是藥用的硬膏劑，膏藥或藥膜的形式。
這些組合物的單位劑量形式是優(yōu)選的，例如片劑，膠囊劑或計(jì)量的氣霧劑，以便患者可以自己給藥。
對于口服給藥，每個(gè)劑量單位適宜含0.001mg-100mg/kg，優(yōu)選0.01mg-30mg/kg;對于非腸道給藥，每個(gè)劑量單位適宜含0.001mg-40mg/kg的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(依游離基底計(jì)算)。對于鼻內(nèi)給藥或口服吸入劑，每個(gè)劑量單位適宜為每一患者1-400mg，優(yōu)選每個(gè)患者10-200mg。表皮給藥制劑適宜含0.01-1.0%的式(Ⅰ)化合物。直腸給藥的每個(gè)劑量單位適宜含0.01mg-100mg的式(Ⅰ)化合物。
對于口服給藥，日劑量規(guī)定適宜為約0.01-40mg/kg的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(依游離基底計(jì)算)，對于非腸道給藥，日劑量規(guī)定適宜為約0.001mg/kg-40mg/kg的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(依游離基底計(jì)算)。對于鼻內(nèi)給藥及口腔內(nèi)吸入給藥，日劑量規(guī)定適宜為約10-1200mg/每個(gè)患者?；钚越M份可每日給藥1-6次，即足以表現(xiàn)出抗炎活性。假如作為TNF抑制劑使用，活性組份以足以抑制產(chǎn)生TNF的量給藥，以便其達(dá)到足以改善或預(yù)防疾病的正常或稍低于正常的水平。
式(Ⅰ)化合物作為PDE IV抑制劑的生物學(xué)活性用以下試驗(yàn)說明。
式(Ⅰ)化合物對PDE IV的抑制作用Ⅰ PDE同功酶的離析用一組五種不同的PDE同功酶測定化合物的磷酸二酯酶抑制活性和選擇性。這些PDEs的特性見表1。各種同功酶取自下述組織1)PDE Ia，犬的氣管肌;2)PDE Ib，豬的主動(dòng)脈;3)PDE Ic，幾內(nèi)亞豬的心臟;4)PDE III，幾內(nèi)亞豬的心臟;及5)PDE IV，人體單核細(xì)胞。PDE Ia，Ib，Ic和Ⅲ部分地用標(biāo)準(zhǔn)色譜技術(shù)提純(Torphy and Cieslinski，Mol.Pharmacol.37206-214，1990);PDE IV是通過連續(xù)采用陰離子交換及肝素-Sepharose層析法(Torphy等，J.Biol.Chem.，2671798-1804，1992)提純的，使達(dá)到動(dòng)力學(xué)均一性。
表1 PED同功酶的特性aPeak 同功酶 Km(mM)cAMP cGMPⅠa cGMP-特異的 135 4Ⅰb Ca2+/鈣調(diào)蛋白質(zhì)- 50 5刺激的Ⅰc Ca2+/鈣調(diào)蛋白質(zhì)- 1 2刺激的Ⅲ cGMP-抑制的 0.4 8Ⅳ Ro 20-1724-抑制的 4 38
a 數(shù)據(jù)摘自Torphy和Cieslinski，同上;
b 術(shù)語來自Beavo，Adv.Second Messenger Phosphoprotein Res.221-38，1988Ⅱ PDE試驗(yàn)如Torphy和Cieslinski所述方法(Mol.Pharmacol.37206-214，1990)檢測磷酸二酯酶的活性。本發(fā)明化合物的IC50值為25nM-500uM。
Ⅲ 在U-937細(xì)胞中cAMP的積累檢測選擇的PDE IV抑制劑增加完整組織中cAMP蓄集的能力是采用U-937細(xì)胞-一種人體單核細(xì)胞株，它含有大量的PDE IV。為了檢測在完整細(xì)胞中PDE IV抑制活性，相同的U-937細(xì)胞(nondifferentiated U-937 cells)(大約每個(gè)試管105細(xì)胞)同各種濃度(0.01-100μM)的PDE抑制劑一起孵化1分鐘，并且用1μM前列腺素E2再孵化4分鐘。開始反應(yīng)后5分鐘加入1M碳酸鉀使細(xì)胞溶解，并用RIA檢測cAMP含量。該試驗(yàn)的一般方法已被報(bào)導(dǎo)(Brooker等，Radioimmunassag of Cyelic AMP and Cyclic GMP，Adv.Cyclic Nucleotide Res.101-33，1979)。數(shù)據(jù)被表示為兩個(gè)EC50，用對由10mM試驗(yàn)化合物產(chǎn)生的環(huán)戊苯吡酮的最大反應(yīng)的百分比說明cAMP積蓄的增加。本發(fā)明化合物的EC50值為0.030μM至大于10μM。
式(Ⅰ)化合物對TNF產(chǎn)生的抑制作用Ⅰ.在體外試驗(yàn)中，式(Ⅰ)化合物通過人體單核細(xì)胞對TNF產(chǎn)生的抑制作用。
式(Ⅰ)化合物在體外試驗(yàn)中通過人體單核細(xì)胞對TNF產(chǎn)生的抑制作用可通過Badger等人及Hanna所述的方法進(jìn)行測定(EPO公開的申請，0411754A2，1991，2，6;WO 90/15534，1990，12，27)。
Ⅱ.體內(nèi)活性采用兩個(gè)內(nèi)毒素休克模型測定式(Ⅰ)化合物在體內(nèi)的TNF活性。這些模型中使用的試驗(yàn)方案已經(jīng)發(fā)表(Badger等，EPO公開的申請，0411754A2，1991，2，6;Hanna，WO 90/15534，1990，12，27)。
當(dāng)按照本發(fā)明的方法施用本發(fā)明化合物時(shí)，未發(fā)現(xiàn)不能接受的毒理學(xué)效應(yīng)。
本發(fā)明的化合物用下述實(shí)施例說明，但不構(gòu)成對本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1R-(+)-和S-(-)-1-(4-溴代芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮a)3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯甲醛氬氣氛、100℃下，將3-羥基-4-甲氧基苯甲醛(40g，0.26mol)，碳酸鉀(40g，0.29mol)和溴代環(huán)戊烷(32ml，0.31mol)于二甲基甲酰胺(0.25l)中的混合物加熱。4小時(shí)后，再加入另一部分溴代環(huán)戊烷(8ml，0.08mol)并繼續(xù)加熱4小時(shí)。使混合物冷卻并過濾。減壓下將濾液濃縮，使剩余物在乙醚和碳酸鈉水溶液之間分配。有機(jī)萃取物用碳酸鈉水溶液洗滌并干燥(碳酸鉀)。真空下除去溶劑，剩余物用閃式色譜提純，用2∶1的己烷/乙醚洗脫，得到淺黃色油狀物的3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯甲醛(52g，89%)。
元素分析C13H16O3計(jì)算值C70.89;H7.32實(shí)驗(yàn)值C70.71;H7.33b)(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基亞芐基)丙二酸二甲酯氬氣氛下，將3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯甲醛(22.3g，101mmol)，丙二酸二甲酯(17ml，101mmol)，哌啶(0.5ml，0.861mmol)和乙酸(0.3ml，0.861mmol)的混合物在苯(50ml)中的溶液在回流下攪拌，共沸除去水。6小時(shí)后，真空下除去溶劑，剩余物在乙醚和飽和碳酸鈉溶液之間分配并萃取。將有機(jī)萃取物干燥(碳酸鉀)并濃縮，得到一橙色油狀物的標(biāo)題化合物(33.5g，100%)，不需進(jìn)一步純化即可使用。
c)3-氰基-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯將(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基亞芐基)丙二酸二甲酯(33.5g，101mmol)溶于甲醇(250ml)中，并用氰化鉀(6.7g，101mmol)的水溶液(5ml)處理。將混合物加熱至回流。5小時(shí)后，真空下除去溶劑，剩余物在乙醚和碳酸氫鈉(5%)間分配并萃取三次。將有機(jī)萃取物干燥(碳酸鉀)，真空下除去溶劑。剩余的油狀物經(jīng)閃式色譜提純，用25-40%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(13.2g，43%)。
d)4-氨基-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)丁酸甲酯將3-氰基-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯(6.0g，19.8mmol)和70%的高氯酸(1.95ml)加入到10%鈀碳催化劑(0.9g)的甲醇(100ml)懸浮液中。在50psi壓力下將混合物氫化1.5小時(shí)，用二氯甲烷稀釋，通過硅藻土過濾，然后蒸發(fā)。剩余物在二氯甲烷和稀的碳酸氫鈉水溶液間分配并萃取三次。將有機(jī)層干燥(碳酸鉀)。蒸去溶劑后得到胺(6.0g，100%)，是一黃色油狀物。
e)4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮將4-氨基-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)丁酸甲酯(6.0g，19.8mmol)的甲苯(100ml)溶液和催化量的氰化鈉一起回流20小時(shí)。真空下除去溶劑，令得到的剩余物在二氯甲烷和水間分配并萃取二次。將有機(jī)層干燥(碳酸鉀)并蒸發(fā)，得到一固體。經(jīng)閃式色譜純化，用95∶5的氯仿/甲醇洗脫得到一固體(3.7g，67%)m.p.130℃。
f)R-(+)-和S-(-)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮用制備HPLC完成4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮的手性分離，條件是用1.0kg E.Merck三乙酸纖維素(15-25m)裝填的8cm×55cm柱，室溫下以1g/30ml的量注射，流動(dòng)相是95∶5乙醇/水，以20ml/分的流速洗脫。在254nm處進(jìn)行，洗脫物的紫外檢測。S-(+)異構(gòu)體的保留時(shí)間是68分鐘，R-(-)異構(gòu)體的保留時(shí)間是86分鐘，其回收率分別是88%(＞99%ee)和87%(＞98%ee)。
g)R-(+)-和S-(-)-1-(4-溴代芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮在分離反應(yīng)中，在氬氣氛及室溫下，用氫化鈉(62mg的80%分散體，2.04mmol)將具有手性的4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(510mg，1.85mmol)的無水二甲基甲酰胺(10ml)溶液處理45分鐘。向混合物中加入對一溴代芐基溴(509mg，2.04mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液并攪拌3小時(shí)。加入水，用乙醚萃取混合物三次。將合并的萃取物干燥(碳酸鉀)，并真空下除去溶劑。剩余物經(jīng)閃式色譜純化，用9∶1的乙醚/二氯甲烷洗脫，得到固體的標(biāo)題化合物(630mg，76.5%)m.p.100-102℃。
元素分析C23H26NO3Br計(jì)算值C62.17;H5.90;N3.15;Br17.98實(shí)驗(yàn)值R-(+)C62.01;H5.88;N3.16;
S-(-)C.62.14;H.5.96;N.3.16;Br.18.21〔a〕25D(Cl，甲醇)＝+50.4℃〔a〕25D(Cl，甲醇)＝-48.1℃實(shí)施例2
1-芐基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮?dú)鍤夥障?，?-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(689mg，2.5mmol)加入到氫化鈉(90mg，3.0mmol的80%分散體，用己烷洗滌過3次)的無水二甲基甲酰胺(12ml)懸浮液中并攪拌。2.5小時(shí)后，加入芐基溴(360ml，3.03mmol)，并在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。將水加入到反應(yīng)混合物中，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)萃取物干燥(碳酸鉀)并濃縮。經(jīng)閃式色譜提純，用9∶1的乙醚/二氯甲烷洗脫，得到淺黃色油狀物的標(biāo)題化合物(548mg，60.0%)。
元素分析C23H27NO3·1/2 H2O計(jì)算值C.73.77;H.7.54;N.3.74實(shí)驗(yàn)值C.73.52;H.7.18;N.3.72。
實(shí)施例31-(4-羧基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮將如實(shí)施例1制備的4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(200mg，0.73mmol)加入到含有15-冠-5醚(100ml)的氫化鈉(90mg的80%分散體，3mmol)的無水二甲基甲酰胺(5ml)懸浮液中。在氬氣氛室溫下攪拌懸浮液直到氣體的放出減慢，然后將其加熱到50℃持續(xù)5分鐘，得到一鈉鹽溶液。在另一燒瓶中，將氯代甲基苯甲酸(183mg，1.08mmol)溶于無水四氫呋喃(3ml)中并冷卻到-78℃。將正丁基鋰(440ml的2.5N溶液，1.08mmol)滴加到酸中并使溶液溫?zé)嶂?℃。將鈉鹽溶液慢慢加到酸的鋰鹽中，并使混合物溫?zé)嶂潦覝?。將得到的溶液傾入冰水中，用3M鹽酸酸化，并用二氯甲烷萃取。有機(jī)萃取物用水洗滌兩次并干燥(硫酸鈉)。剩余物經(jīng)閃式色譜提純，用含有1%乙酸的1∶1的乙醚/二氯甲烷洗脫。用乙醇/乙醚重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(94mg，32%)，是一固體m.p.173.5-175.5℃。
元素分析C24H27NO5計(jì)算值C.70.40;H.6.65;N.3.42實(shí)驗(yàn)值C.70.26;H.7.63;N.3.40。
實(shí)施例4S-(-)-1-(4-氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮a)S-(-)-1-(4-硝基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮將如實(shí)施例1中制備的S-(+)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(1.8g，6.5mmol)加入到含有15-冠-5醚(1.28ml)的氫化鈉(196mg，6.53mmol的80%分散體)的無水二甲基甲酰胺(65ml)懸浮液中。在氬氣氛室溫下將懸浮液攪拌過夜，然后加熱到50-60℃持續(xù)90分鐘，得到一鈉鹽溶液。將4-硝基芐基溴(2.79g，12.9mmol)溶于無水四氫呋喃(70ml)中并加入鈉鹽溶液。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，在真空下除去四氫呋喃。將得到的溶液傾入冰水中，用3M鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取物用水洗滌六次，干燥(硫酸鈉)并在真空下蒸發(fā)。剩余物經(jīng)兩次閃式色譜純化，第一次用1-2%的甲醇/氯仿洗脫，然后用3∶1的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到黃色樹脂狀的標(biāo)題化合物(505mg，19%)。
〔a〕25D(0.61，甲醇)＝-48.5℃。
b)S-(-)-1-(4-氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮用甲酸銨(1.04g，16.4mmol)和10%鈀碳催化劑(127mg)的甲醇(25ml)懸浮液處理S-(-)-1-(4-硝基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(450mg，1.1mmol)的無水四氫呋喃(9ml)溶液。將懸浮液攪拌3小時(shí)，然后反應(yīng)物通過硅藻土過濾，并用甲醇洗滌。真空下除去溶劑，剩余物在二氯甲烷和水間分配。萃取后，有機(jī)層用水洗滌兩次，干燥(碳酸鉀)并真空濃縮。樹脂狀物經(jīng)閃式色譜提純，用50-75%的乙酸乙酯/二氯甲烷梯度液洗脫，得到無色樹脂狀的標(biāo)題化合物(342mg，81%)。
元素分析C23H28N2O3·1/5 H2O計(jì)算值C.71.92;H.7.45;N.7.29實(shí)驗(yàn)值C.71.97;H.7.60;N.7.28〔a〕25D(0.63，甲醇)＝-72.5℃。
實(shí)施例5
R-(+)-1-(4-氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，sb201158a)R-(+)-1-(4-硝基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮將如實(shí)施例1中制備的R-(-)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(1.81mg，6.57mmol)加入到含有15-冠-5醚(1.28ml)的氫化鈉(202mg的80%分散體)的無水二甲基甲酰胺(65ml)懸浮液中。在氬氣氛室溫下將懸浮液攪拌過夜，然后加熱到50-60℃持續(xù)90分鐘，得到一鈉鹽溶液。將4-硝基芐基溴(2.79g，12.9mmol)溶于無水四氫呋喃(70ml)中，并加入鈉鹽溶液。將反應(yīng)混合物攪拌過夜并在真空下除去四氫呋喃。將得到的溶液傾入冰水中，用3M鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取物用水洗滌六次，干燥(硫酸鈉)并在真空下蒸發(fā)。剩余物經(jīng)閃式色譜提純，用1-3%的甲醇/氯仿洗脫，得到一黃色樹脂狀物(570mg，21%)。
〔a〕25D(0.63，甲醇)＝+43.8°。
b)R-(+)-1-(4-氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮用甲酸銨(1.2g，19mmol)和10%鈀碳催化劑(120mg)的甲醇(18ml)懸浮液處理R-(+)-1-(4-硝基芐基氨基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(503mg，1.23mmol)的無水四氫呋喃(6ml)溶液。在氬氣氛將懸浮液攪拌2小時(shí)。反應(yīng)物通過硅藻土過濾并用甲醇洗滌。真空下除去溶劑，剩余物用冷水處理后用二氯甲烷萃取兩次。有機(jī)層用水洗滌兩次，干燥(碳酸鉀)并真空濃縮。樹脂狀物經(jīng)閃式色譜提純，用50-100%的乙酸乙酯/二氯甲烷梯度液洗脫，得到無色油狀物的標(biāo)題化合物(396mg，82%)。
元素分析C23H28N2O3·1/5 H2O計(jì)算值C.71.92;H.7.45;N.7.29實(shí)驗(yàn)值C.71.99;H.7.54;N.7.31。
〔a〕25D(0.56，甲醇)＝+72.5°。
實(shí)施例61-(4-乙酰氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮在氬氣氛下，將4-氨基-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)丁酸甲酯(650mg，2.12mmol)和4-乙酰氨基苯甲醛(346mg，2.12mmol)在氯仿(35ml)中的溶液加熱回流30分鐘。蒸餾出10ml氯仿，補(bǔ)加新鮮的溶劑。再回流1小時(shí)后重復(fù)上述過程。將混合物冷卻，真空下除去溶劑，將剩余物再溶于四氫呋喃中，并加入無水鹽酸的乙醚溶液(1.0M，1.6ml)，將溶液蒸發(fā)至干，剩余物再溶于無水甲醇中，在冰浴上冷卻，并加入氰基硼氫化鈉(200mg，3.2mmol)的甲醇溶液。室溫下將混合物攪拌2小時(shí)，令其在10%乙酸乙酯/乙醚和冰冷卻的5%氫氧化鈉之間分配，然后將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)。真空下除去溶劑，剩余物在乙酸乙酯和水之間分配，并萃取兩次。將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。經(jīng)閃式色譜提純，用0-1%的甲醇/乙酸乙酯洗脫，從乙酸乙酯/乙醚中結(jié)晶，得到一灰白色固體狀的標(biāo)題化合物(415mg，46%)m.p.116-118℃。
元素分析C25H30N2O4·1/8 H2O計(jì)算值C.70.69;H.7.18;N.6.59實(shí)驗(yàn)值C.70.52;H.6.95;N.6.53。
實(shí)施例7S-(-)-1-(4-乙酰氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮在0℃下，逐滴用乙酸酐(90ml，0.95mmol)處理如實(shí)施例4中制備的S-(-)-1-(4-氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(77mg，0.2mmol)的無水吡啶(3ml)溶液。氬氣氛下將反應(yīng)物攪拌過夜，并在真空下除去溶劑。剩余物溶于乙酸乙酯，用冷鹽酸，水，5%的碳酸氫鈉水溶液洗滌，最后再用水洗滌。將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)并真空蒸發(fā)，得到的剩余物經(jīng)閃式色譜提純，用0-2%的甲醇/乙酸乙酯梯度液洗脫，得到樹脂狀的標(biāo)題化合物(85.5mg，100%)。
元素分析C25H30N2O4·1/H2O計(jì)算值C.70.32;H.7.20;N.6.56實(shí)驗(yàn)值C.70.14;H.7.22;N.6.51。
〔α〕25D(0.49，甲醇)＝-56.8℃。
實(shí)施例8
R-(+)-1-(4-乙酰氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮在0℃下，逐滴用乙酸酐(125ml，1.3mmol)處理如在實(shí)施例5中制備的R-(+)-1-(4-氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(115mg，0.3mmol)的無水吡啶(3ml)溶液。氬氣氛下將反應(yīng)物攪拌過夜，真空下除去溶劑得到剩余物，經(jīng)閃式色譜提純，用0-2%的甲醇/乙酸乙酯梯度液洗脫，得到一樹脂狀的標(biāo)題化合物(59.5mg，47%)。
元素分析C25H30N2O4·1/4 H2O計(jì)算值C.70.32;H.7.20;N.6.56實(shí)驗(yàn)值C.70.28;H.7.17;N.6.44。
〔α〕25D(0.46，甲醇)＝+56.9℃。
實(shí)施例91-〔4-N-(N′-氰基-S-甲基-異硫脲基)芐基〕-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮?dú)鍤夥障?，?-(4-氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(219mg，0.59mmol)和N-氰基二硫代亞氨基碳酸二甲酯(90%，194mg，1.19mmol)的吡啶(2.5ml)溶液加熱回流3小時(shí)。將混合物冷卻，真空下除去溶劑，剩余物經(jīng)閃式色譜提純，用40-75%的乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫標(biāo)題化合物，得到淺黃色油狀物(139mg，49%)。
元素分析C26H30N4O3S·1/2 H2O計(jì)算值C.64.04;H.6.41;N.11.49;S.6.57實(shí)驗(yàn)值C.64.09;H.6.39;N.11.15;S.6.57。
實(shí)施例101-〔4-N-(N′-氰基胍基)芐基〕-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮?dú)鍤夥障?，?-〔4-N-(N′-氰基-S-甲基-異硫脲基)芐基〕-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(100mg，0.21mmol)的乙醇溶液用氨飽和并在95℃加熱24小時(shí)。將混合物冷卻，真空下除去溶劑，剩余物經(jīng)閃式色譜提純，用加有0-5%的甲醇的5%異丙醇/二氯甲烷洗脫，得到玻璃狀固體的標(biāo)題化合物(48.5mg，51.7%)。
元素分析C25H29N5O3·1/2 CDCl3計(jì)算值C.62.39;H.5.99;N.14.36實(shí)驗(yàn)值C.62.48;H.6.06;N.14.26。
實(shí)施例111-〔4-N-(脲基)芐基〕-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮?dú)鍤夥障拢鸬斡们杌c的水溶液(223mg，3.4mmol溶于4ml水中)處理1-(4-氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(350mg，1.05mmol)的乙酸水溶液(1∶1的冰醋酸/水)。室溫下攪拌30分鐘后，將反應(yīng)物傾入冰水中，用二氯甲烷萃取，用水洗滌三次并干燥(硫酸鈉)。真空下除去溶劑，剩余物經(jīng)閃式色譜提純，用含有7-10%甲醇的80%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，得到固體狀的標(biāo)題化合物，令其從二氯甲烷/乙醚中重結(jié)晶(258mg，58%)m.p.113-115.5℃。
元素分析C24H29N3O4計(jì)算值C.68.06;H.6.90;N.9.92;
實(shí)驗(yàn)值C.67.70;H.6.89;N.9.95。
實(shí)施例121-(4-二甲基氨基芐基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮a)氬氣氛下，將3，4-二甲氧基苯甲醛(20.0g，120mmol)，丙二酸二甲酯(16.4g，120mmol)，哌啶(0.3ml，0.517mmol)和乙酸(3.0ml，0.861mmol)的混合物溶于甲苯溶液(100ml)，攪拌回流共沸除去水?；亓?小時(shí)后，于室溫下過夜，加入環(huán)己烷，將混合物冷卻到5℃并過濾。從氯仿/己烷中重結(jié)晶，得到一固體(11.9g，35%)，不需進(jìn)一步純化即可使用。
b)3-氰基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯將(3，4-二甲氧基亞芐基)丙二酸二甲酯(11.7g，42mmol)溶于甲醇(70ml)中，并用氰化鉀(2.7g，42mmol)和水(10ml)處理。氬氣下將混合物攪拌18小時(shí)。真空下除去溶劑，剩余物在乙醚和碳酸氫鈉(5%)間分配，并用乙酸乙酯萃取六次。將有機(jī)萃取物干燥(硫酸鈉)，真空下除去溶劑，得到一黃色油狀物(3g，29%)。
c)4-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丁酸甲酯將3-氰基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯(3.0g，12mmol)和70%的高氯酸(1.9g)加入到10%鈀碳催化劑(0.6g)的甲醇(100ml)懸浮液中。50psi壓力下將混合物氫化1.25小時(shí)，用二氯甲烷稀釋，通過硅藻土過濾并蒸發(fā)。剩余物在二氯甲烷和稀的碳酸氫鈉水溶液間分配，并加入碳酸鈉調(diào)PH大于9。水相用二氯甲烷萃取三次，將有機(jī)相合并干燥(碳酸鉀)。蒸發(fā)溶劑后得到一胺(3.0g，100%)，是一黃色油狀物。
d)1-(4-二甲基氨基芐基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮?dú)鍤夥障?，?-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丁酸甲酯(1.0g，4.0mmol)和4-二甲基氨基苯甲醛(0.6g，4.0mmol)的氯仿溶液加熱回流，蒸餾出幾乎所有的溶劑。再加入氯仿并繼續(xù)回流，蒸餾出大部分的溶劑。將混合物冷卻，真空下除去溶劑，將剩余物再溶于四氫呋喃中，加入無水鹽酸的乙醚溶液(1.0M，4.0ml)。將溶液蒸發(fā)至干，剩余物再溶于無水甲醇中，在冰浴上冷卻，并加氰基硼氫化鈉(0.5g，8.0mmol)的溶液。在0℃時(shí)將混合物攪拌1小時(shí)，溫?zé)嶂?0℃，真空下濃縮，剩余物在25%乙酸乙酯/乙醚和稀的冷的氫氧化鈉溶液之間分配。萃取水層，合并了的有機(jī)相用水洗滌并干燥(硫酸鈉)。真空下除去溶劑，將剩余物溶于甲苯并加入催化量的氰化鈉，回流7小時(shí)。真空下除去溶劑，將剩余物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌兩次。將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。經(jīng)閃式色譜提純，用75-100%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到樹脂狀的標(biāo)題化合物(572mg，40%)。
元素分析C21H26N2O3·1/3 H2O計(jì)算值C.69.98;H.7.46;N.7.77實(shí)驗(yàn)值C.70.08;H.7.34;N.7.72。
實(shí)施例131-(4-乙酰氨基芐基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮?dú)鍤夥障拢瑢?-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丁酸甲酯(1.01g，4.0mmol)和4-乙酰氨基苯甲醛(0.65g，4.0mmol)的氯仿溶液加熱回流2.5小時(shí)。將混合物冷卻，真空下除去溶劑，將剩余物再溶于四氫呋喃中并加入無水鹽酸的乙醚溶液(1.0M，4.1ml)。將溶液蒸發(fā)至干，剩余物再溶于無水甲醇中并加入氰基硼氫化鈉(0.50g，8.0mmol)。在0℃時(shí)將混合物攪拌1小時(shí)，溫?zé)嶂?0℃，真空濃縮，使剩余物在10%乙酸乙酯/乙醚和稀的冷的氫氧化鈉之間分配。將水層萃取，合并的有機(jī)相用水洗滌并干燥(硫酸鈉)。真空下除去溶劑，將剩余物溶于甲苯并加入催化量的氰化鈉，回流6小時(shí)。真空下除去溶劑，將剩余物溶于乙酸乙酯，用水洗滌兩次。將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。經(jīng)閃式色譜提純，用0.5-8%的甲醇于1∶1乙酸乙酯/氯仿中的梯度液洗脫，得到固體狀的標(biāo)題化合物，其從乙酸乙酯/乙醚中重結(jié)晶(445mg，30%)m.p.88.5-90.5℃。
元素分析C21H23N2O4·1/2 H2O計(jì)算值C.67.01;H.6.43;N.7.44實(shí)驗(yàn)值C.67.20;H.6.59;N.7.53。
實(shí)施例141-(4-硝基芐基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮?dú)鍤夥障?，?-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丁酸甲酯(1.01g，4.0mmol)和4-硝基苯甲醛(0.60g，4.0mmol)的氯仿溶液加熱回流2.5小時(shí)。將混合物冷卻，真空下除去溶劑，剩余物再溶于四氫呋喃中，并加入無水鹽酸的乙醚溶液(1.0M，4ml)。將溶液蒸發(fā)至干，剩余物再溶于無水甲醇中，在冰浴中冷卻，并加入氰基硼氫化鈉(0.50g，8.0mmol)的甲醇溶液。在0℃時(shí)將混合物攪拌1小時(shí)，溫?zé)嶂?0℃，真空濃縮，使剩余物在10%乙酸乙酯/乙醚和稀的冷的氫氧化鈉之間分配。將水層萃取，合并的有機(jī)相用水洗滌并干燥(硫酸鈉)。真空下除去溶劑，剩余物經(jīng)閃式色譜提純，用40-80%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，得到固體狀的標(biāo)題化合物(560mg，39%)m.p.100-101℃。
元素分析C19H20N2O5計(jì)算值N.7.86實(shí)施例151-(4-氨基芐基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮用甲酸銨(1.06g，16.8mmol)和10%鈀碳催化劑(140mg)處理1-(4-硝基芐基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(500mg，1.40mmol)的甲醇(20ml)和無水四氫呋喃(10ml)溶液。氬氣下將懸浮液攪拌2小時(shí)。然后反應(yīng)物通過硅藻土過濾并用甲醇洗滌。真空下除去溶劑，剩余物在二氯甲烷和水間分配。萃取后將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(303mg，64%)。
元素分析C19H22N2O3·5/8 H2O計(jì)算值C.67.59;H.6.94;N.8.29實(shí)驗(yàn)值C.67.48;H.6.90;N.8.19。
實(shí)施例161-(4-二甲基氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮?dú)鍤夥障?，?-氨基-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)丁酸甲酯(0.5g，1.5mmol)和4-二甲基氨基苯甲醛(0.27g，1.8mmol)的氯仿溶液加熱回流2.5小時(shí)。將混合物冷卻，真空下除去溶劑，剩余物再溶于四氫呋喃中，在冰浴中冷卻，并加入無水鹽酸的乙醚溶液(1.0M，3.8ml)。將溶液蒸發(fā)至干，剩余物再溶于無水甲醇中，并加入氰基硼氫化鈉(0.43g，6.9mmol)。在0℃時(shí)將混合物攪拌3小時(shí)，在5℃時(shí)攪拌16小時(shí)，然后溫?zé)嶂?0℃，真空下濃縮，使剩余物在10%乙酸乙酯/乙醚和稀的冷的氫氧化鈉之間分配。將水層萃取，合并的有機(jī)相用水洗滌并干燥(硫酸鈉)。真空下除去溶劑，將剩余物溶于甲苯并加入催化量的氰化鈉，回流過夜。真空下除去溶劑，將剩余物溶于乙酸乙酯并用水洗滌兩次。將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。經(jīng)閃式色譜提純，用67-75%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到樹脂狀的標(biāo)題化合物(366mg，60%)。
元素分析C25H32N2O3·1/4 H2O計(jì)算值C.72.70;H.7.93;N.6.78實(shí)驗(yàn)值C.72.76;H.7.80;N.6.74。
實(shí)施例171-(4-N-甲酯基脲基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮在0℃下，逐滴用甲基草酰氯(54ml，0.58mmol)處理1-(4-氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(0.2g，0.53mmol)的無水二氯甲烷和N-甲基嗎啉(70ml，0.64mmol)的溶液。攪拌過夜后，再加入甲基草酰氯(108ml)，令反應(yīng)混合物在冰冷的碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷之間分配，有機(jī)相用水洗滌，并在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物固體，將其從乙酸乙酯/乙醚中重結(jié)晶(210mg，85%);m.p.134-136℃。
元素分析C26H30N2O6·1/8 H2O計(jì)算值C.66.62;H.6.50;N.5.98實(shí)驗(yàn)值C.66.54;H.6.57;N.5.95。
實(shí)施例181-(4-羧基脲基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮用粉沫狀的氫氧化鋰-水合物(26mg，0.6mmol)處理如實(shí)施例17中制備的1-(4-N-甲酯基脲基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(95mg，0.2mmol)的甲醇溶液，并在氬氣氛下攪拌1.5小時(shí)。真空下除去溶劑，將剩余物加入到冰和3N鹽酸的混合物中，沉淀出白色固體狀的標(biāo)題化合物(73mg，81%)m.p.167.5-170℃(分解)。
元素分析C25H28N2O6·5/8 H2O計(jì)算值C.64.75;H.6.36;N.6.04實(shí)驗(yàn)值C.64.83;H.6.43;N.6.02。
實(shí)施例191-(4-甲基磺酰氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮?dú)鍤夥障拢鸬斡眉谆酋Ｂ?60ml，0.79mmol)處理1-(4-氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(200mg，0.53mmol)的無水吡啶(3ml)溶液，將溶液在60℃加熱30分鐘，然后回流2小時(shí)。使反應(yīng)物在冰冷的酸水溶液和乙酸乙酯之間分配，并將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)。真空下除去溶劑，剩余物經(jīng)閃式色譜提純，用75-90%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到乳色泡沫狀的標(biāo)題化合物(107mg，44%)。
元素分析C24H30N2O2S·1/3 H2O計(jì)算值C.62.05;H.6.65;N.6.03實(shí)驗(yàn)值C.62.11;H.6.62;N.6.04實(shí)施例201-(4-甲酯基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮?dú)鍤夥帐覝叵?，?-氨基-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)丁酸甲酯(1.57g，4.9mmol)和4-甲酯基苯甲醛(0.82g，5.0mmol)的氯仿溶液攪拌過夜，第二天加熱回流2小時(shí)。將混合物冷卻，真空下除去溶劑，將剩余物再溶于四氫呋喃中，并加入無水鹽酸的乙醚溶液(1.0M，6.5ml)。將溶液蒸發(fā)至干，剩余物再溶于在冰浴中冷卻的無水甲醇中，并加入氰基硼氫化鈉(0.47g，7.4mmol)。在0℃時(shí)將混合物攪拌2小時(shí)，5℃時(shí)保持16小時(shí)，然后溫?zé)嶂?0℃，在真空下濃縮，剩余物在二氯甲烷和稀的冷的氫氧化鈉之間分配。水層用二氯甲烷萃取，合并的有機(jī)相用水洗滌并干燥(硫酸鈉)。真空下除去溶劑，將剩余物溶于甲苯中加入催化量的氰化鈉，回流過夜。真空下除去溶劑，將剩余物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌兩次。將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。經(jīng)閃式色譜提純，用40-75%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到固體狀的標(biāo)題化合物(1.1g，53%)m.p.98-99℃。
元素分析C25H29NO5計(jì)算值C.70.90;H.6.90;N.3.31實(shí)驗(yàn)值C.70.69;H.6.89;N.3.35實(shí)施例211-(4-甲基磺?；S基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮將1-(4-甲硫基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(0.5g，123mmol)的二氯甲烷溶液冷卻到0℃，并用間-氯代過氧苯甲酸(80%，0.43g，2.4mmol)處理。氬氣氛下將反應(yīng)物攪拌3.5小時(shí)。反應(yīng)物用二氯甲烷稀釋，并用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌二次，再用水和鹽水各洗滌一次。將有機(jī)層干燥(碳酸鉀)，真空下除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(0.5g，92%)，該物在真空下呈泡沫狀。
元素分析C24H29NO5S·1/2 H2O計(jì)算值C.63.69;H.6.68;N.3.09;
S.7.08實(shí)驗(yàn)值C.63.69;H.6.42;N.3.12;
S.6.91。
實(shí)施例221-(3，4-二甲氧基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮?dú)鍤夥障拢瑢?-氨基-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)丁酸甲酯(1.5g，4.9mmol)和3，4-二甲氧基苯甲醛(0.85g，5.1mmol)的氯仿溶液加熱回流2小時(shí)，然后在室溫下攪拌過夜。真空下除去溶劑，將剩余物再溶于四氫呋喃中，并加入無水鹽酸的乙醚溶液(1.0M，5ml)。將溶液蒸發(fā)至干，剩余物再溶于無水甲醇中，并加入氰基硼氫化鈉(0.5g，8.0mmol)。室溫下將混合物攪拌4.5小時(shí)，使其在1∶1乙酸乙酯/乙醚和5%的氫氧化鈉之間分配，將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)。真空下除去溶劑，向油狀物中加入甲苯和催化量的氰化鈉。室溫下將反應(yīng)物攪拌過夜，然后加熱回流6小時(shí)。減壓下除去甲苯，剩余的油狀物在二氯甲烷和水之間分配。將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)。剩余物經(jīng)閃式色譜提純，用95∶5氯仿/甲醇洗脫，得到油狀的標(biāo)題化合物(1.6g，75%)。
元素分析C24H31NO5·1/4 SiO2計(jì)算值C.68.16;H.7.09;N.3.18實(shí)驗(yàn)值C.68.12;H.6.96;N.3.05。
實(shí)施例231-(4-甲硫基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮?dú)鍤夥障?，?-氨基-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)丁酸甲酯(1.5g，4.9mmol)和4-甲硫基苯甲醛(0.78g，5.1mmol)的氯仿溶液加熱回流2小時(shí)，然后在室溫下攪拌過夜。真空下除去溶劑，將剩余物再溶于四氫呋喃中，并加入無水鹽酸的乙醚溶液(1.0M，5ml)。將溶液蒸發(fā)至干，剩余物再溶于無水甲醇中，并加入氰基硼氫化鈉(0.5g，8.0mmol)。室溫下將混合物攪拌4.5小時(shí)，使其在1∶1乙酸乙酯/乙醚和5%的氫氧化鈉之間分配，并將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)。真空下除去溶劑，向油狀物中加入甲苯和催化量的氰化鈉。將反應(yīng)物在回流溫度下攪拌過夜，然后在室溫下攪拌6小時(shí)。減壓下除去甲苯，剩余的油狀物在二氯甲烷和酸水溶液之間分配，將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)。剩余物經(jīng)閃式色譜提純，用98∶3的氯仿/甲醇洗脫，得到油狀物的標(biāo)題化合物(1.7g，85%)。
元素分析C24H29NO3S·1/4 SiO2計(jì)算值C.67.57;H.6.85;N.3.28實(shí)驗(yàn)值C.67.42;H.6.82;N.3.19。
實(shí)施例241-(4-甲基亞硫?；S基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮?dú)鍤夥障?，向冰冷卻的高碘酸鈉(201mg，0.94mmol)和水的溶液中加入1-(4-甲硫基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(352mg，0.86mmol)的甲醇(8ml)溶液。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀缓髷嚢柽^夜。真空下除去溶劑，剩余物在二氯甲烷和水之間分配。并萃取三次。將有機(jī)層干燥(碳酸鉀)，除去溶劑后得到油狀的標(biāo)題化合物(370mg，71%)。
元素分析C24H29NO4S·1/4SiO2計(jì)算值C.65.13;H.6.60;N.3.16實(shí)驗(yàn)值C.65.26;H.6.66;N.3.14。
實(shí)施例251-(2-乙酰氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮a)1-(2-硝基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮?dú)鍤夥障?，?-氨基-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)丁酸甲酯(0.5g，1.65mmol)和2-硝基苯甲醛(0.26g，1.72mmol)的氯仿溶液加熱回流9小時(shí)。將混合物冷卻，真空下除去溶劑，剩余物再溶于四氫呋喃中，并加入無水鹽酸的乙醚溶液(1.0M，1.72ml)。將溶液蒸發(fā)至干，剩余物再溶于無水甲醇，用冰浴冷卻，并加入氰基硼氫化鈉(0.21g，3.3mmol)的甲醇溶液?；旌衔镌?℃下保持18小時(shí)，然后溫?zé)嶂?0℃，真空下濃縮，剩余物在含有乙酸乙酯的乙醚和冷的稀氫氧化鈉溶液之間分配，并將有機(jī)層干燥(碳酸鉀)。真空下除去溶劑，剩余物溶于甲苯中，加入催化量的氰化鈉，并回流15小時(shí)。真空下除去溶劑，剩余物在乙酸乙酯和水之間分配，有機(jī)層用水洗滌兩次。將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。剩余物經(jīng)閃式色譜提純，用1∶1的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到產(chǎn)物(468mg，69%)。
b)1-(2-氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮用甲酸銨(0.95g，15.1mmol)和10%鈀碳催化劑(110mg)處理1-(2-硝基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(0.47g，1.14mmol)的甲醇(20ml)和無水四氫呋喃(5ml)溶液。氬氣下將懸浮液攪拌18小時(shí)。然后使反應(yīng)物通過硅藻土過濾并用甲醇洗滌。真空下除去溶劑，剩余物在二氯甲烷和冰水之間分配。萃取后，有機(jī)層用水洗滌，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮，得到一無色油狀物(434mg，100%)c)1-(2-乙酰氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮逐滴用乙酸酐(216ml，2.28mmol)處理冷卻到0℃的1-(2-氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(0.43g，1.14mmol)的無水吡啶溶液。攪拌過夜后，使反應(yīng)混合物在冰冷的鹽酸水溶液和乙酸乙酯之間分配，將水相萃取，合并的有機(jī)層用鹽酸水溶液，水和碳酸氫鈉水溶液洗滌并干燥(硫酸鈉)。真空下濃縮溶液，得到泡沫狀的標(biāo)題化合物(293mg，60%)。
元素分析C25H30N2O4計(jì)算值C.70.07;H.7.21;N.6.54實(shí)驗(yàn)值C.70.07;H.7.02;N.6.40。
實(shí)施例26
1-(3-乙酰氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮a)1-(3-硝基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮?dú)鍤夥障?，?-氨基-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)丁酸甲酯(0.5g，1.65mmol)和3-硝基苯甲醛(270mg，1.79mmol)的氯仿溶液加熱回流9小時(shí)。將混合物冷卻，真空下除去溶劑，將剩余物再溶于四氫呋喃中，并加入無水鹽酸的乙醚溶液(1.0M，1.65ml)。將溶液蒸發(fā)至干，剩余物再溶于無水甲醇中，在冰浴中冷卻，并加入氰基硼氫化鈉(0.24g，3.8mmol)的甲醇溶液。將混合物在5℃下保持18小時(shí)，然后溫?zé)嶂?0℃，真空下濃縮，使剩余物在含有乙酸乙酯的乙醚和冷的稀氫氧化鈉溶液之間分配，并將有機(jī)層干燥(碳酸鉀)。真空下除去溶劑，將剩余物溶于甲苯中，加入催化量的氰化鈉并回流40小時(shí)。真空下除去溶劑，剩余物在乙酸乙酯和水之間分配，有機(jī)層用水洗滌兩次。將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。剩余物經(jīng)閃式色譜提純，用40-66%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到黃色油狀物(0.44g，64%)。
b)1-(3-氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮用甲酸銨(1.0g)和10%鈀碳催化劑(110mg)處理1-(3-硝基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(0.44g，1.06mmol)的甲醇(20ml)和無水四氫呋喃(5ml)的溶液。氬氣氛下將懸浮液攪拌2小時(shí)。然后使反應(yīng)物通過硅藻土過濾并用甲醇洗滌。真空下除去溶劑，剩余物在二氯甲烷和水之間分配。萃取后，將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)并真空濃縮，得到一無色油狀的標(biāo)題化合物(403mg，100%)。
c)1-(3-乙酰氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮在0℃下，逐滴用乙酸酐(200ml，2.12mmol)處理1-(3-氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(0.40g，1.06mmol)的無水吡啶溶液。攪拌過夜后，使反應(yīng)混合物在冰冷的鹽酸水溶液和乙酸乙酯之間分配，將水層萃取，合并的有機(jī)層用鹽酸水溶液，水和碳酸氫鈉水溶液洗滌并干燥(硫酸鈉)。真空下將溶液濃縮，得到固體狀的標(biāo)題化合物(332mg，69%)m.p.145-146.5℃。
元素分析C25H30N2O4·1/8 H2O計(jì)算值C.70.69;H.7.18;N.6.59實(shí)驗(yàn)值C.70.72;H.7.27;N.6.49實(shí)施例271-(4-三氟甲基磺酰氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮逐滴用三氟甲磺酸酐(triflic anhydride)(106ml，0.63mmol)處理冷卻到-78℃的1-(4-氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(224mg，0.57mmol)和三乙胺(160ml，1.15mmol)的無水二氯甲烷(4ml)溶液。5分鐘后，因還有部分原料物，所以再加入一些三氟甲磺酸酐(35ml，0.21mmol)。真空下除去溶劑，使樹脂狀物在碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配，并萃取。有機(jī)層用稀的冷酸水溶液，水洗滌并干燥(硫酸鈉)。真空下除去溶劑，剩余物經(jīng)閃式色譜提純，用75∶25的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到泡沫狀的標(biāo)題化合物(133mg，46%)。
元素分析C24H27N2O5F3S計(jì)算值C.56.24;H.5.31;N.5.47實(shí)驗(yàn)值C.56.54;H.5.62;N.5.47。
實(shí)施例281-(4-羧基氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮將1-(4-甲酯基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(如實(shí)施例20中制備，300mg，0.71mmol)的甲醇溶液與氰化鈉(13mg，0.27mmol)一起在一個(gè)封閉的玻璃彈中被冷卻到0℃，然后用氨飽和。在50-55℃時(shí)將反應(yīng)物慢慢加熱6天。真空下除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，其經(jīng)閃式色譜提純，用4-6%的甲醇/二氯甲烷洗脫，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(174mg，60%)m.p.164-165℃。
元素分析C24H28N2O4計(jì)算值C.70.57;H.6.91;N.6.86實(shí)驗(yàn)值C.70.47;H.6.81;N.6.90。
實(shí)施例291-(2，4-二氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮a)1-(2，4-二硝基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮?dú)鍤夥障?，?-氨基-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)丁酸甲酯(1.52g，4.95mmol)和2，4-二硝基苯甲醛(0.98g，5.0mmol)的氯仿溶液加熱回流2小時(shí)。將混合物冷卻，真空下除去溶劑，剩余物再溶于四氫呋喃中，并加入無水鹽酸的乙醚溶液(1.0M，6.5ml)。將溶液蒸發(fā)至干，剩余物再溶于無水甲醇中，然后向這個(gè)冷卻在冰浴中的溶液中加入氰基硼氫化鈉(0.44g，7.0mmol)。室溫下將混合物攪拌15小時(shí)，真空下濃縮，使剩余物在含有乙酸乙酯的乙醚和冷的稀氫氧化鈉溶液之間分配，并將有機(jī)層干燥(碳酸鉀)。真空下除去溶劑，剩余物溶于甲苯中，加入催化量的氰化鈉，并回流15小時(shí)。真空下除去溶劑，剩余物溶于乙酸乙酯中，并用水洗滌兩次。將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。剩余物經(jīng)閃式色譜提純，用40-60%的乙酸乙酯/己烷洗脫，并從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到褐色固體(1.09g，48%)m.p.125.5-127℃。
b)1-(2，4-二氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮用甲酸銨(0.4g)和10%鈀碳催化劑(40mg)處理1-(2，4-二硝基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(0.1g，0.22mmol)的甲醇(7ml)和無水四氫呋喃(2.5ml)溶液，氬氣氛下將懸浮液攪拌2小時(shí)。然后使反應(yīng)物通過硅藻土過濾并用甲醇洗滌。真空下除去溶劑，剩余物在氯仿和水之間分配。萃取后，將有機(jī)層干燥(碳酸鉀)并真空下濃縮。剩余物經(jīng)閃式色譜提純，用0-2%的甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到樹脂狀的標(biāo)題化合物(70mg，79%)。
元素分析C23H29N3O3·0.29 H2O計(jì)算值C.68.97;H.7.44;N.10.49實(shí)驗(yàn)值C.69.26;H.7.36;N.10.09。
實(shí)施例301-(4-草酰氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮用氯代甲酸異丁基酯230ml，1.8mmol)處理1-(4-羧基脲基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(458mg，0.99mmol)的二甲氧基乙二醇和N-甲基嗎啉(200ml，1.82mmol)溶液。在一分離瓶中將液氨(5ml)冷凝，并向其中加入二甲氧基乙二醇(10ml)。向瓶中加入氯代甲酸異丁基酯后約10分鐘，再向反應(yīng)瓶中加入部分氨/乙二醇二甲醚溶液(約2-5ml)。45分鐘后，真空下除去溶劑，剩余物溶于氯仿中，并用冷的酸水溶液洗滌兩次，再用水洗滌兩次。將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)并真空下濃縮，得到一樹脂狀物，經(jīng)閃式色譜提純，用70-100%的乙酸乙酯/二氯甲烷梯度液洗脫，最后用99∶1的乙酸乙酯/甲醇洗脫。標(biāo)題化合物(190mg，43%)是一白色固體m.p.180-182℃。
元素分析C25H29N3O5計(jì)算值C.66.50;H.6.47;N.9.31實(shí)驗(yàn)值C.66.66;H.6.47;N.9.57。
實(shí)施例311-(2，4-二乙酰氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮0℃下，逐滴用乙酸酐(209ml，2.20mmol)處理1-(2，4-二氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(如實(shí)施例29中制備，0.22g，0.55mmol)的無水吡啶溶液。攪拌過夜后，反應(yīng)混合物在冰冷的鹽酸水溶液和乙酸乙酯之間分配，將水層萃取，合并的有機(jī)層用鹽酸水溶液，水和碳酸氫鈉水溶液洗滌并干燥(硫酸鈉)。真空下將溶液濃縮，得到一樹脂狀物，其經(jīng)閃式色譜提純，用1∶99的甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到樹脂狀的標(biāo)題化合物(167mg，63%)。
元素分析C27H33N3O5·1/4 H2O計(jì)算值C.66.99;H.6.98;N.8.68實(shí)驗(yàn)值C.66.73;H.6.93;N.8.52。
實(shí)施例321-(4-氰基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮?dú)鍤夥障?，?-氨基-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)丁酸甲酯(2.1g，6.8mmol)和4-氰基苯甲醛(1.1g，8.2mmol)的氯仿溶液在室溫下攪拌72小時(shí)，然后加熱回流1.25小時(shí)。將混合物冷卻，真空下除去溶劑，將剩余物再溶于四氫呋喃中，并加入無水鹽酸的乙醚溶液(1.0M，9.0ml)。將溶液蒸發(fā)至干，剩余物再溶于無水甲醇中，并向該冷卻到0℃的溶液中加入氰基硼氫化鈉(0.6g，9.5mmol)。室溫下將混合物攪拌過夜，使其在二氯甲烷和稀的冷的氫氧化鈉之間分配。將水層萃取，合并的有機(jī)層用水洗滌并干燥(碳酸鉀)。真空下除去溶劑，剩余物溶于乙酸乙酯中，并用水洗滌兩次。將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。經(jīng)閃式色譜提純，用75%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到固體狀的標(biāo)題化合物(1.4g，44%)m.p.92-93℃。
元素分析C24H26N2O3計(jì)算值C.73.82;H.6.71;N.7.17實(shí)驗(yàn)值C.73.78;H.6.95;N.7.12。
實(shí)施例331-〔4-(1-咪唑基)芐基〕-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮?dú)鍤夥障?，?-氨基-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)丁酸甲酯(0.46g，1.4mmol)和4-(1-咪唑基)苯甲醛(0.29g，1.7mmol)的氯仿溶液加熱回流1小時(shí)。將混合物冷卻，真空下除去溶劑，剩余物再溶于四氫呋喃中，并加入無水鹽酸的乙醚溶液(1.0M，2.0mmol)。將溶液蒸發(fā)至干，剩余物再溶于無水甲醇中，在冰浴中冷卻，并加入氰基硼氫化鈉(0.15g，2.3mmol)的甲醇溶液。將混合物溫?zé)嶂?0℃持續(xù)1.5小時(shí)，然后在5℃保持16小時(shí)，并真空濃縮。剩余物在二氯甲烷和稀的冷的氫氧化鈉之間分配。有機(jī)層用水洗滌并干燥(碳酸鉀)。濃縮后將剩余物溶于甲苯，加入催化量的氰化鈉并回流24小時(shí)。真空下除去溶劑，剩余物溶于乙酸乙酸并用水洗滌兩次。將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。經(jīng)連續(xù)閃式色譜提純，先用2-10%甲醇/氯仿的梯度液洗脫，然后用-＝2%甲醇于氯仿中的梯度液(用氫氧化銨平衡并經(jīng)碳酸鉀干燥)洗脫，得到脆性樹脂狀的標(biāo)題化合物(159mg，26%)。
元素分析C26H29N3O3·1/2 H2O計(jì)算值C.70.89;H.6.86;N.9.53實(shí)驗(yàn)值C.70.91;H.7.12;N.9.29。
實(shí)施例341-(4-羥基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮?dú)鍤夥障?，?-氨基-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)丁酸甲酯(2.1g，6.6mmol)和4-羥基苯甲醛(0.94g，7.5mmol)的氯仿溶液加熱回流1.5小時(shí)。將混合物冷卻，真空下除去溶劑，剩余物再溶于四氫呋喃中，并加入無水鹽酸的乙醚溶液(1.0M，7.4ml)。將溶液蒸發(fā)至干，剩余物再溶于無水甲醇中，在冰浴中冷卻，并加入氰基硼氫化鈉(0.55g，8.7mmol)。將混合物溫?zé)嶂潦覝剡^夜，真空下濃縮，剩余物在二氯甲烷和稀的冷的氫氧化鈉之間分配，有機(jī)層用水洗滌并干燥(硫酸鈉)。將剩余物溶于甲苯中，加入催化量的氰化鈉并回流1.5小時(shí)。真空下除去溶劑，剩余物溶于二氯甲烷中并用水洗滌兩次。將有機(jī)層干燥(碳酸鉀)并蒸發(fā)。經(jīng)閃式色譜提純，用50-90%的乙酸乙酯/己烷洗脫，并從乙醚中結(jié)晶，得到固體狀的標(biāo)題化合物(934mg，37%)m.p.118-120℃。
元素分析C23H27NO4計(jì)算值C.72.42;H.7.13;N.3.67實(shí)驗(yàn)值C.72.33;H.7.17;N.3.59。
實(shí)施例351-〔2-(4-氨基苯基)乙酸乙酯基〕-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮a)4-〔N-(4-叔丁氧基羰基氨基-1-乙酯基芐基)氨基〕-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)丁酸甲酯向3-氰基-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯(484mg，1.6mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入70%的高氯酸(155ml，1.7mmol)和10%的鈀碳催化劑(12mg)。在50psi壓力下將得到的混合物氫化2小時(shí)，然后通過硅藻土墊板過濾。真空下將濾液濃縮，使固體剩余物在二氯甲烷和碳酸鈉水溶液之間分配，用碳酸氫鈉水溶液再洗一遍，將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)。真空下除去溶劑，將剩余物溶于二甲基甲酰胺(5ml)中，并用2-氯代-2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙酸乙酯(503mg，1.6mmol)，碘化鈉(240mg，0.32mmol)和三乙胺(225ml，1.6mmol)處理。氬氣氛室溫下攪拌1小時(shí)后，剩余物在乙醚和水之間分配，并萃取幾次。將有機(jī)萃取物干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。經(jīng)閃式色譜提純，用3∶7的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到產(chǎn)物(718mg，77%)。
b)1-〔2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙酸乙酯基〕-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮用催化量的氰化鈉和二甲基氨基吡啶(378mg，3.1mmol)處理4-〔N-(4-叔丁氧基羰基氨基-1-乙酯基芐基)氨基〕-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)丁酸甲酯(1.8g，309mmol)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液，并在95-100℃下加熱20小時(shí)。使反應(yīng)混合物在乙醚和水之間分配幾次，將有機(jī)萃取物干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。經(jīng)閃式色譜提純，用4∶6的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到黃色泡沫體(840mg，49%)。
c)1-〔2-(4-氨基苯基)乙酸乙酯基〕-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮將1-〔2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙酸乙酯基〕-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(920mg，1.67mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液冷卻到0℃，用三氟乙酸(20ml)處理，并在室溫下攪拌24小時(shí)。加入固體碳酸氫鈉使反應(yīng)停止，令反應(yīng)混合物在二氯甲烷和水之間分配。將有機(jī)萃取物干燥(碳酸鉀)并蒸發(fā)。經(jīng)閃式色譜提純，用4∶6的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到產(chǎn)物(647mg，86%)。
元素分析C26H32N2O5·1 H2O計(jì)算值C.66.36;H.7.28;N.5.95實(shí)驗(yàn)值C.66.11;H.6.89;N.5.66。
實(shí)施例361-〔2-(4-乙酰氨基苯基)乙酸乙酯基〕-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮逐滴用乙酸酐(35ml，0.36mmol)的二氯甲烷(1ml)和吡啶(3滴)的溶液處理1-〔2-(4-氨基苯基)乙酸乙酯基〕-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(53.4mg，0.12mmol)的二氯甲烷(0.25ml)溶液。氬氣氛下攪拌3小時(shí)后，反應(yīng)混合物經(jīng)閃式色譜提純，用7∶3的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到油狀物的標(biāo)題化合物(55.1mg，94%)。
元素分析C28H34N2O6計(jì)算值C.68.00;H.6.93;N.5.66實(shí)驗(yàn)值C.67.91;H.7.18;N.5.54。
實(shí)施例371-〔2-(4-乙酰氨基苯基)乙酸〕-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮用氫氧化鋰-水合物(55mg，1.29mmol)處理1-〔2-(4-氨基苯基)乙酸乙酯基〕-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(212mg，0.43mmol)的乙醇(5ml)溶液，并攪拌1小時(shí)。真空下除去溶劑，樹脂狀物溶于水中，并用10%的鹽酸水溶液酸化。用95∶5的二氯甲烷/甲醇萃取產(chǎn)物，將有機(jī)層干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(174mg，88%)。
元素分析C26H30N2O6·3/8 H2O計(jì)算值C.65.98;H.6.55;N.5.92實(shí)驗(yàn)值C.65.94;H.6.54;N.5.79。
實(shí)施例381-(4-氨基硫代羰基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮將1-(4-氰基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(如實(shí)施例32中制備，850mg，2.18mmol)的甲醇(25ml)溶液置于一高壓容器中，用亞硫酸銨(15ml，53mmol的23.9%溶液)處理。將容器封閉，并在65-75℃下將反應(yīng)物攪拌1小時(shí)。真空下將反應(yīng)混合物濃縮，加入水，并用二氯甲烷將水相萃取三次。萃取物用水洗滌兩次，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)，得到一黃色剩余物。該物用乙醇/水結(jié)晶。經(jīng)閃式色譜提純，用60-75%的乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，然后再從乙酸乙酯/乙醚中結(jié)晶，得到黃色固體(682mg，74%)m.p.85.5-87.5℃。
元素分析C25H28N2O3S計(jì)算值C.67.90;H.6.65;N.6.60實(shí)驗(yàn)值C.67.63;H.6.81;N.6.38。
實(shí)施例391-(4-甲硫基碳酰亞氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮?dú)涞饣镉眉谆?100ml，1.61mmol)處理1-(4-氨基硫代羰基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(由實(shí)施例38制備，290mg，0.68mmol)的丙酮(4ml)溶液。將反應(yīng)物封閉，并在室溫下攪拌18小時(shí)。加入乙醚，以形成乳色固體，過濾分離出該固體并用乙醚洗滌(336mg，87%)m.p.170-172℃。
元素分析C25H30N2O3S·HI計(jì)算值C.53.01;H.5.52;N.4.95實(shí)驗(yàn)值C.52.99;H.5.51;N.4.68。
實(shí)施例401-(4-甲脒鎓芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮乙酸鹽在氬氣氛、90-95℃下，將1-(4-甲硫基碳酰亞氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮?dú)涞饣?如實(shí)施例39中制備，350mg，0.62mmol)和乙酸銨(151mg，1.95mmol)的乙醇(1.8ml)懸浮液加熱1小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻，收集白色晶體并依次用甲醇和乙醚洗滌(234mg，78%)m.p.186-188℃。
元素分析C24H29N3O3·C2H4O·H2O計(jì)算值C.64.31;H.7.26;N.8.65實(shí)驗(yàn)值C.64.63;H.7.32;N.8.56。
實(shí)施例41
1-〔4-(2-咪唑基)芐基〕-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮用10%的氫氧化鈉和冰處理實(shí)施例40的1-(4-甲脒鎓芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮乙酸鹽(183mg，0.38mmol)的氯仿溶液?；旌衔镉寐确螺腿?，將有機(jī)層干燥(碳酸鉀)并蒸發(fā)，得到剩余物甲脒。氬氣氛下將該剩余物溶于氯仿(20ml)中，并用氯代乙醛(113ml，0.28mmol的50%水溶液)和三乙胺(119ml，0.86mmol)處理，將混合物加熱回流5小時(shí)，然后在室溫下攪拌86小時(shí)。真空下除去溶劑，剩余物經(jīng)閃式色譜提純，用0.5-1%的甲醇/氯仿洗脫。將剩余物溶于乙酸乙酯/乙醇中，并用冷的10%鹽酸水溶液萃取。酸萃取物用乙酸乙酯洗滌4次，用碳酸鈉水溶液使水層呈堿性，并用二氯甲烷萃取三次。將合并的二氯甲烷相干燥(碳酸鉀)并蒸發(fā)，得到脆性樹脂狀物(44mg，27%)。
元素分析C26H29N3O3·1/2 H2O計(jì)算值C.70.89;H.6.86;N.9.54實(shí)驗(yàn)值C.70.95;H.6.75;N.9.21。
實(shí)施例421-(4-二甲基氨基羰基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮?dú)鍤夥障?，逐滴加入N-甲基嗎啉(112ml，1.02mmol)處理實(shí)施例3的1-(4-羧基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(225mg，0.62mmol)的四氫呋喃(15ml)溶液。在第二個(gè)燒瓶中，使二甲胺(15ml)鼓泡進(jìn)入-78℃的無水四氫呋喃溶液(15ml)中。然后在氬氣氛下用氯代甲酸異丁基酯(135ml，10.2mmol)處理該酸和N-甲基嗎啉溶液，并攪拌7分鐘。通過套管將混酐懸浮液轉(zhuǎn)移到含有胺的燒瓶中，并移去冷浴。15分鐘后，將反應(yīng)物在真空下濃縮，并在乙酸乙酯和碳酸鈉水溶液之間分配。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)萃取物用水洗滌，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。經(jīng)閃式色譜提純，用4-6%甲醇的乙酸乙酯液洗脫，得到一樹脂狀物(104mg，38%)。
元素分析C26H32N2O4·1/5 H2O計(jì)算值C.70.95;H.7.42;N.6.36實(shí)驗(yàn)值C.70.94;H.7.26;N.6.31。
實(shí)施例431-(4-乙酰氧基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮?dú)鍤夥障拢?℃時(shí)，逐滴加入乙酸酐(160ml，1.7mmol)處理1-(4-羥基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(如實(shí)施例34中制備，239mg，0.63mmol)的吡啶(2ml)溶液并攪拌72小時(shí)。將反應(yīng)物傾入到冰冷的鹽酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取兩次。有機(jī)萃取物用冷的稀鹽酸，冷水和冷的碳酸氫鈉水溶液洗滌。將萃取物干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。經(jīng)閃式色譜提純，用60%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到樹脂狀物(148mg，55.5%)。
元素分析C25H29NO5計(jì)算值C.70.90;H.6.90;N.3.31實(shí)驗(yàn)值C.70.71;H.7.00;N.3.25。
實(shí)施例441-(4-乙酰氨基-2-氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮a)1-(4-氨基-2-硝基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮和1-(2-氨基-4-硝基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮用亞硫酸銨(共1.67g，23.9%的乙醇溶液，共5.9mmol)分三次處理實(shí)施例29的1-(2，4-二硝基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(426mg，0.94mmol)的乙醇(60ml)懸浮液，每次加完后加熱至回流10分鐘，接著在室溫及氬氣氛下攪拌18小時(shí)。真空下除去溶劑，剩余物經(jīng)閃式色譜提純，用50～60%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2-氨基-4-硝基異構(gòu)體(140mg，35%)，繼續(xù)用70-90%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到4-氨基-2-硝基異構(gòu)體(180mg，45%)。
b)1-(4-乙酰氨基-2-硝基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮逐滴用乙酸酐(105ml，1.1mmol)處理冷卻到0℃的1-(4-氨基-2-硝基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(180mg，0.42mmol)的吡啶溶液。在氬氣氛室溫下，將反應(yīng)物攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)物傾入冰冷的鹽酸水溶液中并用乙酸乙酯萃取兩次。有機(jī)萃取物用冷的稀鹽酸，冷水和冷的碳酸氫鈉水溶液洗滌。將萃取物干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。經(jīng)閃式色譜提純，用60%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到一樹脂狀物(200mg，100%)。
c)1-(4-乙酰氨基-2-氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮用10%鈀碳催化劑(43mg)和甲酸銨(400mg，6.35mmol)處理1-(2-硝基-4-乙酰氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(814mg，0.42mmol)的甲醇(4ml)和四氫呋喃(3ml)溶液。氬氣下將反應(yīng)物攪拌5小時(shí)，然后通過硅藻土過濾。真空下除去溶劑，并使剩余物在冷的碳酸鈉水溶液和氯仿之間分配。有機(jī)萃取物用水洗滌，干燥(碳酸鉀)并蒸發(fā)。經(jīng)閃式色譜提純，用75-100%的乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，接著用溫?zé)岬囊宜嵋阴ブ亟Y(jié)晶并用乙醚洗滌，得到橙色晶體(35mg，20%)m.p.184-186℃。
元素分析C25H31N3O4·1/4 H2O計(jì)算值C.67.93;H.7.18;N.9.51實(shí)驗(yàn)值C.68.08;H.7.13;N.9.22。
實(shí)施例451-(2-乙酰氨基-4-氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮逐滴用乙酸酐(100μl，1.1mmol)處理冷卻到0℃的實(shí)施例44的1-(2-氨基-4-硝基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(140mg，0.33mmol)的吡啶溶液。氬氣氛室溫下將反應(yīng)混合物攪拌24小時(shí)，并再用乙酸酐(200μl，2.2mmol;400μl，4.4mmol)進(jìn)行兩次重復(fù)性處理。將反應(yīng)物傾入冰冷的鹽酸水溶液中并用二氯甲烷萃取兩次。有機(jī)萃取物用冷的稀鹽酸，冷水和10%的氫氧化鈉水溶液洗滌。將萃取物干燥(碳酸鉀)并蒸發(fā)，得到一油狀物(114mg，74%)。1-(2-乙酰氨基-4-氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮。用10%鈀碳催化劑(32mg)和甲酸銨(246mg，3.9mmol)處理1-(4-硝基-2-乙酰氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(114mg，0.24mmol)的甲醇(10ml)和四氫呋喃(1.5ml)溶液。氬氣下將反應(yīng)物攪拌4小時(shí)，然后通過硅藻土過濾。真空下除去溶劑，剩余物在冷的碳酸鈉水溶液和二氯甲烷之間分配。有機(jī)萃取物用水洗滌，干燥(碳酸鉀)并蒸發(fā)，得到一玻璃體(75mg，71%)。
元素分析C25H31N3O4計(jì)算值C.68.63;H.7.14;N.9.60實(shí)驗(yàn)值C.68.63;H.7.25;N.9.40。
實(shí)施例461-〔3-(2-氯代乙酰氨基)芐基〕-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮在氬氣氛室溫下，向1-(3-氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(0.23g，0.6mmol)和粉沫狀碳酸鈉(0.13g，1.21mmol)于無水丙酮(4ml)中的混合物中滴加氯代乙酰氯(0.09ml，1.13mmol)。攪拌4小時(shí)后，在氬汽流下除去溶劑，并使剩余物在二氯甲烷和含有稀鹽酸的冰水之間分配。水層用二氯甲烷萃取三次，將合并的有機(jī)萃取物干燥(硫酸鈉)并在真空下除去溶劑。剩余物分兩部分經(jīng)閃式色譜提純，一半用1∶1的乙醚/二氯甲烷洗脫，另一半用45-60%的乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，得到泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.22g，80%)。
元素分析C25H29ClN2O4計(jì)算值C.65.71;H.6.40;N.6.13實(shí)驗(yàn)值C.65.72;H.6.40;N.5.99。
實(shí)施例471-〔4-(2-氯代乙酰氨基)芐基〕-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮在氬氣氛室溫下，向1-(4-氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(0.35g，0.92mmol)和粉沫狀碳酸鈉(0.195g，1.84mmol)于無水丙酮(8ml)中的混合物中滴加氯代乙酰氯(0.132ml，1.66mmol)。攪拌1.5小時(shí)后，除去溶劑，使剩余物在二氯甲烷和含有稀鹽酸的冰水之間分配。有機(jī)萃取物用水洗滌兩次，干燥(硫酸鈉)并在真空下除去溶劑。剩余物經(jīng)閃式色譜提純，用45-60%的乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，并用乙醚研磨產(chǎn)物，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.35g，83%)m.p.138-139℃。
元素分析C25H29ClN2O4計(jì)算值C.65.71;H.6.40;N.6.13實(shí)驗(yàn)值C.65.74;H.6.36;N.6.06。
實(shí)施例484-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-〔4-(4，4-二甲基-2-噁唑啉-2-基羰基氨基)芐基〕-2-吡咯烷酮a)4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-〔4-(N-1-羥基-2-甲基-2-丙基脲基脲基芐基〕-2-吡咯烷酮向1-(4-N-甲酯基脲基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(0.125g，0.27mmol)的經(jīng)氧化鋁處理的氯仿(10ml)溶液中加入2-氨基-2-甲基丙醇(0.051ml，0.54mmol)，并在氬氣氛下將混合物攪拌過夜。再加入一些2-氨基-2-甲基丙醇(0.037ml，0.27mmol)并繼續(xù)攪拌8小時(shí)。氯仿液用稀鹽酸萃取，用水洗滌并干燥(硫酸鈉)。算空下除去溶劑，剩余物經(jīng)閃式色譜提純，用2%的甲醇氯仿液洗脫，得到一油狀物(0.106g，79%)。
b)4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-〔4-(4，4-二甲基-2-噁唑啉-2-基羰基氨基)芐基〕-2-吡咯烷酮在氬氣氛、-45℃下，用40分鐘向二乙基氨基三氟化硫(0.054ml，0.4mmol)的無水二氯甲烷(15ml)溶液中滴加4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-〔4-(N-1-羥基-2-甲基-2-丙基脲基脲基)芐基〕-2-吡咯烷酮(0.106g，0.2mmol)的無水二氯甲烷(2.5ml，然后用6ml洗)的溶液。在-45℃下0.75小時(shí)后，加入5%的碳酸鈉水溶液(5ml)，使混合物溫?zé)嶂潦覝?，分出有機(jī)層，干燥(碳酸鉀)并蒸發(fā)。剩余物經(jīng)閃式色譜提純，用2%的甲醇氯仿液洗脫，得到樹脂狀的標(biāo)題化合物(0.071g，70%)。
元素分析C29H35N3O5計(jì)算值C.68.89;H.6.98;N.8.31實(shí)驗(yàn)值C.68.56;H.6.94;N.8.18。
實(shí)施例494-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-〔4-(2-噁唑啉-2-基羰基氨基)芐基〕-2-吡咯烷酮a)4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基-1-〔4-(N-2-羥基乙基脲基脲基芐基〕-2-吡咯烷酮向1-(4-N-甲酯基脲基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(0.185g，0.4mmol)的經(jīng)氧化鋁處理的氯仿(10ml)溶液中加入乙醇胺(0.049ml，0.81mmol)，并在氬氣氛下將混合物攪拌過夜。真空下除去溶劑，剩余物經(jīng)閃式色譜提純，用2-3%的甲醇氯仿液洗脫，產(chǎn)物用乙醚研磨，得到一白色固體(0.175g，89%);m.p.133-134℃。
b)4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-〔4-(2-噁唑啉-2-基羰基氨基)芐基〕-2-吡咯烷酮在氬氣氛、-40℃下，向二乙基氨基三氟化硫(0.052ml，0.39mmol)的無水二氯甲烷(15ml)溶液中用40分鐘滴加4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-〔4-(N-2-羥基乙基脲基脲基)芐基〕-2-吡咯烷酮(0.13g，0.26mmol)的無水二氯甲烷(10ml)溶液。1小時(shí)后，在-40℃下，再加入一些二乙基氨基三氟化硫(0.02ml，0.15mmol)。1小時(shí)后，加入5%的碳酸鈉水溶液(4ml)使混合物溫?zé)嶂潦覝?，分離出有機(jī)層，干燥(碳酸鉀)并蒸發(fā)。剩余物經(jīng)閃式色譜提純，第一次用20%的丙酮二氯甲烷液洗脫，第二次用2.5%的甲醇氯仿液洗脫，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.05g，40%)m.p.164-165℃。
元素分析C27H31N3O5計(jì)算值C.67.91;H.6.54;N.8.80實(shí)驗(yàn)值C.67.75;H.6.53;N.8.62。
實(shí)施例504-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-丙酮酰氨基芐基)-2-吡咯烷酮?dú)鍤夥帐覝叵?，?-(4-氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(0.183g，0.48mmol)的無水二氯甲烷(7ml)溶液中滴加丙酮酰氯溶液(39.1%的四氯化碳溶液，0.1ml，0.48mmol)。攪拌4小時(shí)后，將混合物傾入冰冷的5%的碳酸氫鈉水溶液中，并用二氯甲烷萃取三次，將有機(jī)萃取物干燥(硫酸鈉)，并在真空下除去溶劑。將剩余物與另一批處理1-(4-氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(54mg，0.12mmol)類似反應(yīng)的產(chǎn)物合并，經(jīng)閃式色譜提純，用20-25%的乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫。產(chǎn)物用乙醚研磨，得到固體狀的標(biāo)題化合物(0.20g，72%)m.p.95-97℃。
元素分析C26H30N2O5計(jì)算值C.69.31;H.6.71;N.6.22實(shí)驗(yàn)值C.69.02;H.6.59;N.6.29。
用上文給出的方法，制備下列化合物實(shí)施例51S-(-)-1-(4-氨基-3，5-二甲氧基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮一樹脂狀物元素分析C25H32N2O3·1/2 H2O計(jì)算值C.71.91;H.7.97;N.6.71實(shí)驗(yàn)值C.71.88;H.7.92;N.6.57。
實(shí)施例52S-(-)-1-(4-乙酰氨基-3，5-二甲氧基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮一固體，m.p.166-169℃。
元素分析C27H34N2O4·1/4 H2O
計(jì)算值C.71.26;H.7.64;N.6.16實(shí)驗(yàn)值C.71.27;H.7.54;N.6.04。
實(shí)施例531-(4-氨基芐基)-4-(3，4-雙一二氟甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮一樹脂狀物元素分析C19H18F4N2O3·1/4 H2O計(jì)算值C.56.65;H.4.63;N.6.95實(shí)驗(yàn)值C.56.71;H.4.62;N.6.80。
實(shí)施例541-(4-乙酰氨基芐基)-4-(3，4-雙-二氟甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮一固體，m.p.131-132℃。
元素分析C21H20F4N2O4計(jì)算值C.57.27;H.4.58;N.6.36實(shí)驗(yàn)值C.57.15;H.4.64;N.6.21。
實(shí)施例551-(4-氨基-3，5-二甲氧基芐基)-4-(3，4-雙-二氟甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮一樹脂狀物元素分析C21H22F4N2O3·1/2 H2O計(jì)算值C.57.93;H.5.32;N.6.48實(shí)驗(yàn)值C.58.15;H.5.16;N.6.31。
實(shí)施例561-(4-乙酰氨基-3，5-二甲氧基芐基)-4-(3，4-雙-二氟甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮一樹脂狀物元素分析C23H24F4N2O4·1/2 H2O計(jì)算值C.57.85;H.5.28;N.5.87實(shí)驗(yàn)值C.58.03;H.5.23;N.5.69。
實(shí)施例574-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-甲氧基甲基-2-吡咯烷酮一油狀物。元素分析C18H25NO4計(jì)算值C.67.69;H.7.89;N.4.39實(shí)驗(yàn)值C.67.50;H.7.77;N.4.34。
實(shí)施例581-芐氧基甲基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮一油狀物。元素分析C24H29NO4·1/4 H2O計(jì)算值C.72.07;H.7.43;N.3.50實(shí)驗(yàn)值C.71.93;H.7.28;N.3.40。
實(shí)施例59含有本發(fā)明化合物的藥用組合物可以與多種賦形劑一起制成各種劑型。下文給出了這類組合物的實(shí)例。
吸入劑一種式Ⅰ化合物(1μg-100mg)從一計(jì)量劑量吸入器中呈煙霧狀散出，施放出每次使用所需的藥量。
片劑成分 每片1.活性成分(式Ⅰ化合物) 40mg2.谷物淀粉 20mg3.藻酸 20mg4.藻酸鈉 20mg5.硬脂酸鎂 1.3mg101.3mg片劑的制備步驟1將第1，2，3，4號(hào)成分在一適當(dāng)?shù)幕旌掀髦谢旌稀?br> 步驟2向步驟1得到的混合物中分批加入足夠量的水，每次加完后要進(jìn)行小心的混合。這些水的加入和混和要直到使物料呈粘稠狀以使其能轉(zhuǎn)化成濕的顆粒。
步驟3令該濕物料通過一個(gè)8號(hào)目(2.38mm)篩子的振動(dòng)成粒器，轉(zhuǎn)化成顆粒。
步驟4然后將該濕顆粒在一烘爐中，在140°F(60℃)下干燥至干。
步驟5用第5號(hào)成分使干顆粒潤滑。
步驟6在一適當(dāng)?shù)膲浩瑱C(jī)上將潤滑的顆粒壓片。
腸胃外用藥劑型腸胃外施用的藥物組合物可以這樣制備將適當(dāng)量的一種式Ⅰ化合物加熱溶于聚乙二醇，然后用歐洲藥典(Ph Eur.)注射劑用水將溶液稀釋(至100ml)，最后令溶液通過一個(gè)0.22微米的薄膜過濾器過濾滅菌并密封在無菌容器中。
權(quán)利要求
1.制備式(Ⅰ)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的方法
其中R1是未取代的或被1或多個(gè)鹵素取代的C1-12烷基，未取代的或被1-3個(gè)甲基或1個(gè)乙基取代的C3-6環(huán)烷基，含1或2個(gè)不飽和鍵的C4-6環(huán)烷基，C7-11多環(huán)烷基，(CR14R14)nC(O)-O-(CR14R14)m-R10，(CR14R14)nC(O)-O-(CR14R14)r-R11，(CR14R14)xOH，(CR14R14)sO(CR14R14)m-R10，(CR14R14)sO(CR14R14)r-R11，(CR14R14)n-(C(O)NR14)-(CR14R14)m-R10，(CR14R14)n-(C(O)NR14)-(CR14R14)r-R11，(CR14R14)y-R11，或(CR14R14)z-R10；X1是O或S；X2是O或NR14；X3是H或X；X是YR2，鹵素，硝基，NR14R14或甲酰氨基；Y是O或S(O)m；R2是-CH3或-CH2CH3，每個(gè)可以是未取代的或被1-5個(gè)氟取代；R3是氫，鹵素，CN，C1-4烷基，鹵素取代的C1-4烷基，未取代的或被R9取代的環(huán)丙基，OR5，-CH2OR5，NR5R16，-CH2NR5R16，-C(O)OR5，C(O)NR5R16，-CH=CR9R9，-C≡CR9，或-C(=Z)H；R3′是氫，鹵素，C1-4烷基，鹵代C1-4烷基，未取代的或被R9取代的環(huán)丙基，-CH2OR5，-CH2NR5R16，-C(O)OR5，-C(O)NR5R16或-C(=Z)H；A是
(C)未取代的或被1或多個(gè)氟或1或2個(gè)R4基團(tuán)取代的C1－3烷基；m是0-2的整數(shù)；n是1-4的整數(shù)；q是0-1的整數(shù)；r是1-2的整數(shù)；s是2-4的整數(shù)；x是2-6的整數(shù)；y是1-6的整數(shù)；z是0-6的整數(shù)；R4分別是氫，Br，F(xiàn)，C1，NR5R6，NR6R16，NO2，-C(Z)R7，-S(O)mR12，CN，OR16，-OC(O)NR5R16，1-或2-咪唑基，-C(=NR16)NR5R16，-C(=NR5)-SR12，-OC(O)CH3，-C(=NCN)NR5R16，-C(S)NR5R16，-NR16-C(O)-R15，C(O)R15，噁唑基，噻唑基，吡唑基，三唑基或四唑基；或者當(dāng)R5和R16是以NR5R16出現(xiàn)時(shí)，它們可以和氮原子一起形成任意含至少1個(gè)選自O(shè)，N或S的另一個(gè)雜原子的5-7元環(huán)；R5分別是氫或未取代的或被1-3個(gè)氟取代的C1-4烷基；R6是H，R12，-C(O)R12，-C(O)C(O)R17，-C(O)NR5R16，-S(O)mR12，-S(O)mCF3，-C(=NCN)SR12，-C(=NCN)R12，-C(=NR16)R12，-C(=NR16)SR12，或-C(=NCN)NR5R16；R7是OR5，-NR5R16或R12；R8是氫，C(O)R7，2-，4-或5-咪唑基，3-，4-或5-吡唑基，4-或5-[1，2，3]三唑基，3-或5-[1，2，4]三唑基，5-四唑基，2-，4-，或5-噁唑基，3-，4-，或5-異噁唑基，3-或5-[1，2，4]噁二唑基，2-[1，3，4]噁二唑基，2-[1，3，4]噻二唑基，2-，4-或5-噻唑基，2-，4-或5-噁唑烷基，2-，4-或5-噻唑烷基，或2-，4-或5-咪唑烷基；R9是氫，F(xiàn)或R12；R10是氫，甲基，羥基，芳基，鹵代芳基，芳氧基C1-3烷基，鹵代的芳氧基C1-3烷基，2，3-二氫化茚基，茚基，C7-11多環(huán)烷基，呋喃基，吡喃基，噻吩基，噻喃基，C3-6環(huán)烷基，或含1或2個(gè)不飽和鍵的C4-6環(huán)烷基，其中的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基部分可以是未取代的或被1-3個(gè)甲基或1個(gè)乙基取代；R11是2-四氫呋喃基，2-四氫噻喃基，2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基，可以是未取代的或被1-3個(gè)甲基或1個(gè)乙基取代；R12是未取代的或被1-3個(gè)氟取代的C1-4烷基；R14分別是氫或未取代的或被氟取代的C1-2烷基；R15是未取代的或被1或多個(gè)鹵素取代的C1-4烷基，未取代的或被1或多個(gè)鹵素取代的-C(O)C1-4烷基，噁唑烷基，噁唑基，噻唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，咪唑基，咪唑烷基，噻唑烷基，異噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，嗎啉基，哌啶基，哌嗪基或吡咯基，每個(gè)雜環(huán)基或以是未取代的或被1或2個(gè)C1-2烷基取代；R16是OR5或R5；Z是O，-NR12，-NOR5，NCN，-C(-CN)2，-CR5NO2，-CR5C(O)OR12，-CR5C(O)NR5R5，-C(-CN)NO2，-C(-CN)C(O)OR12，或-C(-CN)C(O)NR5R5；其條件是當(dāng)(CR14R14)n-C(O)O-(CR14R14)m-R10，(CR14R14)n-(C(O)NR14)-(CR14R14)m-R10，或(CR14R14)sO(CR14R14)mR10中的R10是OH時(shí)，m是2；另一個(gè)條件是當(dāng)q是o，R3，R3′，R8和X3是H，X是OR2，X2是O及X1是O或s時(shí)，(a)或(b)上的R4或R14至少一個(gè)不是氫；該方法包括a)使式(7)化合物
其中R19是H，R17是烷基或芳基，R3′是H或C(O)OR17，R3是H，R12或未取代的或被R9取代的環(huán)丙烷基，R1，X2，X和X3如式(Ⅰ)所定義或者是能轉(zhuǎn)化成這種基團(tuán)的基團(tuán)；和適當(dāng)?shù)娜┓磻?yīng)，隨后還原該亞胺得到其中R19是CH2(CH2)mA的式(7)化合物，后者進(jìn)一步環(huán)化得式(Ⅰ)化合物；或(b)R19是H的式(7)化合物在有或無催化劑存在下用適當(dāng)活化的烷基化劑處理，得R19是CHR8(O)q(CH2)mA的式(7)化合物，后者被環(huán)化成式(Ⅰ)化合物；或者(c)R19是H的式(7)化合物環(huán)化成R19是H的式(8)化合物
后者進(jìn)一步和強(qiáng)堿反應(yīng)，再和適當(dāng)活化的烷基化劑反應(yīng)，得到式(Ⅰ)化合物，或者(d)對于R19是H及R3是C(O)NH2的式(7)化合物，首先用合適的保護(hù)基保護(hù)R19，隨后進(jìn)行酰胺脫水，再除去保護(hù)基，得到R19是H及R3是CN的式(7)化合物，后者環(huán)化可得R3是CN，X和X3是除了S(O)mR2，Br，I，NO2或甲酰氨基以外的其它基團(tuán)的式(Ⅰ)化合物，或者(e)對于R3是OR5的式(Ⅰ)化合物，R19是H及R3是被保護(hù)的或未被保護(hù)的羥基的式(7)化合物在氮上烷基化并環(huán)化；或(f)對于R3是F的化合物，(e)中的化合物用二乙氨基三氟化硫處理，得所需的化合物；或(g)其中R3代表式(Ⅰ)中其余R3基的式(Ⅰ)化合物，可以通過保護(hù)酰氨基及其它敏感官能團(tuán)從其中R3是CN的式(Ⅰ)或式(8)化合物得到，然后還原R3的CN基團(tuán)為CHO，再進(jìn)一步將CHO轉(zhuǎn)變成所需的基團(tuán)，得式(Ⅰ)化合物。
2.按照權(quán)利要求1制備式(Ⅰ)化合物的方法，其中X1和X2是氧;A是(a);X是Y R2;Y是O及R1是CH2-環(huán)丙烷基，CH2-C5-6-環(huán)烷基，C4-6環(huán)烷基，四氫呋喃基，環(huán)戊烯基，未取代的或被1或多個(gè)氟或氯取代的C1-7烷基，或-(CH2)2-4OH;R2是任意被1或多個(gè)鹵素，優(yōu)選氟和氯取代的C1-2烷基;一個(gè)R3是氫;另一個(gè)R3是氫，C≡CR9，CN，C(＝Z)H，CH2OH，CH2F，CF2H，或CF3;R3′是氫;Z是O，NCN或NOR5;X3是氫;R4是H，Br，OR16，CN，NR5R6，NO2，C(O)R7，S(O)mR12，1-或2-咪唑基，-OC(O)CH3，或NHC(O)R15;R3是C(O)OH，H或C(O)OEt及R14是氫，CH3，NH2或NHC(O)CH3。
3.按照權(quán)利要求1的方法，其中R1是被1或多個(gè)氟取代的C1-4烷基，CH2-環(huán)丙烷基，CH2-環(huán)戊烷基，環(huán)戊烷基或環(huán)戊烯基;R2是甲基或氟取代的C1-2烷基;R3是氫，C≡CH或CN;R4是氫，Br，NH2，NHC(O)CH3，C(O)OH，NHC(NCN)SCH3，NHC(O)NH2，N(CH3)2，NHC(O)CO2CH3，NHC(O)C(O)OH，NHS(O)2CH3，C(O)OCH3，S(O)2CH3，SCH3，NHC(O)C(O)CH3，SOCH3，NHC(O)C(O)NH2，CN，C(O)NH2，NHS(O)2CF3，C(NH)NH2，O-OC(O)CH3，-C(O)N(CH3)2，1-或2-咪唑基，-NHC(O)CH2Cl，-NHC(O)-噁唑烷基，-NHC(O)-4，4-二甲基噁唑烷基或OH。
4.按照權(quán)利要求1的方法，其中R1是環(huán)戊烷基，CF3，CH2F，CHF2，CF2CHF2，CH2CF3，CH2CHF2，CH3，CH2-環(huán)戊烷基，CH2-環(huán)丙烷基或環(huán)戊烯基;R2是CF3，CHF2，CH2CHF2;一個(gè)R3是氫;另一個(gè)R3是氫，C≡CH，或CN，并且處在4-位;一個(gè)R4是氫;另一個(gè)是NHC(O)CH3，NH2，NH-C(NCN)SCH3，NHC(O)C(O)OCH3，C(O)OCH3，NHC(O)NH2，NHC(O)C(O)CH3，NHC(O)C(O)NH2;或者其中兩個(gè)R4基團(tuán)是NH2或NHC(O)CH3;R8是氫及R14是氫。
5.按照權(quán)利要求1的方法制備下述化合物(S)-1-(4-氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮;(R)-1-(4-乙酰氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮;(S)-1-(4-乙酰氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮;(R)-1-(4-乙酰氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮;1-(4)-草酰氨基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮;4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，4-二乙酰氨基芐基)-2-吡咯烷酮;4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，4-二氨基芐基)-2-吡咯烷酮;1-(4-甲氧羰基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮;4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N′-〔N-2-氰基-S-甲基-異硫脲基〕芐基)-2-吡咯烷酮;1-(4-N-甲氧羰基脲基芐基)-4-(3-環(huán)戊氧基-4-乙氧基苯基)-2-吡咯烷酮;4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N-〔脲基〕芐基)-2-吡咯烷酮;及4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-丙酮酸酰氨基芐基)-2-吡咯烷酮。
6.使用如權(quán)利要求1定義的式(Ⅰ)化合物制備用于抑制產(chǎn)生腫瘤壞死因子(TNF)或預(yù)防TNF引起的疾病的藥物。
7.使用如權(quán)利要求1定義的式(Ⅰ)化合物制備用于抑制磷酸二酯酶Ⅳ的藥物。
8.使用如權(quán)利要求1定義的式(Ⅰ)化合物制備用于治療過敏性或炎性疾病的藥物。
全文摘要
新的吡咯烷酮化合物，它能抑制PEDIV及TNF。
文檔編號(hào)A61K31/40GK1067244SQ9210438
公開日1992年12月23日 申請日期1992年5月1日 優(yōu)先權(quán)日1991年5月2日
發(fā)明者P·E·本德, S·B·克里斯滕森 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司