專利名稱：稠合的苯并氮雜衍生物及其藥學(xué)組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作精氨酸(后葉)加壓素拮抗劑的新型芳族和雜環(huán)稠合苯并氮雜_衍生物、它們的鹽、含這些化合物作為活性成分的藥劑，以及用于合成這些化合物的中間體。
背景技術(shù)：
精氨酸加壓素(AVP)是由九個氨基酸殘基組成的肽，在下丘腦——神經(jīng)垂體系統(tǒng)合成和分泌。作為精氨酸加壓素的拮抗劑，迄今已合成的有肽類和非肽類化合物。例如JP-A-2-32098中公開的一種化合物，已知它是肽類化合物(此處所用術(shù)語“JP-A”表示“未經(jīng)審查的公開的日本專利申請”)。另一方面，作為非肽類的后葉加壓素拮抗劑，在EP-A-0514667和JP-A-5-132466中公開了由下式所代表的2，3，4，5-四氫-1H-苯并氮雜_衍生物。 (至于上式中的符號，見上述專利出版物。)
已知的還有國際專利出版物No.91/05549揭示的下式所示化合物，以及JP-A-4-154765中公開的2，3，4，5-四氫-1H-苯并氮雜_衍生物和2，3，4，5-四氫-1H-苯并氮雜_衍生物。 (至于上式中的符號，見上述專利出版物。)雖然如上所述作了各種研究，但創(chuàng)造具有更好特性的新型精氨酸加壓素拮抗劑仍然是當(dāng)前重要的臨床目標(biāo)。
然而，已知的化合物中幾乎沒有一個是具有含氮芳族五元環(huán)稠合苯并氮雜_骨架的，而這正是本發(fā)明化合物的基本結(jié)構(gòu)，僅僅在J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(1978)No.8，862—70和Orq.Prep.Proced.Int.，25(5)，602—6(1993)中報告過這種環(huán)結(jié)構(gòu)的幾個化合物的合成，但它們的結(jié)構(gòu)明顯地不同于本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)。此外，這些化合物作為藥劑的使用也是不知道的。
發(fā)明的揭示本發(fā)明的發(fā)明者們對具有精氨酸加壓素拮抗劑作用的化合物進(jìn)行了廣泛的研究，發(fā)現(xiàn)如下通式(I)所示的新型芳族和雜環(huán)稠合苯并氮雜_衍生物顯示意想不到的極好的精氨酸加壓素拮抗劑作用，在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
因而，本發(fā)明涉及如下通式(I)所示的含氮芳族五元環(huán)稠合苯并氮雜_衍生物及其鹽。 式中符號具有如下意義環(huán)B可任意地具有取代基的、含有至少一個氮原子和任意地有一個氧或硫原子的含氮芳族五元環(huán)；R1、R2可相同或不同，各代表氫原子、鹵原子、低級烷基、可任意地被低級烷基取代的氨基、低級烷氧基；A單鍵或式-NHCO-(CR3R4)n-所示的基團(tuán)，其中n為0或1—3的整數(shù)；R3、R4可相同或不同，各代表氫原子、低級烷基(R3和R4可一起形成具有2—7個碳原子的低級亞烷基)；環(huán)C可任意地具有取代基的苯環(huán)。
而且，特別好的化合物是如下含氮芳族五元環(huán)稠合苯并氮雜_衍生物(I)或其鹽，其中i)環(huán)B是下式所代表的環(huán) 式中符號具有如下意義
X1、X3其中一個是式＝N—所示基團(tuán)，另一個是式—NR5—、—O—、—S—或＝N—所示基團(tuán)，X2式＝CR6—、—O—、—S—或＝N—所示基團(tuán)，R5氫原子、低級烷基，R6a)氫原子，b)無取代基或可被如下基團(tuán)取代的低級烷基、低級鏈烯基或低級炔基，這些取代基為氨基；一或二低級烷氨基；被氨基或一或二低級烷氨基取代的低級烷酰氨基；保護(hù)過的氨基；1-吡咯烷基；哌啶基；嗎啉基；可任意地在環(huán)氮原子上被低級烷基取代的1-哌嗪基、1-咪唑烷基、1-高哌嗪基或1-吡唑烷基；胍基；脒基；羥基；低級烷氧基；氰基；氨基甲酰基；羧基；低級烷氧羰基；低級烷酰氧基；或可任意地被低級烷基、鹵原子、低級烷氧基、氨基、一或二低級烷氨基、羥基或羧基取代的苯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、三唑基、噻唑基或噁唑基；c)有3—8個碳原子的環(huán)烷基，d)氨基；被低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基或低級烷?；换蚨〈陌被?這些取代基可再被如下基團(tuán)取代氨基，一或二低級烷氨基，1-吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，或在環(huán)氮原子上可任意地被低級烷基取代的1-哌嗪基、1-咪唑烷基或1-高哌嗪基)；1-吡咯烷基、哌啶基，嗎啉基；或可任意地被低級烷基取代的1-哌嗪基、1-咪唑烷基或1-高哌嗪基，e)胍基、脒基，或f)羥基、低級烷氧基、巰基、低級烷硫基ii)環(huán)C是可任意地具有分別選自如下基團(tuán)的1—5個取代基的苯環(huán)a)可任意地被鹵原子或羥基取代的低級烷基、低級鏈烯基或低級炔基，b)可任意地被鹵原子、氰基、羥基、羧基、低級烷氧羰基、低級烷?；⒌图壨轷Ｑ趸?、氨基甲酰基、低級烷氨羰基或苯二酰亞氨基取代的低級烷氧基；羥基；巰基；或低級烷硫基，c)鹵原子；氰基，d)羧基；低級烷氧羰基；低級烷?；?；低級烷酰氧基；氨基甲?；坏图壨榘濒驶?，e)氨基；一或二低級烷氨基；低級烷酰氨基；1-吡咯烷基；哌啶基；嗎啉基；或在環(huán)氮原子上可任意地被低級烷基取代的1-哌嗪基、1-咪唑烷基或1-高哌嗪基，f)環(huán)烷基，g)可任意地被低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、鹵原子、低級烷氧基、氨基、一或二低級烷氨基、羥基或羧基取代的苯基，h)可任意地被低級烷基、環(huán)烷基或苯基取代的咪唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，尤其涉及包含上述含氮芳族五元環(huán)稠合苯并氮雜_衍生物或其鹽為活性成分的精氨酸加壓素拮抗劑。
此外，本發(fā)明還涉及用作合成上述含氮芳族五元稠合苯并氮雜_衍生物的中間體的(聯(lián)苯-2-基酰胺基)苯甲酸。
本發(fā)明化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征在于其基本結(jié)構(gòu)為含氮芳族五元環(huán)稠合苯并氮雜_環(huán)，上面連接有取代或未取代的聯(lián)苯羰基、取代或未取代的苯甲酰氨基苯甲?；蛉〈蛭慈〈谋交轷０被郊柞；＞哂羞@種基本結(jié)構(gòu)的化合物具有優(yōu)異的精氨酸加壓素拮抗作用，口服吸收好，且由于在活體內(nèi)代謝穩(wěn)定而顯示出適當(dāng)?shù)拈L效性。
下面詳細(xì)描述本發(fā)明化合物。
關(guān)于“可任意地具有取代基的、含有至少一個氮原子和任意地有一個氧或硫原子的含氮芳族五元環(huán)”的含氮芳族五元環(huán)基團(tuán)部分，作為式(I)所示本發(fā)明化合物的B環(huán)，可舉例的有吡咯環(huán)、吡唑環(huán)、咪唑環(huán)、三唑環(huán)、異噁唑環(huán)、噁唑環(huán)、異噻唑環(huán)、噻唑環(huán)、噁二唑環(huán)、噻二唑環(huán)等。這些環(huán)均可任意地具有下面描述的取代基，并可通過相鄰的兩個成環(huán)原子與苯并氮雜_稠合。
特別是，作為B環(huán)的含氮芳族五元環(huán)基團(tuán)，較佳的是以下含氮芳族五元環(huán) 更佳的是以下含氮芳族五元環(huán) 最佳的是以下含氮芳族五元環(huán)。 在這些環(huán)中，成環(huán)碳或氮原子上的氫原子可任意地是個下述取代基。
B環(huán)的含氮芳族五元環(huán)或C環(huán)的苯環(huán)上的取代基可選自本領(lǐng)域中常規(guī)用作芳族雜環(huán)或苯環(huán)上的取代基的基團(tuán)。B環(huán)的含氮芳族五元環(huán)可任意地具有1—2個取代基，C環(huán)的苯環(huán)可任意地具有1—5個(較好為1—3個)取代基。C環(huán)苯環(huán)上的取代基以位于鄰位為較好。這些取代基的例子包括取代或未取代的烷基、鏈烯基或炔基，取代或未取代的環(huán)烷基或環(huán)烯基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的飽和或不飽和雜環(huán)基，以及鹵原子，羥基，烷氧基，取代的烷氧基，鏈烯氧基，炔氧基，環(huán)烷氧基，環(huán)烯氧基，芳氧基，芳烷氧基，芳鏈烯氧基或芳炔氧基，巰基，烷硫基，烯硫基，炔硫基，環(huán)烷硫基，環(huán)烯硫基，芳硫基，芳烷硫基，芳烯硫基或芳炔硫基，烷氧羰基，鏈烯氧羰基，炔氧羰基，環(huán)烷氧羰基，環(huán)烯氧羰基，芳氧羰基，芳烷氧羰基，芳烯氧羰基或芳炔氧羰基，烷氨羰基，脂族或芳族?；蝓Ｑ趸被柞；?，羧基，砜基，橋氧基，硫代基，氰基，硝基，氨基，一或二取代氨基，胍基，脒基，和取代或未取代的亞氨基。除了這些基團(tuán)外，還可用以下二價基團(tuán)作為苯環(huán)的取代基，此二價基團(tuán)是取代或未取代的，可含有雜原子(例如，1—3個氮、氧和/或硫原子)，通過與苯環(huán)的鄰近兩個碳原子結(jié)合而與苯環(huán)形成稠環(huán)，其例有低級鏈烯基、低級亞烯基、低級亞炔基、低級亞烷二氧基。
作為上述含氮芳族五元環(huán)或苯環(huán)的取代基的“取代的烷基”、“取代的鏈烯基”和“取代的炔基”中的取代基的例子包括環(huán)烷基，環(huán)烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的飽和或不飽和雜環(huán)基、鹵原子、羥基、烷氧基、鏈烯氧基，炔氧基，環(huán)烷氧基，環(huán)烯氧基，芳氧基，芳烷氧基，芳鏈烯氧基或芳炔氧基，巰基，烷硫基，烯硫基，炔硫基，環(huán)烷硫基，環(huán)烯硫基，芳硫基，芳烷硫基，芳烯硫基或芳炔硫基，烷氧羰基，鏈烯氧羰基，炔氧羰基，環(huán)烷氧羰基，環(huán)烯氧羰基，芳氧羰基，芳烷氧羰基，芳烯氧羰基或芳炔氧羰基，烷氨羰基，脂族或芳族酰基或酰氧基，羧基，砜基，橋氧基，硫代基，氨基甲?；?，氰基，硝基，氨基，一或二取代氨基，保護(hù)過的氨基，胍基，脒基，和取代或未取代的亞氨基。
上述“取代的烷氧基”中的取代基的例子包括鹵原子、氰基、羥基、羧基、低級烷氧羰基、低級烷酰基、低級烷酰氧基、氨基甲酰基、低級烷氨羰基、苯二酰亞氨基等。
上述“取代的環(huán)烷基或環(huán)烯基”中的取代基的例子包括低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、低級烷氧基、低級烷?；?、低級烷酰氧基、低級烷氧羰基、氨基、一或二低級烷氨基、羥基、羧基、氨基甲酰基等。
“取代的芳基”中的取代基的例子包括低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、鹵原子、低級烷氧基、氨基、一或二低級烷氨基、羥基、羧基等。
“取代的飽和或不飽和雜環(huán)基”較好的是含氮雜環(huán)，更好的是含氮芳族五元或六元環(huán)(最好為咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、三唑基、噻唑基或噁唑基)和含氮的飽和四至七元環(huán)(最好為吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、咪唑烷基、高哌嗪基或吡唑烷基)。它們的取代基的例子包括低級烷基、環(huán)烷基、苯基、鹵原子、低級烷氧基、氨基、一或二低級烷氨基、羥基、羧基和類似基團(tuán)。
“一或二取代的氨基”的取代基的例子包括低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、低級烷?；龋疫@些取代基又可再被如下基團(tuán)取代氨基，一或二低級烷氨基，1-吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，和在環(huán)氮原子上可任意地被低級烷基取代的1-哌嗪基、1-咪唑烷基或1-高哌嗪基。
“取代的亞氨基”中的取代基的例子包括烷基、芳基、芳烷基等。
在上述B環(huán)的含氮芳族五元環(huán)或C環(huán)的苯環(huán)上的取代基中，位于B環(huán)碳原子上的取代基以如下基團(tuán)為較好a)無取代基或可被如下基團(tuán)取代的低級烷基、低基鏈烯基或低級炔基，這些取代基為氨基；一或二低級烷氨基；被氨基或一或二低級烷氨基取代的代級烷酰氨基；保護(hù)過的氨基；1-吡咯烷基；哌啶基；嗎啉基；可任意地在環(huán)氮原子上被低級烷基取代的1-哌嗪基、1-咪唑烷基、1-高哌嗪基或1-吡啶烷基；胍基；脒基；羥基；低級烷氧基；氰基；氨基甲?；霍然?；低級烷氧羰基；低級烷酰氧基；或可任意地被低級烷基、鹵原子、低級烷氧基、氨基、一或二低級烷氨基、羥基或羧基取代的苯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、三唑基、噻唑基或噁唑基；b)有3—8個碳原子的環(huán)烷基，c)氨基；被低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基或低級烷酰基一或二取代的氨基(這些取代基又可再被如下基團(tuán)取代氨基，一或二低級烷氨基，1-吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，或在環(huán)氮原子上可任意地被低級烷基取代的1-哌嗪基、1-咪唑烷基或1-高哌嗪基)；1-吡咯烷基、哌啶基，嗎啉基；或在環(huán)的氮原子上可任意地被低級烷基取代的1-哌嗪基、1-咪唑烷基或1-高哌嗪基，d)胍基、脒基，或e)羥基、低級烷氧基、巰基、低級烷硫基更好的為a)無取代基或可被如下基團(tuán)取代的低級烷基，這些取代基為氨基；一或二低級烷氨基；被氨基或一或二低級烷氨基取代的代級烷酰氨基；1-吡咯烷基；哌啶基；嗎啉基；可任意地在環(huán)氮原子上被低級烷基取代的1-哌嗪基；胍基；脒基；或可任意地被低級烷基取代的苯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基或三唑基，b)有3—8個碳原子的環(huán)烷基，c)氨基；被低級烷基或低級烷?；换蚨〈陌被?這些取代基又可再被氨基、一或二低級烷氨基取代)，或d)胍基、脒基，最好的為a)無取代基或可被如下基團(tuán)取代的低級烷基，這些取代基可為氨基；一或二低級烷氨基；嗎啉基；可任意地被苯基或低級烷基取代的咪唑基、或吡啶基，b)環(huán)丙基，c)氨基；二甲氨基取代的低級烷氨基、或氨基低級烷酰氨基，或d)胍基。
低級烷基作為B環(huán)氮原子上的取代基是特別滿意的。
位于C環(huán)苯環(huán)上的取代基較好的可為a)可任意地被鹵原子或羥基取代的低級烷基、低級鏈烯基或低級炔基，b)可任意地被鹵原子、氰基、羥基、羧基、低級烷氧羰基、低級烷酰基、低級烷酰氧基、氨基甲?；?、低級烷氨羰基或苯二酰亞氨基取代的低級烷氧基；羥基；巰基；或低級烷硫基，c)鹵原子；氰基，d)羧基；低級烷氧羰基；低級烷?；坏图壨轷Ｑ趸?；氨基甲?；坏图壨榘濒驶?，e)氨基；一或二低級烷氨基；低級烷酰氨基；1-吡咯烷基；哌啶基；嗎啉基；或在環(huán)氮原子上可任意地被低級烷基取代的1-哌嗪基、1-咪唑基或1-高哌嗪基，f)環(huán)烷基，g)可任意地被低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、鹵原子、低級烷氧基、氨基、一或二低級烷氨基、羥基或羧基取代的苯基，或h)可任意地被低級烷基、環(huán)烷基或苯基取代的咪唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，更好的可為低級烷基；低級烷氧基；羥基；鹵原子；環(huán)烷基；可任意地被低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、鹵原子、低級烷氧基、氨基、一或二低級烷氨基、羥基或羧基取代的苯基；或可任意地被低級烷基取代的咪唑基、三唑基、四唑基或吡咯基，最好的為未取代的苯基或被低級烷基取代的苯基。
除非另有說明，用于本發(fā)明的通式中的“低級”的定義為具有1—6個碳原子的直鏈或支鏈碳鏈。
“烷基”的例子包括直鏈或支鏈烷基，較好的為低級烷基。“低級烷基”的例子包括具有1—6個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基和類似基團(tuán)，其中以甲基和乙基為優(yōu)選。
“鏈烯基”的例子包括直鏈或支鏈鏈烯基，較好的為低級鏈烯基。“低級鏈烯基”的例子包括具有2—6個碳原子的鏈烯基，如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基烯丙基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基烯丙基、1，1-二甲基乙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基烯丙基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-乙烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1，1-二甲基-1-丁烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、1-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基及類似基團(tuán)。
“炔基”的例子包括直鏈或支鏈炔基，較好的為低級炔基?！暗图壢不钡睦影ň哂?—6個碳原子的直鏈或支鏈炔基，例如，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基及類似基團(tuán)。
“環(huán)烷基”或“環(huán)烯基”以具有3—8個碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烯基為較好，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基及類似基團(tuán)，其中，分別以環(huán)己基和環(huán)己烯基為佳。
“芳基”以具有6—14個碳原子的芳基為佳，例如，苯基、聯(lián)苯基、萘基、蒽基、菲基及類似基團(tuán)，其中以苯基和萘基為佳，以苯基為特佳。
“烷氧基”的例子包括直鏈或支鏈烷氧基，較好的是低級烷氧基。“低級烷氧基”以具有上述低級烷基為其烷基部分的低級烷氧基為好，“低級烷氧基”的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基，己氧基及類似基團(tuán)，其中以甲氧基和異丙氧基，特別是甲氧基為佳。
“烷?；钡睦影ㄖ辨溁蛑ф溚轷；?，以低級烷酰基為佳?！暗图壨轷；钡睦影▉碜燥柡椭弭人岬暮?—6個碳原子的低級酰基，例如，甲?；?、乙?；?、丙酰基、丁?；?、異丁?；?、戊酰基、異戊?；?、新戊?；?、己?；邦愃苹鶊F(tuán)。
“烷酰氧基”較好的為含上述低級烷?；鳛槠渫轷；糠?，例如乙酰氧基、丙酰氧基及類似基團(tuán)。
“烷酰氨基”較好的為含上述低級烷?；鳛槠渫轷；糠郑缫阴０被?、丙酰氨基及類似基團(tuán)。
“鹵素”的例子包括氟、氯、溴和碘。
術(shù)語“一或二低級烷氨基”表示被上述低級烷基一取代或二取代的氨基，其例子包括諸如甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、異戊氨基、新戊氨基、叔戊氨基、己氨基之類的一取代低級烷氨基，及諸如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二異丙氨基、二丁氨基、二異丁氨基、甲乙氨基、甲丙氨基之類的對稱或不對稱二取代低級烷氨基。
“芳烷基”、“芳烯基”或“芳炔基”較好的為由上述芳基(特別是苯基或萘基)和低級烷基、低級烯基或低級炔基組成的芳烷基、芳烯基或芳炔基。
“鏈烯氧基”、“炔氧基”、“環(huán)烷氧基”、“環(huán)烯氧基”、“芳氧基”、“芳烷氧基”、“芳烯氧基”或“芳炔氧基”和“烷硫基”、“烯硫基”、“炔硫基”、環(huán)烷硫基”、“環(huán)烯硫基”、“芳硫基”、“芳烷硫基”、“芳烯硫基”或“芳炔硫基”較好的為具有低級烴鏈作為各自的烴鏈部分的那些基團(tuán)，如果以“鏈烯氧基”為例，較好的為具有上述低級鏈烯基作為其鏈烯部分的鏈烯氧基。
“烷氧羰基”較好的為具有上述低級烷基作為其烷基部分的低級烷氧羰基，它由1—6個碳原子的直鏈或支鏈醇與羰基酯化而形成的，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、異戊氧羰基、新戊氧羰基、叔戊氧羰基、己氧羰基等。
同樣，“鏈烯氧羰基”、“炔氧羰基”、“環(huán)烷氧羰基”、“環(huán)烯氧羰基”、“芳氧羰基”、“芳烷氧羰基”、“芳烯氧羰基”、“芳炔氧羰基”或“烷氨羰基”較好的為這樣的基團(tuán)，即若以“鏈烯氧羰基”為例，則為具有上述低級鏈烯基為其鏈烯部分的低級鏈烯氧羰基。
“脂族?；陛^好的為來自飽和或不飽和低級脂肪酸的低級酰基，上述低級烷酰基可以是較滿意的。“芳族?；钡睦影ū郊柞；?、甲苯酰基、水楊?；⑤良柞；?、苯二?；邦愃苹鶊F(tuán)?！磅Ｑ趸睘楹鲜龅图壨轷；蚍甲艴；鶠槠漉；糠值幕鶊F(tuán)，較好的例子包括乙酰氧基、苯甲酰氧基等。
“保護(hù)過的氨基”的例子包括被脂族或芳族?；?、氨基甲?；Ⅴ０坊?、苯二酰基等保護(hù)的氨基。
“低級亞烷基”是具有1—7個碳原子的直鏈或支鏈二價碳鏈，其例子包括亞甲基、亞乙基、亞丙基、四亞甲基、2-甲基三亞甲基、1-乙基亞乙基、戊基亞甲基、1，2-二乙基亞乙基、1，6-亞己基及類似基團(tuán)。
“低級亞鏈烯基”是具有2—7個碳原子的直鏈或支鏈二價碳鏈，其例子包括亞乙烯基、亞丙烯基、2-亞丙烯基、1-甲基亞乙烯基、2-甲基亞乙烯基、亞丁烯基，2-亞丁烯基、3-亞丁烯基、1-甲基亞丙烯基、1-甲基-2-亞丙烯基、2-亞戊烯基，1-甲基-1-亞丁烯基、2-亞己烯基及類似基團(tuán)。
“低級亞炔基”是具有2—7個碳原子的直鏈或支鏈二價碳鏈，其例子包括亞乙炔基、2-亞丙炔基、2-亞丁炔基、3-亞丁炔基、1-甲基-2-亞丙炔基、2-亞戊炔基、2-亞己炔基及類似基團(tuán)。
“二甲氨基取代的低級烷氨基”為被上述低級烷基一取代的氨基，而此低級烷基又進(jìn)一步被一個或一個以上二甲氨基取代。
“氨基低級烷酰氨基”是被上述低級烷酰基一取代的氨基，而此低級烷?；诌M(jìn)一步被一個或一個以上氨基取代。
本發(fā)明的化合物的鹽是與無機(jī)或有機(jī)酸形成的酸加成鹽或與無機(jī)或有機(jī)堿形成的鹽，以藥學(xué)上可接受的鹽為優(yōu)選。這些鹽的例子包括與諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等礦酸，與諸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸等有機(jī)酸，或與天門冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸生成的酸加成鹽；與諸如鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等無機(jī)堿，甲胺、乙胺、乙醇胺等有機(jī)堿或諸如賴氨酸、烏氨酸等堿性氨基酸生成的鹽。有用的還有季銨鹽。季銨鹽的例子包括與低級烷基鹵、三氟甲磺酸低級烷酯、對甲苯磺酸低級烷酯、芐基鹵及類似化合物，較好的為與甲基碘、芐基氯等形成的鹽。
通式(I)的化合物可因不對稱原子而形成光學(xué)異構(gòu)體或因雙鍵或環(huán)己烷而形成幾何異構(gòu)體。包含這些幾何異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體的各種異構(gòu)體的混合物和分開的形式也都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。包括在本發(fā)明中的還有通式(I)化合物的水合物、溶劑化物、互變異構(gòu)體等。本發(fā)明化合物中有些顯示多晶現(xiàn)象，本發(fā)明的全部多晶型物中也都包括在本發(fā)明中。[制備方法]本發(fā)明的化合物及其鹽可利用其基本骨架或取代基類型的特征用各種合成技術(shù)加以制備。既然如此，從制備技術(shù)的角度看來，用合適的保護(hù)基團(tuán)，即可容易地轉(zhuǎn)變成氨基、羰基、羥基和巰基的官能團(tuán)來取代本發(fā)明中間體或化合物的氨基、羰基、羥基和巰基可能是有效的。根據(jù)反應(yīng)條件，可任選地使用例如Greene & Wuts在“ProtectiveGroups in Organic synthesis，2nd ed.”中公開的保護(hù)基團(tuán)。除了這些基團(tuán)之外，羥亞甲基(CH-OH)也是可容易地轉(zhuǎn)變?yōu)轸驶墓倌軋F(tuán)，這一官能團(tuán)也可用作羰基的保護(hù)基團(tuán)。
下面描述本發(fā)明化合物制備方法的典型例子。
方法一(酰胺化作用A) (III) (IV)或其活性衍生物或其鹽 (在上面的式子中，R1、R2、A、B環(huán)和C環(huán)分別具有前面所述的意義。)本發(fā)明的化合物(I)可通過將式(III)所示的被取代的苯甲酸(可任意地被保護(hù))或其活性衍生物和式(IV)所示的五元含氮芳環(huán)或雜環(huán)稠合的苯并氮雜_衍生物(可任意地被保護(hù))或其鹽以通常的方式進(jìn)行酰胺化而加以制備，如果需要，可除去保護(hù)基團(tuán)。
化合物(III)的活性衍生物的例子包括其通常的酯，如甲酯、乙酯、異丁酯、叔丁酯等；其?；u，如?；取Ⅴ；宓?；其?；B氮；其與對硝基苯酚等酚化合物或1-羥基琥珀酰亞胺、1-羥基苯并三唑等羥基化合物或類似化合物反應(yīng)而得到的活性酯；其對稱酸酐；以及其混合酸酐，包括它與諸如烷基碳酰鹵等鹵代羧酸烷酯或新戊酰鹵反應(yīng)得到的有機(jī)酸型混合酸酐，及它與二苯基磷酰氯、N-甲基嗎啉反應(yīng)得到的磷酸型混合酸酐。
當(dāng)化合物(III)以游離酸、以活性酯(不進(jìn)行分離)等進(jìn)行反應(yīng)時，較滿意的是使用諸如二環(huán)己基碳二亞胺、羰基二咪唑、二苯基磷酰胺、二乙基磷酰氰、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽之類的縮合劑。
根據(jù)所用的活性衍生物、縮合劑等，反應(yīng)通?？稍谶x自諸如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等鹵化烴類，諸如苯、甲苯、二甲苯等芳香烴類，乙醚、四氫呋喃等醚類，乙酸乙酯等酯類、N，N-二甲基甲酰胺及二甲亞砜等的惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行，根據(jù)所用的活性衍生物，可在冷卻下或從冷卻的溫度至室溫下或從室溫至加熱的溫度下進(jìn)行。
為了使反應(yīng)順利進(jìn)行，有時使用過量化合物(III)，或在諸如N-甲基嗎啉、三甲胺、三乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶等堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)較為有利。
在無巰基和活潑氨基、羧基、羥基及類似基團(tuán)存在時，反應(yīng)較為有利，但可在引入保護(hù)基團(tuán)后進(jìn)行反應(yīng)并在反應(yīng)完成后除去保護(hù)基團(tuán)以得到所要的產(chǎn)物。
除去保護(hù)基團(tuán)的方法因所用的保護(hù)基團(tuán)而異。
例如，當(dāng)氨基的保護(hù)基團(tuán)為取代或未取代的芐氧羰基等時，催化還原可能是有效的，有時則用氫溴酸/乙酸、氫溴酸/三氟乙酸、氫氟酸等進(jìn)行酸處理。在保護(hù)基團(tuán)為諸如叔丁氧羰基等之類的其它氨基甲酸酯型時，采用氫溴酸/乙酸、三氟乙酸、鹽酸、鹽酸/乙酸、鹽酸/二噁烷等進(jìn)行酸處理是有益的。
當(dāng)氨基和保護(hù)基團(tuán)為與氨基氮原子一起形成苯二酰亞氨基的基團(tuán)時，可通過用肼、甲基肼、乙基肼等肼類，氨或甲胺、乙胺、丙胺等伯胺進(jìn)行處理，除去鄰苯二甲?；?，形成伯胺。
當(dāng)羧基的保護(hù)基團(tuán)是甲基和乙基時，它們易于由皂化反應(yīng)去除；當(dāng)保護(hù)基是芐基和各種取代過的芐基時，它們易于通過催化還原或皂化去除；當(dāng)保護(hù)基是叔丁基時，易于通過前述的酸處理去除；當(dāng)保護(hù)基是三甲基甲硅烷基時，易于通過與水接觸去除。
至于巰基和羥基的保護(hù)基，在大多數(shù)情況下通過鈉/液氨處理或氫氟酸處理去除，某些類型的保護(hù)基可(例如O-芐基，O-芐氧羰基和S一對硝基芐基)可通過催化還原去除，?；捅Ｗo(hù)基可通過它們在某種酸或堿存在下的水解去除。
可用普通方式進(jìn)行以上處理。
在這一點上，可方便地通過前述的酰胺化反應(yīng)或下文將要描述的環(huán)化反應(yīng)獲取起始化合物(III)和(IV)。
方法二(酰胺化反應(yīng)B) (在以上結(jié)構(gòu)式中，R1，R2，R3，R4，n，環(huán)B和環(huán)C的意義分別與前述的相同。)可令可任選地帶有一個保護(hù)基的相應(yīng)的羧酸(V)或其活性衍生物和可任選地帶有一個保護(hù)基的相應(yīng)的胺(VI)或其鹽進(jìn)行常規(guī)的酰胺化反應(yīng)，以及在必要時去除保護(hù)基來制得作為本發(fā)明化合物之一的化合物(1a)，其中A為—(CR3R4)n—CONH—。
活性衍生物的類型，反應(yīng)的條件，保護(hù)基去除等都與方法一相同，且使之發(fā)生反應(yīng)的方式也相同。
在這一點上，可方便地通過前述的酰胺化反應(yīng)或下文將要描述的環(huán)化反應(yīng)獲取起始化合物(VI)。
方法三(酰胺化反應(yīng)C) (在以上結(jié)構(gòu)式中，R1，R2，環(huán)C和A的意義分別與前述的相同，環(huán)B′與環(huán)B相同但去除了一個氫原子或取代基，R8是一個可任選地被一個氨基或可任選地帶有一個保護(hù)基的一或二低級烷氨基所取代的低級烷基，A1是一個單鍵或一個低級亞烷基。)
可令可任選地帶有一個保護(hù)基的相應(yīng)的羧酸(VII)或其活性衍生物和一個可任選地帶有一個保護(hù)基的相應(yīng)的胺(Ib)或其鹽進(jìn)行常規(guī)的酰胺化反應(yīng)，以及在必要時去除保護(hù)基來制得作為本發(fā)明的化合物之一的化合物(Ic)，其中的一個取代過或未取代過的低級烷酰氨基位于五元環(huán)上。
活性衍生物的類型，反應(yīng)的條件，保護(hù)基去除等都與方法一相同，且使之發(fā)生反應(yīng)的方式也相同。
此外，也可以相同于方法一的方法制得在其五元環(huán)上有一個取代過或未取代過的氨基羰基的化合物或另一種在C環(huán)上有—NHCO—或—CONH—的化合物。
方法四(環(huán)化反應(yīng)) (在以上結(jié)構(gòu)式中，R1，R2，環(huán)C，A，X1和X3的意義分別與前述的相同，Y1和Y2之一與Y3和Y4中的一個共同構(gòu)成一個橋氧基(＝O)而另兩個為鹵原子和氫原子 ，R9是一個氫原子或取代基，Z是一個由＝NH，＝O或＝S表示的基團(tuán)。)可令可任選地帶有一個保護(hù)基的相應(yīng)的鹵代酮(VIII)和由結(jié)構(gòu)式(IX)表示的可任選地帶有一個保護(hù)基的相應(yīng)的咪，胍，酰胺，脲，硫代酰胺或硫代脲反應(yīng)，以及在必要時去除保護(hù)基，來制得作為本發(fā)明的化合物之一的一種化合物，其中稠合著一個咪唑環(huán)，一個噁唑環(huán)或一個噻唑環(huán)。
在該反應(yīng)中，相應(yīng)的硫代酰胺和硫脲，咪和胍或羧酸酰胺和脲衍生物有時可與酸形成鹽。為了促進(jìn)該反應(yīng)，該反應(yīng)可在氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等無機(jī)堿或強(qiáng)堿的弱酸鹽，或吡啶、二異丙基乙胺、1，5-二氮二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯等有機(jī)堿的存在下進(jìn)行。該反應(yīng)最好在惰性溶劑中進(jìn)行，這些溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇等醇溶劑，乙醚、四氫呋喃、二噁烷等醚溶劑，乙腈，二甲基甲酰胺和二甲基亞砜，而且反應(yīng)溫度為常溫至所用溶劑的回流溫度。如有必要，該反應(yīng)可在加壓條件下進(jìn)行。
在這種情況下，當(dāng)反應(yīng)中使用了咪或胍時，有時可形成噁唑。在那種情況下，通過在碳酸銨，乙酸銨，甲酰胺等存在下的在氨氣氛中進(jìn)行的反應(yīng)可得到咪唑為主產(chǎn)物。
可如以下反應(yīng)式所示，通過令可任選地帶有一個保護(hù)基的對位取代的苯甲酸(X)或其活性衍生物和可任選地帶有一個保護(hù)基的苯并氮雜_衍生物(XI)或其鹽以相同于方法一中的方式進(jìn)行酰胺化反應(yīng)和令所得產(chǎn)物與鹵代劑反應(yīng)，以及必要時在任何步驟中去除保護(hù)基，來制備用于該反應(yīng)的起始化合物(VIII)。在這一點上，可以相同于方法一的方式令相應(yīng)的羧酸(XIII)或其活性衍生物和相應(yīng)的對氨基苯甲酸(XIV)進(jìn)行酰胺化反應(yīng)來制備對位取代的苯甲酸X中的A是—(CR3R4)—CONH—的化合物。

(在以上結(jié)構(gòu)式中，R1，R2，R3，R4，環(huán)C和A的意義分別與前文相同，Y5和Y6之一與Y7和Y8中的一個共同構(gòu)成一個橋氧基(＝O)而另兩個都為氫原子 第一步酰胺化反應(yīng)中的活性衍生物類型，反應(yīng)條件，保護(hù)基的去除等都與方法一中的相同。
至于鹵代步驟中所用的鹵代劑，可使用常規(guī)用于飽和環(huán)酮的鹵代的任何鹵代劑，但最好是以鹵化銅(II)之類的金屬試劑(如，溴化銅(II)、氯化銅(II)等)，或諸如二溴化二噁烷、三溴化苯基三甲基銨、過溴化氫溴化吡啶鎓、氫三溴化吡咯烷酮之類的吡啶、α-吡咯烷酮、季銨、二噁烷等的過溴化物，以及氯、溴等鹵素本身或鹽酸、氫溴酸等氫鹵酸。
若使用金屬試劑或過溴化物，化合物(XII)與該鹵代劑的反應(yīng)通常以在某種惰性溶劑中進(jìn)行為佳，該惰性溶劑選自，例如，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴，如乙醚、四氫呋喃、二噁烷等醚溶劑，如甲醇、乙醇等醇溶劑，如苯、甲苯、二甲苯等芳香烴溶劑，乙酸，乙酸乙酯，水或由它們組成的混合溶劑，反應(yīng)溫度為常溫或伴以加熱，如有必要可加入少量如鹵化氫之類的催化劑。
還可以通過化合物(XII)與鹵素本身作鹵代劑在如鹵代烴之類的如鹵代烴(如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳等)，和乙二醇，乙酸等中的反應(yīng)，或化合物(XII)與氫鹵酸鹵代劑在該氫鹵酸的酸性溶液或以氫氧化鈉水溶液為例的堿性溶液中的反應(yīng)來制得目標(biāo)化合物。此時的反應(yīng)溫度范圍以－30℃至所用溶劑的回流溫度為宜。
雖然上文中已經(jīng)描述了一種其中的咪唑環(huán)，噁唑環(huán)或噻唑環(huán)被稠合的化合物的一種合成方法，其中的噁二唑環(huán)，噻二唑環(huán)或三唑環(huán)被稠合的化合物還可以通過以下反應(yīng)式所示的常規(guī)方法制備。 (在以上結(jié)構(gòu)式中，R1，R2，環(huán)C和環(huán)A的意義分別與前文相同，Y9是一個鹵原子。)也就是說，其中1，2，5-噁二唑環(huán)被稠合的化合物(Ie)和其中1，2，5-噻二唑環(huán)被稠合的化合物(If)的制備可通過令苯并氮雜_二酮衍生物與鹽酸羥胺在乙酸鈉等堿存在下反應(yīng)生成二肟XVIX，再將生成的化合物在脫水劑存在下加熱脫水或以硫化氫處理。每一步反應(yīng)均可用常規(guī)方法進(jìn)行。
另一方面，化合物(Ig)(其中的稠合著的1，2，3-噁二唑環(huán))的制備可通過用氨處理化合物(VIIIa)再用亞硝酸鈉等重氮化劑處理所得的化合物(XVIII)。也就是說，化合物(Ig)和重氮化合物(XIX)處于平衡態(tài)。同樣，可通過重氮化合物(XIX)或化合物(Ig)與氫硫化銨或氨和乙酸銨反應(yīng)制備化合物(Ih)(其中稠合著的1，2，3-噁二唑環(huán))和化合物(Ii)(其中稠合著的1，2，3-三唑環(huán))。這些反應(yīng)中的每一步均可以常規(guī)方法進(jìn)行。
用與前述由化合物(XI)制備化合物(XII)相同的酰胺化法可方便地制得起始化合物(XV)，利用前文中所描述的方法可制得另一種起始化合物(VIII—a)。
當(dāng)橋氧基和鹵原子的位置不同的鹵代酮代替化合物(VIII—a)被用作起始化合物時，可生成1，2，3-噁二唑環(huán)和1，2，3-噻二唑環(huán)都在不同位置被稠合的化合物。
方法五(芳香族碳環(huán)上取代基之間的相互轉(zhuǎn)化) (上述結(jié)構(gòu)式中，R1，R2，環(huán)B和A的意義分別與前文相同，環(huán)C′與環(huán)C相同但去除了一個氫原子或取代基，如果R10和R11可與相鄰的氮原子共同形成一個可任選地被取代的雜環(huán)，R10和R11可以相同或不同而且分別代表一個氫原子、低級烷基、保護(hù)基或咪基。)可通過選擇起始化合物和重復(fù)前述方法來制備在其芳香族碳環(huán)上有一個取代基的本發(fā)明中化合物，但當(dāng)芳香族碳環(huán)上的取代基含有一個特性官能團(tuán)時，可用諸如芳香族碳環(huán)上的取代基引入或取代作用之類的相互轉(zhuǎn)化法加以制備。
例如，可令含氟化合物(Ij)(當(dāng)A是一個單鍵或—CONH—時其相鄰位置有—CO—或—C≡N)與氨，相應(yīng)的胺，相應(yīng)的環(huán)亞胺或胍反應(yīng)以制備在環(huán)C上至少具有一個胺型取代基的化合物(Ik)。
在該方法中可使用常規(guī)的N-烷基化法。即，雖然反應(yīng)會在沒有溶劑的條件下進(jìn)行，該反應(yīng)通?？稍谶x用的某種惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行，該溶劑選自，例如，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，如苯、甲苯、二甲苯等的芳香烴，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等的鹵代烴和如甲醇、乙醇、異丙醇等的醇。為了使反應(yīng)平穩(wěn)進(jìn)行，有時令反應(yīng)在如氫化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉等無機(jī)堿存在下進(jìn)行更好。進(jìn)行該反應(yīng)的溫度通常為常溫，伴以加熱或回流溫度。
這種用于在芳香族碳環(huán)上形成胺型取代基的轉(zhuǎn)化法還可用于向胺型取代基R2的轉(zhuǎn)化中。
方法六(雜環(huán)上取代基之間的相互轉(zhuǎn)化) (在以上結(jié)構(gòu)式中，R1，R2，環(huán)B′，A，環(huán)C，R10和R11的意義分別與前文相同，A2是一個單鍵或低級亞烷基而Y11是一個鹵原子，一個有機(jī)磺酸殘基或一個烷氧基或烷硫基(當(dāng)A是單鍵時)。)五元雜環(huán)上的取代基之間的相互轉(zhuǎn)化比芳香環(huán)上的更容易。例如，可令相應(yīng)的鹵代物或，磺酸酯，或醚或硫醚(當(dāng)A是單鍵時)化合物(II)與胺化合物(XX)反應(yīng)制備在雜環(huán)上至少具有一個胺型取代基的化合物(Im)。
有機(jī)磺酸殘基的實例包括如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基等的烷磺酸殘基和如苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基(特別是對位的)等的芳香族磺酸殘基。
該反應(yīng)可用幾乎全同于方法五中的方式進(jìn)行。
在這種情況下，在雜環(huán)上的向胺取代基相互轉(zhuǎn)化的方法可被用作通過令含有被稠合的含亞氨基氮的雜環(huán)的化合物與相應(yīng)的鹵代物或磺酸酯如低級烷基鹵代物或低級烷磺酸酯反應(yīng)以生成一種N-取代化合物的方法。
其他方法雖然前文中只描述了酰胺化，環(huán)化和胺型取代基的引入，但由于本發(fā)明的化合物含有各種特性官能團(tuán)，故本發(fā)明化合物可通過各種常規(guī)方法加以合成。
例如，可通過水解其相應(yīng)的酯來制備帶一個羧基的化合物；可通過酯化其相應(yīng)的羧酸來制備酯化合物；可通過水解醚和硫醚化合物來制備醇、酚、硫醇和硫酚化合物；可通過令相應(yīng)的醇、酚、硫醇和硫酚化合物與相應(yīng)的鹵代物(如鹵代烷)反應(yīng)制備醚和硫醚化合物。
上述過程中的反應(yīng)產(chǎn)物被分離和純化為游離化合物，其鹽，其水合物或其各種溶劑化物的形式。鹽的制備可利用常用的成鹽反應(yīng)。
可用常用的化學(xué)操作進(jìn)行分離和純化，如抽提，濃縮，蒸餾，結(jié)晶，過濾，重結(jié)晶和各種層析法。
如前文所述，就本發(fā)明的化合物而言，可單獨以外消旋物、光學(xué)活性物質(zhì)、非對映異構(gòu)體等異構(gòu)體存在或以混合物存在。選用合適的起始化合物或利用常規(guī)的外消旋拆分法(例如，利用通常的光學(xué)活性酸(酒石酸等)將外消旋化合物制成非對映異構(gòu)體再對其進(jìn)行光學(xué)拆分的方法)可將外消旋化合物制成立體化學(xué)純的異構(gòu)體。同樣，也可以利用分級結(jié)晶，層析法等常規(guī)方法分離非對映異構(gòu)體的混合物。工業(yè)實用性本發(fā)明的化合物及其鹽對精氨酸加壓素V1和/或V2受體顯示優(yōu)異的拮抗作用。即，本發(fā)明的化合物包括對V1和V2受體均顯示強(qiáng)拮抗作用的一種化合物、選擇性地對V1受體顯示優(yōu)異拮抗作用的一種化合物及選擇性地對V2受體顯示優(yōu)異拮抗作用的一種化合物。
特別好的是一種對V1和V2受體均顯示強(qiáng)拮抗作用的化合物。
本發(fā)明的化合物中服吸收極好，由于在活體內(nèi)代謝穩(wěn)定，因而作用適當(dāng)?shù)匮娱L。
因此，在這些功能的基礎(chǔ)上，本發(fā)明化合物顯示出水利尿作用、促進(jìn)排尿作用、抑制因子III分泌作用，血管擴(kuò)張作用、加強(qiáng)心功能作用、抑制腎小環(huán)細(xì)胞收縮作用、抑制腎小球細(xì)胞增殖作用、抑制肝糖原異生作用、抑制血小板凝聚作用、抑制醛固酮分泌作用、抑制內(nèi)皮素(endotheline)產(chǎn)生的作用、控制中心血壓作用、控制腎分泌作用、控制記憶作用、溫度調(diào)節(jié)作用、控制前列腺素合成作用等，本發(fā)明化合物作為獨特的水種尿劑、排尿促進(jìn)劑、血管擴(kuò)張劑、降壓劑、用于治療心力衰竭和腎功能衰竭的藥劑和抗血凝劑是有用的，能有效地預(yù)防和治療心力衰竭、低鈉血癥、加壓素分泌紊亂綜合癥(SIADH)、高血壓、腎病(腎變病、腎炎、糖尿病性腎病、慢性或急性腎衰竭)、水腫、腦水腫、腹水、肝硬變、低鉀血癥、水代謝紊亂、糖尿病、各種局部缺血性疾病、腦血管疾病、循環(huán)性精神衰竭、胃潰瘍、惡心、嘔吐、暈厥、腎功能不全等，用于減輕腦梗塞后遺癥、腦內(nèi)出血等。
本發(fā)明化合物的有用性得到如下實驗證實。
(1)V1受體結(jié)合試驗按Nakamura等的方法(J.Biol.Chem.258，9283(1983))制備肝臟膜樣品，將[3H]-Arg-加壓素(2nM，比活性＝75.8Ci/mmol)、70μg膜樣品和各種受試藥物(10-8—10-4M)在含5mM氯化鎂、1mM乙二胺四乙酸(EDTA)和0.1％牛血清血蛋白(BSA)的100mM Tris-HCl緩沖液(pH 8.0)250μl中在30℃下培養(yǎng)30分鐘。然后，在細(xì)胞捕集器(Cell harvester)吸去培養(yǎng)液，將反應(yīng)混合物通過玻璃濾器(GF/B)，除去游離配基和過量緩沖液，從而在玻璃濾器上捕獲結(jié)合于受體的標(biāo)記配基。取出玻璃濾器，充分干燥，然后與液體閃爍劑混合，用液體閃爍劑計數(shù)儀測量膜結(jié)合[3H]加壓素量，用下式計算抑制率 C1在一定量每種受試藥和[3H]加壓素共同存在下，結(jié)合于膜上的[3H]加壓素量C0不加受試藥時結(jié)合于膜上的[3H]加壓素量B1存在過量加壓素(10-6M)時結(jié)合于膜上的[3H]加壓素量通過如上計算，將產(chǎn)生50％抑制率的受試藥濃度定義為IC50，用于下式計算非放射活性配基的結(jié)合親和力，即解離常數(shù)(Ki)。Ki=IC501+[L]/KD]]>[L]放射配基的濃度KD從Scatchard作圖法計算得到的解離常數(shù)這樣計算得到的值的負(fù)對數(shù)用作pKi值。結(jié)果見表1。
(2)V2受體結(jié)合試驗按Campbdll等的方法(J.Biok.Chem.，247，6167(1972))制備家兔腎髓質(zhì)膜樣品，將[3H]-Arg-加壓素(2nM，比活性＝75.8Ci/mmol)、100μg膜樣品和各種受試藥(10-8—10-4M)按上述V1受體結(jié)合試驗同樣的方式進(jìn)行試驗，按同樣方式計算pKi值。結(jié)果見表1。
本發(fā)明的化合物顯示極好的精氨酸加壓素拮抗作用。例如，實施例17、18(2)、20、21、23和37的化合物對V1和V2受體均顯示出優(yōu)異的拮抗作用，甚至顯然比開發(fā)中的作為精氨酸加壓素拮抗劑的V2受體拮抗劑化合物OPC-31260和V1受體拮抗劑化合物OPC-21268更強(qiáng)(見表1)。
表1對精氨酸加壓素V1和V2受體的拮抗作用對精氨酸加壓素對精氨酸加壓素實施例V1受體的結(jié)合 V2受體的結(jié)合活性(pki) 活性(pki)1 8.33 7.212 8.82 8.254 8.36 8.696 7.95 8.628 7.74 8.25108.61 8.59128.52 8.01158.91 8.93179.04 9.1118(1) 8.37 8.5918(2) 9.05 8.83209.18 9.04218.74 8.42228.11 8.07238.91 8.98247.77 8.64278.21 7.23379.49 9.30388.24 7.31對比化合物(1)*6.71 8.01對比化合物(2)**7.85 4.29*OPC-31260(WO 9105549，實施例408的化合物，鹽酸鹽) **OPC-21268(EP 0382185，實施例141的化合物) (3)對清醒大鼠的V1拮抗作用(口服給藥)用雄性Wister大鼠(體重300——320g)測試V1拮抗作用，各鼠在試驗前二、三天，左頸動脈插管用以測量血壓，左頸靜脈插管用以注射精氨酸加壓素(AVP)。在非麻醉狀態(tài)經(jīng)壓力傳感器從頸動脈插管測量血壓。將每個受試化合物懸浮于0.5％甲基纖維素水溶液，以lmg/kg或10mg/kg劑量口服給藥。
將給受試化合物前的靜脈注射30mU/kg AVP引起的舒張壓升高定為100％，從給受試化合物后30分鐘至8小時的時間內(nèi)，定期測量靜脈注射30mU/kg AVP引起的血壓升高，計算受試化合物的升壓抑制率，即受試化合物的V1拮抗作用。
實施例18(2)、21和23的每個化合物(1mg/kg)在給藥后30分鐘至6小時內(nèi)使AVP引起的血壓升高抑制到50％或更低。另一方面，以10mg/kg劑量口服OPC-21268，該劑量是本發(fā)明化合物的10倍，才有效地使APV引起的血壓升高抑制到50％或更低，但僅僅出現(xiàn)在給藥后30分鐘至1小時內(nèi)，在給藥后4小時，AVP引起的血壓升高恢復(fù)到100％水平，從而表明V1拮抗作用的消失。
在上述結(jié)果的基礎(chǔ)上，確認(rèn)本發(fā)明化合物給清醒大鼠口服產(chǎn)生的V1拮抗作用與OPC-21268相比是強(qiáng)而長效的。
(4)口服給藥對清醒大鼠的V2拮抗作用(水利尿)將每個受試化合物懸浮在0.5％甲基纖維素水溶液中，以3mg/kg的劑量給已禁食禁水16—20小時的雄性Wister大鼠(體重270—300g)經(jīng)口灌服。用代謝籠收集剛給每一試藥后至給藥后4小時內(nèi)的尿樣，測尿量。
在給予實施例18(2)、20、21和23各化合物的試驗組中，剛給藥后至給藥后2小時內(nèi)收集到的尿量為給溶劑組的47—95倍，給藥后2——4小時為給溶劑組的8—10倍，顯示了長效的水利尿增強(qiáng)效應(yīng)。另一方面，在給予OPC-31260的組內(nèi)，從剛給藥至給藥后2小時內(nèi)收集到的尿量是給溶劑組的11倍，而在給藥后2小時至4小時內(nèi)收集到的尿量幾乎與給溶劑組相同，表明了水利尿增強(qiáng)效應(yīng)消失。
在上述結(jié)果的基礎(chǔ)上，確認(rèn)清醒大鼠經(jīng)口灌服本發(fā)明化合物的水利尿增強(qiáng)效應(yīng)比OPC-31260強(qiáng)且長效。
將含一種或幾種通式(I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分的藥學(xué)組合物制成各種劑型，如片劑，粉劑、細(xì)顆粒劑、顆粒劑、膠囊、丸劑、溶液劑、注射劑、檢劑、軟膏劑、硬膏劑等，用常規(guī)使用的藥物載體、賦形劑和其它添加劑，口服或非胃腸道給藥。
本發(fā)明化合物對人的臨床劑量在考慮每個患者的癥狀、體重、年齡、性別等基礎(chǔ)上可任意選擇，但在口服給藥的情況下每個成人每天一般可為0.1—500mg，一日劑量可一次或分幾次使用。因為在各種條件下劑量不同，所以在某些情況下用低于上述范圍的較小劑量可得到足夠的效應(yīng)。
作為按本發(fā)明的口服固體組合物，可使用片劑、粉劑、顆粒劑等。在這些固體組合物中，一種或多種活性成分可與至少一種惰性稀釋劑混合，惰性稀釋劑為諸如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或硅酸鎂鋁。根據(jù)常規(guī)方法，組合物可含惰性稀釋劑外的其它添加劑，包括硬脂酸鎂等潤滑劑、血纖維蛋白甘醇酸鈣等崩解劑、乳糖等穩(wěn)定劑和加溶劑或諸如谷氨酸或天門冬氨酸等溶液佐劑。如果需要，可用諸如蔗糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等胃溶或腸溶的膜將片劑或丸劑包衣。
口服給藥用的液體組合物包括含諸如純水和乙醇的常規(guī)使用的隋性稀釋劑的藥學(xué)上可接受的乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑、醑劑等。除了惰性稀釋劑外，這些組合物還可包含例如加溶劑或溶液佐劑等佐劑、潤滑劑、懸浮劑等，以及甜味劑、著色劑、芳香劑和防腐劑。
非胃腸道給藥用的注射劑包括無菌水或非水溶液劑、混懸劑和乳劑。用于水溶液劑和混懸劑和稀釋劑包括例如注射用蒸餾水和生理鹽水。用于溶液劑和混懸劑的非水稀釋劑的例子包括諸如丙二醇、聚乙二醇、橄欖油等植物油，諸如乙醇等類和多乙氧基醚-80(商品名)。這些組合物還可包含諸如張力劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑(如乳糖)、加溶劑或溶液佐劑等添加劑。將這些組合物通過留住細(xì)菌的濾器進(jìn)行細(xì)菌過濾、混合殺菌劑或輻射而加以滅菌?；蛘?，可使用無菌秤的固體組合物，在使用前將其溶解在無菌水或無菌注射溶劑中。實行本發(fā)明的最佳方式本發(fā)明的化合物及其制備方法已描述如上，以下將參照如下實施例作進(jìn)一步詳細(xì)的描述。然而，本發(fā)明并不限于這些實施例。由于本發(fā)明的某些起始化合物是新化合物，它們的制備方法的例子作為參比實施例列出。參比頭施例1將3.32g 2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_-5-酮和4.3lml三乙胺溶解于33ml二氯甲烷，在冰浴上邊攪拌邊將4.59g對硝基苯甲酰氯加到反應(yīng)液中。將反應(yīng)液在室溫下再攪拌60分鐘。然后將反應(yīng)液與飽和碳酸氫鈉水溶液混合，進(jìn)行相分離。分離二氯甲烷層，用1N鹽酸水溶液和飽和氯化鈉水溶液各洗一次。這樣洗過的有機(jī)層以無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。所得殘渣在甲醇中重結(jié)晶，得到5.68g 1-(4-硝基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_-5-酮。
理化性質(zhì)1H-NMR(δppm CDCl3中，TMS內(nèi)標(biāo))2.17(2H，m)，2.90(總3H)，4.1(1H)，6.7(1H，m)，7.2－7.55(總4H)，7.78－8.15(總3H).
MS(FAB)311(M+＋1).參比實施例2將19.2g 1-(4-硝基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_-5-酮溶解于200ml二甲基甲酰胺和100ml甲醇組成的混合溶劑，在反應(yīng)液中加入3ml阮內(nèi)鎳，進(jìn)行常壓加氫反應(yīng)。氫吸收完成后，將反應(yīng)液過濾并濃縮。所得殘渣溶于二氯甲烷，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。形成的二氯甲烷層以無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。所得殘渣在甲醇中重結(jié)晶，得到15.5g 1-(4-氨基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_-5-酮。
理化性質(zhì)1H-NMR(δppm CDCl3中，TMS內(nèi)標(biāo))2.15(2H，m)，2.90(2H，m)，4.50(2H)，6.45(2H，d)，6.77(1H，m)，7.0－7.35(總4H)，7.88(1H，m).
MS(FAB)281(M+＋1).參比實施例3于-15℃溫度下，邊攪拌邊向3.4g鄰苯基苯甲酸溶于34ml二氯甲烷而制成的溶液中加入2.25ml草酰氯和催化有效量的N，N-二甲基甲酰胺，將形成的混合物歷時2小時升溫至室溫，再攪拌2小時。反應(yīng)液減壓濃縮，用二氯甲烷進(jìn)行3次共沸處理。將這樣得到的殘渣溶于34ml二氯甲烷，在冰浴上于攪拌下將所得溶液滴加到含4.0g 1-(4-氨基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_-5-酮和3.0ml三乙胺的40ml二氯甲烷溶液中。將反應(yīng)液與飽和碳酸氫鈉水溶液混合，進(jìn)行相分離。分出二氯甲烷層，以硫酸鎂干燥，然后濃縮。所得殘渣在甲苯中重結(jié)晶，得到5.82g 2-苯基-4′-〔(5-氧化--2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺。
理化性質(zhì)1H-NMR(δppm CDCl3中，TMS內(nèi)標(biāo))2.23(2H，m)，2.87(2H，m)，4.1(2H)，6.75(1H，m)，6.8－7.7(總15H)，7.85(1H，m).
MS(FAB)461(M+＋1).參比實施例4用O-(4-甲基苯基)苯甲酸和1-(4-氨基芐?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_-5-酮作為起始材料，重復(fù)參比實施例3的方法，得2-(4-甲基苯基)-4-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺。
理化性質(zhì)1H-NMR(δppm CDCl3中，TMS內(nèi)標(biāo))2.18(2H，m)，2.35(3H，s)，2.88(2H，m)，4.1(2H)，6.72(1H，m)，6.85－7.7(總13H)，7.85(2H).
MS(FAB)475(M+＋1).實施例1在15ml氯仿和1.5ml乙酸乙酯組成的混合溶劑中溶解500mg2-苯基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺，然后將所得溶液與560mg溴化銅(II)混合，在劇烈攪拌下回流加熱3小時。反應(yīng)液冷至室溫后，濾去還溶物，所得濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機(jī)層以無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，然后用真空泵蒸發(fā)至干。將這樣得到的固體物質(zhì)溶于12ml乙醇，所得溶液與100mg硫脲混合，回流加熱3小時?；亓鬟^程中析出無色結(jié)晶。在冰浴上冷卻反應(yīng)液后，濾取結(jié)晶，用少量乙醇洗滌，得540mg 4′-〔(2-氨基-5，6-二氫-4H-噻唑并〔5，4—d〕〔1〕苯并氮雜_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺氫溴酸鹽。
理化性質(zhì)m.p.＞250℃元素分析數(shù)據(jù)(C31H24N4O2S·HBr)C(％) H(％) N(％) S(％) Br(％)計算值62.31 4.229.385.3713.37實測值62.39 4.429.185.2113.511H-NMR(δppm DMSO-d6中，TMS內(nèi)標(biāo))2.8－3.4(總3H)，5.0(1H)，6.6－7.8(總16H)，8.16(1H，m)，10.27(1H，s).實施例2在15ml氯仿和1.5ml乙酸乙酯組成的混合溶劑中溶解500mg2-苯基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺，然后將所得溶液與560mg溴化銅(II)混合，在劇烈攪拌下回流加熱3小時。反應(yīng)液冷至室溫后，濾去不溶物，所得濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機(jī)層以無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，然后用真空泵蒸發(fā)至干。將這樣得到的固體物質(zhì)溶于10ml 2-丙醇和2ml甲醇組成的混合溶劑，所得溶液與155mg脒基硫脲混合，回流加熱6小時?；亓鬟^程中析出無色結(jié)晶。在冰浴上冷卻反應(yīng)液后，濾取結(jié)晶，用少量2-丙醇洗滌，將洗滌后的結(jié)晶在甲醇中重結(jié)晶，得452mg 4′-〔(2-胍基-5，6-二氫-4H-噻唑并〔5，4—d〕〔1〕苯并氮雜_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺氫溴酸鹽。
理化性質(zhì)m.p.＞250℃1H-NMR(δppm DMSO-d6中，TMS內(nèi)標(biāo))2.9－3.5(總3H)，4.95(1H)，6.7－7.8(總16H)，8.18(總5H)，10.32(1H，s).
MS(FAB)559(M+＋1).實施例3除了用470mg 2-(4-甲基苯基)-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺作為起始原料之外，重復(fù)實施例1的反應(yīng)，將得到的反應(yīng)液濃縮，用乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液使如此得到殘渣進(jìn)行相分離。分離乙酸乙酯層，以硫酸鎂干燥，然后濃縮。將這樣得到的殘渣從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到358mg 4′-〔(2-氨基-5，6-二氫-4H-噻唑并〔5，4－d〕〔1〕苯并氮雜_-6-基)羰基〕-2-(4-甲基苯基)-N-苯甲酰苯胺。
理化性質(zhì)
m.p.161－163℃元素分析數(shù)據(jù)(C32H26N4O2S)C(％) H(％) N(％) S(％)計算值72.43 4.94 10.56 6.04實測值72.32 4.85 10.52 5.781H-NMR(δppm DMSO-d6中，TMS內(nèi)標(biāo))2.27(3H，s)，3.07(2H)，5.0(1H)，6.72(1H，m)，6.8－7.7(總14H)，8.18(1H，m)，10.29(1H，s).
MS(FAB)531(M+＋1).實施例4用400mg 2-(4-甲基苯基)-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺作為起始原料，重復(fù)實施例2的方法，得到392mg 4′-〔(2-胍基-5，6-二氫-4H-噻唑并〔5，4－d〕〔1〕苯并氮雜_-6-基)羰基〕-2-(4-甲基苯基)-N-苯甲酰苯胺氫溴酸鹽。
理化性質(zhì)m.p.＞230℃元素分析數(shù)據(jù)(C33H28N6O2S·HBr)C(％) H(％) N(％) S(％) Br(％)計算值60.64 4.4712.86 4.91 12.23實測值60.35 4.4912.72 4.73 12.081H-NMR(δppm DMSO-d6中，TMS內(nèi)標(biāo))2.27(3H，s)，3.30(總3H)，6.7－7.8(總15H)，7.92(總4H)，8.22(1H，m)，10.29(1H，s).
MS(FAB)573(M+＋1).實施例5在15ml氯仿和2ml乙酸乙酯組成的混合溶劑中溶解400mg 2-苯基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺，然后將所得溶液與390mg溴化銅(II)混合，在劇烈攪拌下回流加熱3小時。反應(yīng)液冷至室溫后，濾去不溶物，所得濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機(jī)層以無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，然后用真空泵蒸發(fā)至干。將這樣得到的固體物質(zhì)溶于20ml 2-丙醇，所得溶液與372mg 4-咪唑基硫代乙酰胺氫氯化物混合，回流加熱24小時。反應(yīng)液冷至室溫后，蒸去溶劑，所得殘渣與氯仿和飽和碳酸氫鈉水溶液混合，分離出有機(jī)層，接著用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。所得殘渣經(jīng)硅膠柱層析，用氯仿-甲醇(25∶1)進(jìn)行洗脫。將得到的氯仿洗脫液與5ml 4H鹽酸-乙酸乙酯混合，得到262mg 4′-〔〔2-(4-咪唑基甲基)-5，6-二氫-4H-噻唑并〔5，4—d〕〔1〕苯并氮雜_-6-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺·2HCl。
理化性質(zhì)m.p.192－195℃元素分析數(shù)據(jù)(C35H27N5O2S·2HCl·1.5H2O)C(％) H(％) N(％) S(％) Cl(％)計算值61.67 4.7310.27 4.7010.40實測值61.82 4.3710.274.79 10.301H-NMR(δ ppm DMSO-d6中，TMS內(nèi)標(biāo))3.04(1H，m)，3.37(2H，m)，4.56(2H，s)，5.00(1H，m)，6.78(1H，d)，6.90(2H，d)，7.08(1H，t)，7.25－7.69(總14H)，8.29(1H，d)，10.35(1H，s)，
14.59(1H，s).
MS(FAB)582(M+＋1).實施例6用400mg 2-苯基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺和262mg 4-(2-甲基咪唑基)硫代乙酰胺氫氯化物，重復(fù)實施例5的方法，得到263mg 4′-〔〔2-〔4-(2-甲基咪唑基)甲基〕-5，6-二氫-4H-噻唑并〔5，4—d〕〔1〕苯并氮雜_-6-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺·2HCl。
理化性質(zhì)m.p.197－200℃元素分析數(shù)據(jù)(C36H29N5O2S·2HCl·1.5H2O)C(％) H(％) N(％) S(％) Cl(％)計算值62.97 4.8210.20 4.67 10.33實測值62.75 4.6210.24 4.73 9.991H-NMR(δ ppm DMSO-d6中，TMS內(nèi)標(biāo))2.56(3H，s)，3.05(1H，m)，3.36(2H，m)，4.48(2H，s)，5.00(1H，m)，6.79(1H，d)，6.90(2H，d)，7.09(1H，t)，7.25－7.58(總1 3H)，8.33(1H，d)，10.34(1H，s)，14.20(1H，s).
MS(FAB)596(M+＋1).實施例7用400mg 2-苯基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺和370mg(2-吡啶基硫代乙酰胺氫氯化物，重復(fù)實施例5的方法，所得游離堿從氯仿-乙醚中重結(jié)晶得到300mg 4′-〔〔2-(2-吡啶基甲基)-5，6-二氫-4H-噻唑并〔5，4－d〕〔1〕苯并氮雜_-6-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺。
理化性質(zhì)m.p.215－218℃元素分析數(shù)據(jù)(C37H28N4O2S)C(％) H(％) N(％) S(％)計算值74.98 4.769.455.41實測值74.69 4.689.325.391H-NMR(δppm DMSO-d6中，TMS內(nèi)標(biāo))3.10(2H，s)，3.49(1H，m)，4.56(2H，s)，5.17(1H，dd)，6.66(1H，d)，6.85(1H，d)，6.96－7.10(5H，m)，7.22－7.49(總8H)，7.46(1H，t)，7.53(1H，t)，7.61(1H，t)，7.86(1H，d)8.42(1H，d)，8.63(1H，d).
MS(FAB)593(M+＋1).實施例8用400mg 2-苯基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺和400mg 3-吡啶基硫代乙酰胺氫氯化物，重復(fù)實施例5的方法，得到100mg 4′-〔〔2-(3-吡啶基甲基)-5，6-二氫-4H-噻唑并〔5，4－d〕〔1〕苯并氮雜_-6-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺氫氯化物，為無定形固體。
理化性質(zhì)1H-NMR(δppm DMSO-d6中，TMS內(nèi)標(biāo))3.03(1H，s)，3.29(2H，m)，4.66(2H，s)，4.99(1H，d)，6.78(1H，d)，6.89(2H，d)，7.08(1H，t)，7.25－7.58(總1 2H)，8.03(1H，t)，8.25(1H，d)，8.60(1H，d)，8.85(1H，d)，
9.04(1H，s)，10.32(1H，s).
MS(FAB)593(M+＋1).實施例9用400mg 2-苯基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺和337mg 3-嗎啉基硫代丁酰胺氫氯化物，重復(fù)實施例5的方法，所得殘渣從甲醇-乙醚中重結(jié)晶，得到360mg 4′-〔〔2-(3-嗎啉基丙基)-5，6-二氫-4H-噻唑并〔5，4－d〕〔1〕苯并氮雜_-6-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺氫氯化物。
理化性質(zhì)m.p.215－218℃元素分析數(shù)據(jù)(C38H36N4O3S·2HCl·1.6H2O)C(％)H(％) N(％) S(％) Cl(％)計算值62.485.687.674.399.71實測值62.135.597.454.389.161H-NMR(δ ppm DMSO-d6中，TMS內(nèi)標(biāo))2.27(2H，m)，3.06－3.39(總9H)，3.45(2H，m)，3.85(1H，m)，3.85(2H，t)，3.95(2H，m)，5.00(1H，m)，6.79(1H，d)，6.90(2H，d)，7.08(1H，t)，7.25－7.57(總12H)，8.35(1H，d)，10.34(1H，s)MS(FAB)629(M+＋1).實施例10用400mg 2-苯基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺和300mg二甲氨基硫代乙酰胺氫氯化物并用乙醇作為反應(yīng)溶劑，重復(fù)實施例5的方法，所得殘渣從乙酸乙酯-二乙醚中重結(jié)晶，得到300mg 4′-〔(2-二甲氨基乙氨基-5，6-二氫-4H-噻唑并〔5，4－d〕〔1〕苯并氮雜_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺·2HCl。
理化性質(zhì)m.p.187－190℃元素分析數(shù)據(jù)(C35H33N5O2S·2HCl·3H2O)C(％) H(％) N(％) S(％) Cl(％)計算值58.82 5.789.804.499.92實測值58.60 5.409.734.53 9.511H-NMR(δ ppm DMSO-d6中，TMS內(nèi)標(biāo))2.85(6H，s)，3.02(2H，m)，3.19(1H，m)，3.37(2H，t)，3.76(2H，m)，4.97(1H，m)，6.74(1H，d)，6.93(2H，d)，7.04(1H，t)，7.24－7.58(總12H)，8.24(1H，d)，10.35(1H，s)，10.59(1H，s).
MS(FAB)514(M+＋1).實施例11用400mg 2-苯基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺和204mg二甲氨基硫代乙酰胺氫氯化物，重復(fù)實施例5的方法，得到167mg 4′-〔(2-二甲氨基-5，6-二氫-4H-噻唑并〔5，4—d〕〔1〕苯并氮雜_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺氫氯化物，為無定形固體。
理化性質(zhì)1H-NMR(δppm DMSO-d6中，TMS內(nèi)標(biāo))3.04(1H，m)，3.125(6H，s)，3.29(2H，d)，4.96(1H，m)，6.73(1H，d)，6.92(2H，d)，
7.04(1H，t)，7.24－7.58(總12H)，8.24(1H，d)，10.33(1H，s).
MS(FAB)545(M+＋1).實施例12用400mg 2-苯基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺和285mg二甲氨基硫代丁酰胺氫氯化物，重復(fù)實施例5的方法，得到212mg 4′-〔〔2-(3-二甲氨基丙基)-5，6-二氫-4H-噻唑并〔5，4—d〕〔1〕苯并氮雜_-6-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺氫氯化物，為無定形固體。
理化性質(zhì)1H-NMR(δppm DMSO-d6中，TMS內(nèi)標(biāo))2.91(2H，m)，2.79(6H，s)，3.10(3H，m)，3.1 8(2H，t)，3.27(2H，m)，5.04(1H，m)，6.77(1H，d)，6.90(2H，d)，7.08(1H，t)，7.25－7.58(總12H)，8.35(1H，d)，10.33(1H，s).
MS(FAB)587(M+＋1).實施例13用400mg 2-苯基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺和1 85mg 2-羧基硫代丙酰胺氫氯化物，重復(fù)實施例5的方法，所得游離堿從甲醇-乙醚中重結(jié)晶得到186mg4′-〔(2-甲基-5，6-二氫-4H-噻唑并〔5，4－d〕〔1〕苯并氮雜_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺。
理化性質(zhì)m.p.165－168℃元素分析數(shù)據(jù)(C32H25N3O2S·0.4H2O)C(％) H(％) N(％) S(％)
計算值73.52 4.97 8.04 6.13實測值73.35 5.08 7.56 5.881H-NMR(δ ppm DMSO-d6中，TMS內(nèi)標(biāo))2.75(3H，s)，3.07－3.19(2H，m)，3.55(1H，m)，5.20(1H，m)，6.65(1H，d)，6.85(2H，d)，6.96－6.99(3H，m)，7.01－7.85(總9H)，8.38(1H，d)，8.39(1H，d).
MS(FAB)516(M+＋1).實施例14(1)在14ml氯仿和1.4ml乙酸乙酯組成的混合溶劑中溶解461mg 2-苯基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺，然后將所得溶液與560mg溴化銅(II)混合，在劇烈攪拌下回流加熱3小時。反應(yīng)液冷至室溫后，濾去不溶物，所得濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機(jī)層以無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，然后用真空泵蒸發(fā)至干。將這樣得到的固體物質(zhì)溶于12ml 2-丙醇，所得溶液與220mg苯二酰亞氨基硫代乙酰胺混合，回流加熱6小時?；亓鬟^程中析出無色結(jié)晶。在冰浴上冷卻反應(yīng)液后，濾取結(jié)晶，用少量冷2-丙醇洗滌，得410mg 4′-〔(2-苯二酰亞氨基甲基-5，6-二氫-4H-噻唑并〔5，4－d〕〔1〕苯并氮雜_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺。
理化性質(zhì)1H-NMR(δppm CDCl3中，TMS內(nèi)標(biāo))2.8－3.8(總3H)，5.21(2H，s)，6.64(1H，dd)，6.75－8.1(總19H)，8.40(1H，dd).
MS(FAB)661(M+＋1).
(2)將390mg 4′-〔(2-苯二酰亞氨基甲基-5，6-二氫-4H-噻唑并〔5，4－d〕〔1〕苯并氮雜_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺懸浮在20ml甲醇中后，所得混懸液與含40重量份甲胺和60重量份甲醇組成的混合溶劑1.2ml混合，室溫下攪拌過夜。濃縮反應(yīng)液，所得殘渣用硅膠柱層析(氯仿-甲醇＝20∶1)提純。將得到的固體物質(zhì)溶于3.5ml甲醇，所得溶液與4N鹽酸-乙酸乙酯溶液混合，然后與乙腈混合，產(chǎn)生沉淀。濾集這樣生成的沉淀，用少量乙腈洗滌，得到200mg4′-〔(2-氨甲基-5，6-二氫-4H-噻唑苯并〔5，4－d〕〔1〕苯并氮雜_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺氫氯化物。
理化性質(zhì)HPLC純度＞96％；ODS－80TM(Tosoh)1H-NMR(δ ppm DMSO-d6中，TMS內(nèi)標(biāo))2.51(1H，m)，3.09(1H，m)，3.36(總2H)，4.47(2H，s)，5.02(1H)，6.85(2H)，7.11(1H，t)，7.2－7.7(總13H)，7.9(1H)，8.45(1H，d)，8.81(2H)，10.35(1H，s).
MS(FAB)531(M+＋1).實施例15用400mg 2-苯基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺和300mg 2-苯二酰亞氨基硫代丙酰胺，重復(fù)實施例14的方法，得到135mg 4′-〔(2-氨乙基-5，6-二氫-4H-噻唑并〔5，4－d〕〔1〕苯并氮雜_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺氫氯化物。
理化性質(zhì)HPLC純度＞91％；ODS－80TM(Tosoh)1H-NMR(δppm DMSO-d6中，TMS內(nèi)標(biāo))3.05(1H，m)，3.04－3.37(總6H)，5.01(1H，m)，6.77(1H，d)，6.91(2H，d)，
7.09(1H，t)，7.25－7.58(總12H)，8.14(1H，br)，8.38(1H，d)，10.33(1H，s).
MS(FAB)545(M+＋1).實施例16用400mg 2-苯基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺和376mg 3-苯二酰亞氨基硫代丁酰胺，重復(fù)實施例14的方法，用乙醇-乙酸乙酯作為重結(jié)晶溶劑，得到1 93mg 4′-〔(2-氨丙基-5，6-二氫-4H-噻唑并〔5，4－d〕〔1〕苯并氮雜_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺氫氯化物。
理化性質(zhì)m.p.185－188℃元素分析數(shù)據(jù)(C34H30N4O2S·HCl·H2O)C(％) H(％) N(％) S(％) Cl(％)計算值62.50 5.298.416.397.90實測值62.27 5.098.515.178.151H-NMR(δ ppm DMSO-d6中，TMS內(nèi)標(biāo))2.09(2H，m)，2.97(2H，m)，3.05(1H，m)，3.10(1H，t)，3.34(2H，m)，5.01(1H，m)，6.77(1H，d)，6.89(2H，d)，7.08(1H，t)，7.26－7.58(總12H)，7.99(2H，br)，8.33(1H，d)，10.33(1H，s).
MS(FAB)559(M+＋1).實施例17在3.5ml二氯甲烷中溶解1－76mg叔丁氧羰基甘氨酸、205mg 1-羥基苯并三唑和0.15ml N-甲基嗎啉后，在冰浴上邊攪拌邊向溶液中加入192mg 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺氫氯化物，將混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?0分鐘。再冷卻于冰浴上，向此反應(yīng)液中滴加入溶解了實施例1所述的4′-〔(2-氨基-5，6-二氫-4H-噻唑并〔5，4－d〕〔1〕苯并氮雜_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺氫溴酸鹽400mg和三乙胺0.013ml的4ml二氯甲烷，接著于室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)液與水混合，攪拌60分鐘，然后進(jìn)行相分離。分也二氯甲烷層，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液各洗一次，然后以無水硫酸鎂干燥。蒸餾除去溶劑后，將這樣得到的殘渣懸浮在3ml甲醇中。在冰浴上冷卻下，邊攪拌邊將懸浮液與4.4ml 4N鹽酸-二噁烷混合，并攪拌3小時。然后，濃縮反應(yīng)液，將所得殘渣在2-丙醇中重結(jié)晶，得250mg 4′-〔(2-甘氨酰氨基-5，6-二氫-4H-噻唑并〔5，4—d〕〔1〕苯并氮雜_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺氫溴酸鹽。
理化性質(zhì)m.p.＞230℃元素分析數(shù)據(jù)(C33H27N6O3S·HCl·C3H8O)C(％) H(％) N(％) S(％) Cl(％)計算值64.51 5.4110.45 4.785.29實測值64.35 5.1910.20 4.805.101H-NMR(δppm DMSO-d6中，TMS內(nèi)標(biāo))1.04(6H，d)，3.80(1H，m)，5.05(1H)，6.7－7.8(總16H)，8.24(1H，dd)，10.30(1H，s).
MS(FAB)574(M+＋1).實施例18在15ml氯仿和1.5ml乙酸乙酯組成的混合溶劑中溶解500mg2-苯基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺，然后將所得溶液與560mg溴化銅(II)混合，在劇烈攪拌下回流加熱3小時。反應(yīng)液冷至室溫后，濾去不溶物，所得濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機(jī)層以無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，然后用真空泵蒸發(fā)至干。將這樣得到的固體物質(zhì)溶于10ml乙腈，形成的溶液與750mg碳酸鉀和510mg鹽酸乙脒混合，在劇烈攪拌下加熱回流90分鐘。反應(yīng)液冷卻至室溫后，濾去不溶物，然后減壓蒸去溶劑。將形成的殘渣溶于氯仿，溶液用水洗滌，無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑后，所到殘渣用硅膠柱層析(氯仿-甲醇＝20∶1)提純，按洗脫順序依次得到4′-〔(2-甲基-5，6-二氫-4H-噻唑并〔4，5－d〕〔1〕苯并氮雜_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺和4′-〔(2-甲基-1，4，5，6-四氫咪唑并〔4，5－d〕〔1〕-N-苯并氮雜_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺。
將4′-〔(2-甲基-5，6-二氫-4H-噁唑并〔4，5－d〕〔1〕苯并氮雜_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到40mg結(jié)晶(實施例18(1))。
將4′-〔(2-甲基-1，4，5，6-四氫咪唑并〔4，5—d〕〔1〕苯并氮雜_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺溶于5ml乙醇，所得溶液與0.19ml 4N鹽酸-乙酸乙酯混合，并冷卻于冰浴上，然后濾集析出的結(jié)晶，用少量乙醇洗滌，得220mg 4′-〔(2-甲基-1，4，5，6-四氫咪唑并〔4，5—d〕〔1〕苯并氮雜_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺鹽酸鹽(實施例18(2))。
理化性質(zhì)4′-〔(2-甲基-5，6-二氫-4H-噁唑并〔4，5－d〕〔1〕苯并氮雜_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺m.p.234－236℃1H-NMR(δ ppm CDCl3中，TMS內(nèi)標(biāo))2.57(3H，s)，2.90(2H，m)，3.27(1H，m)，
5.17(1H，m)，6.66(1H，d)，6.8－7.0(總6H)，7.23(1H)，7.3－7.6(總8H)，7.7－7.9(總2H).MS(FAB)500(M+＋1).
(CI)499(M+).
高分辨率MS(FAB)實測值500.200597計算值500.197417示性式C32H25N3O34′-〔(2-甲基-1，4，5，6-四氫咪唑并〔4，5－d〕〔1〕苯并氮雜_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺鹽酸鹽m.p.＞230℃1H-NMR(δ ppm DMSO-d6中，TMS內(nèi)標(biāo))2.70(3H，s)，2.99(1H，t)，3.17(2H，m)，4.99(1H，m)，6.8－7.0(總3H)，7.14(1H，t)，7.2－7.7(總1 2H)，8.02(1H，d)，10.31(1H，s)，14.6(總2H).
MS(FAB)499(M+＋1).
(CI)498(M+).
高分辨率MS(FAB)實測值499.21 5808計算值499.213401示性式C32H26N4O2實施例19在24ml氯仿和2.4ml乙酸乙酯組成的混合溶劑中溶解800mg2-(4-甲基苯基)-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺，然后將所得溶液與560mg溴化銅(II)混合，在劇烈攪拌下回流加熱3小時。反應(yīng)液冷至室溫后，濾去不溶物，所得濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機(jī)層以無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，然后用真空泵蒸發(fā)至干。將這樣得到的固體物質(zhì)溶于16ml乙腈，形成的溶液與1.17g碳酸鉀和800mg鹽酸乙脒混合，在劇烈攪拌下加熱回流120分鐘。反應(yīng)液冷卻至室溫后，濾去不溶物，然后減壓蒸去溶劑。將形成的殘渣溶于氯仿，溶液用水洗滌，無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑后，所到殘渣用硅膠柱層析(氯仿-甲醇＝30∶1)提純，按洗脫順序依次得到2-(4-甲基苯基)-4′-〔(2-甲基-5，6-二氫-4H-噁唑并〔4，5—d〕〔1〕苯并氮雜_-6-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺(實施例19(1))和2-(4-甲基苯基)-4′-〔(2-甲基-1，4，5，6-四氫咪唑并〔4，5—d〕〔1〕-N-苯并氮雜_-6-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺。
將2-(4-甲基苯基)-4′-〔(2-甲基-1，4，5，6-四氫咪唑并〔4，5—d〕〔1〕苯并氮雜_-6-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺溶于10ml乙醇，所得溶液與0.37ml 4N鹽酸-乙酸乙酯混合，并冷卻于冰浴上，然后濾集析出的結(jié)晶，用少量乙醇洗滌，得500mg 2-(4-甲基苯基)-4′-〔(2-甲基-1，4，5，6-四氫咪唑并〔4，5—d〕〔1〕苯并氮雜_-6-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺鹽酸鹽(實施例19(2))。
理化性質(zhì)2-(4-甲基苯基)-4′-〔(2-甲基-1，4，5，6-四氫咪唑并〔4，5－d〕〔1〕苯并氮雜_-6-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺鹽酸鹽m.p.220－223℃1H-NMR(δ ppm DMSO-d6中，TMS內(nèi)標(biāo))2.25(3H，s)，2.67(3H，s)，3.02(1H，m)，3.16(2H，m)，4.99(1H，m)，6.8－7.0(總3H)，7.15(總3H)，7.2－7.6(總8H)，8.04(1H，d)，10.33(1H，s)，14.6(總2H).
MS(FAB)513(M+＋1).實施例20在15ml氯仿和2ml乙酸乙酯組成的混合溶劑中溶解400mg 2-苯基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺，然后將所得溶液與390mg溴化銅(II)混合，在劇烈攪拌下回流加熱3小時。反應(yīng)液冷至室溫后，濾去不溶物，所得濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機(jī)層以無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，然后用真空泵蒸發(fā)至干。將這樣得到的固體物質(zhì)溶于20ml乙腈，形成的溶液與1.1g碳酸鉀和371mg碳酸乙胍混合，在劇烈攪拌下加熱回流1小時。反應(yīng)液過濾后，蒸去濾液中的溶劑，得到的殘渣與飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿混合，分離出有機(jī)層，相繼用水和飽和氯化鈉水溶液洗，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑后，所得殘渣進(jìn)行硅膠柱層析，用氯仿和甲醇混合溶劑(20∶1)洗脫。所得洗脫液與5ml 4N鹽酸-乙酸乙酯混合，并冷卻于冰浴上，濾集析出的結(jié)晶，用乙醇作為重結(jié)晶溶劑，將其重結(jié)晶，從而得到248mg 4′-〔(2-乙基-1，4，5，6-四氫咪唑并〔4，5－d〕〔1〕-N-苯并氮雜_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺鹽酸鹽。
理化性質(zhì)m.p.＞230℃元素分析數(shù)據(jù)(C33H28N4O2·HCl·1.6H2O)C(％) H(％) N(％) Cl(％)計算值68.59 5.629.696.13實測值68.28 5.549.626.481H-NMR(δppm DMSO-d6中，TMS內(nèi)標(biāo))1.38(3H，t)，2.99(1H，t)，3.08(2H，q)，3.1 2(2H，m)，4.98(1H，m)，6.76(1H，d)，6.93(2H，d)，7.14(1H，t)，7.26－7.58(總12H)，8.13(1H，d)，10.31(1H，s)，14.70(1H，br).
MS(FAB)513(M+＋1).實施例21用400mg 2-苯基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺、597mg碳酸丙胍和1.9g碳酸鉀，重復(fù)實施例20的方法，用乙酸乙酯-乙醇作為重結(jié)晶溶劑，得到234mg4′-〔(2-丙基-1，4，5，6-四氫咪唑并〔4，5－d〕〔1〕苯并氮雜_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺鹽酸鹽。
理化性質(zhì)元素分析數(shù)據(jù)(C34H30N4O2·HCl·2H2O)C(％) H(％) N(％) Cl(％)計算值68.16 5.899.355.92實測值68.86 5.619.626.001H-NMR(δ ppm DMSO-d6中，TMS內(nèi)標(biāo))1.00(3H，t)，1.80(2H，q)，2.99(3H，m)，3.5 6(2H，m)，4.99(1H，m)，6.86(1H，d)，6.93(2H d)，7.13(1H t)，7.23－7.58(總12H)，8.08(1H，d)，10.32(1H，s)，14.60(1H，br).
MS(FAB)527(M+＋1).實施例22用400mg 2-苯基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺、576mg碳酸芐胍和740g碳酸鉀，重復(fù)實施例20的方法，用乙酸乙酯-乙醇作為重結(jié)晶溶劑，得到225mg4′-〔(2-芐基-1，4，5，6-四氫咪唑并〔4，5－d〕〔1〕苯并氮雜_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺鹽酸鹽。
理化性質(zhì)m.p.＞230℃元素分析數(shù)據(jù)(C38H30N4O2·HCl·1.5H2O)
C(％) H(％)N(％) Cl(％)計算值71.52 5.378.785.56實測值71.55 5.228.825.591H-NMR(δppm DMSO-d6中，TMS內(nèi)標(biāo))2.97(1H，m)，3.09(2H，m)，3.41(2H，s)，4.96(1H，m)，6.86－7.58(總22H)，8.14(1H，d)，10.32(1H，s)，15.00(1H，br).
MS(FAB)575(M+＋1).實施例23用400mg 2-苯基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺、585mg碳酸環(huán)丙基胍和750g碳酸鉀，重復(fù)實施例20的方法，用乙酸乙酯-乙醇作為重結(jié)晶溶劑，得到276mg 4′-〔(2-環(huán)丙基-1，4，5，6-四氫咪唑并〔4，5－d〕〔1〕苯并氮雜_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺鹽酸鹽。
理化性質(zhì)m.p.＞230℃元素分析數(shù)據(jù)(C34H28N4O2·HCl·1.5H2O)C(％)H(％) N(％) Cl(％)計算值69.445.489.536.03實測值69.105.399.426.151H-NMR(δppm DMSO-d6中，TMS內(nèi)標(biāo))1.28－1.37(總4H)，1.99(1H，m)，2.96(1H，m)，3.09(1H，m)，4.96(1H，m)，6.83(1H，d)，6.94(2H，d)，7.12(1H，t)，
7.21－7.58(總12H)，8.17(1H，d)，10.33(1H，s)，14.60(1H，br).
MS(FAB)525(M+1).參比實施例5用鄰甲基苯甲酸和1-(4-氨基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_-5-酮作為起始原料，重復(fù)參比實施例3的方法，得到2-甲基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺。
理化性質(zhì)1H-NMR(δppm CDCl3中，TMS內(nèi)標(biāo))2.47(3H，s)，2.90(2H，m)，4.1(2H)，6.8(1H，m)，7.1－7.7(總10H)，7.82(2H).
MS(EI)398(M+).參比實施例6－11按參比實施例5所述同樣的方式合成如化合物。參比實施例62-異丙基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺參比實施例72-甲氧基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺參比實施例82-乙氧基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺參比實施例92-異丙氧基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺參比實施例102-甲基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_-1-基)羰基〕苯基-N-乙酰苯胺參比實施例112-甲氧基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_-1-基)羰基〕苯基-N-乙酰苯胺參比實施例12將1.67g 2′-甲氧基聯(lián)苯-4-羧酸溶于17ml二氯甲烷，在冰浴冷卻下，將0.95ml_酰氯和催化有效量的二甲基甲酰胺加到上述溶液中，然后將形成的混合物升溫至室溫。當(dāng)確認(rèn)發(fā)泡完成時，將反應(yīng)液減壓濃縮并用甲苯進(jìn)行兩次共沸處理。所得殘渣溶于8.4ml二氯甲烷，在冰浴冷卻下，將形成的溶液滴加到由10ml二氯甲烷中溶解1.0g 5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_和1.53ml三乙胺所得到的溶液中。將反應(yīng)液升溫至室溫，繼續(xù)攪拌1小時。將產(chǎn)生的反應(yīng)液與水混合，進(jìn)行相分離，分出二氯甲烷層，相繼用0.5N鹽酸和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑后，將殘渣在甲苯中重結(jié)晶，得1.65g 1-(2′-甲氧基聯(lián)苯-4-羰基)-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_，為粗結(jié)晶。
理化性質(zhì)1H-NMR(δppm CDCl3中，TMS內(nèi)標(biāo))2.17(2H，m)，2.93(2H，m)，3.75(3H，s)，6.7－7.7(總8H)，7.79(1H，d)，7.89(2H)，8.2(1H，d).
MS(EI)371(M+).實施例24在30ml氯仿和3ml乙酸乙酯組成的混合溶劑中溶解2.0g 2-甲基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺，然后將所得溶液與2.47g溴化銅(II)混合，在劇烈攪拌下回流加熱3小時。反應(yīng)液冷至室溫后，濾去不溶物，所得濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機(jī)層以無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，然后用真空泵蒸發(fā)至干。將這樣得到的固體物質(zhì)溶于80ml氯仿，形成的溶液與2.37g鹽酸乙脒和486g碳酸鉀混合，在氬氣流中加熱回流20小時。將反應(yīng)液與水混合，進(jìn)行相分離，分出有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑后，將得到的殘渣在甲苯中重結(jié)晶，得到1.41g 2-甲基-4′-〔(2-甲基-1，4，5，6-四氫咪唑并〔4，5－d〕〔1〕苯并氮雜_-6-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺。將此化合物1.0g溶于100ml乙醇，與0.86ml 4N鹽酸-乙酸乙酯混合并重結(jié)晶，得到860mg 2-甲基-4′-〔(2-甲基-1，4，5，6-甲氫咪唑并〔4，5－d〕〔1〕苯并氮雜_-6-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺鹽酸鹽。
理化性質(zhì)m.p.＞230℃1H-NMR(δppm DMSO-d6中，TMS內(nèi)標(biāo))2.33(3H，s)，2.70(3H，s)，3.00(2H，t)，5.0(1H，m)，6.99(2H，d)，7.14(1H，t)，7.27(1H，t)，8.17(1H，d)，10.40(1H，s)，14.9(1H，br).
MS(FAB)437(M+＋1).實施例25用2.0g 2-甲氧基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺，重復(fù)實施例24的方法，得到890mg粗結(jié)晶，從400mg這種結(jié)晶得到360mg 2-甲氧基-4′-〔(2-甲基-1，4，5，6-四氫咪唑并〔4，5－d〕〔1〕苯并氮雜_-6-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺鹽酸鹽。
理化性質(zhì)
m.p.＞210℃1H-NMR(δ ppm DMSO-d6中，TMS內(nèi)標(biāo))2.69(3H，s)，3.00(1H，t)，3.85(3H，s)，5.01(1H，m)，6.88(1H，d)，7.36(1H，t)，7.48(1H，t)，8.14(1H，d)，10.20(1H，s)，14.83(1H，br).
MS(FAB)453(M+＋1).實施例26用2.0g 2-乙氧基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺，重復(fù)實施例24的方法，得到927mg粗結(jié)晶，從500mg這種結(jié)晶得到465mg 2-乙氧基-4′-〔(2-甲基-1，4，5，6-四氫咪唑并〔4，5－d〕〔1〕苯并氮雜_-6-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺鹽酸鹽。
理化性質(zhì)m.p.＞220℃1H-NMR(δppm DMSO-d6中，TMS內(nèi)標(biāo))1.344(3H，t)，2.70(3H，s)，3.00(1H，t)，4.16(3H，q)，5.02(1H，m)，6.88(1H，d)，7.03(3H，m)，7.13(1H，t)，7.35(1H，t)，7.46(1H，t)，7.54(1H，d)，8.18(1H，d)，10.10(1H，s)，14.86(1H，br).
MS(FAB)467(M+＋1).實施例27在室溫下，將溶于2ml氯仿的410mg溴逐漸滴加(經(jīng)約60分鐘)到含1.0g 2-異丙氧基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺的20ml氯仿溶液中。當(dāng)確認(rèn)溴的顏色消失時，將反應(yīng)液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。所得有機(jī)層以無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，然后用真空泵蒸發(fā)至干。將這樣得到的固體物質(zhì)溶于40ml氯仿，所得溶液與1.10g鹽酸乙脒和2.25g碳酸鉀混合，在氬氣流中加熱回流20小時。將反應(yīng)液與水混合并攪拌，濾集析出的固體物質(zhì)，將收集到的化合物懸浮于20ml乙醇，與0.58ml 4N鹽酸-乙酸乙酯混合并重結(jié)晶，得到600g 2-異丙氧基-4′-〔(2-甲基-1，4，5，6-四氫咪唑并〔4，5—d〕〔1〕苯并氮雜_-6-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺鹽酸鹽。
理化性質(zhì)m.p.＞300℃1H-NMR(δppm DMSO-d6中，TMS內(nèi)標(biāo))1.30(6H，d)，2.68(3H，s)，3.02(1H，t)，4.72(1H，q)，5.0(1H，m)，6.89(1H，d)，7.37(1H，t)，7.65(1H，d)，8.10(1H，s)，10.18(1H，s)，14.7(1H，br).
MS(FAB)481(M+＋1).實施例28在室溫下，將溶于6.6ml氯仿的1.32g溴逐漸滴加(經(jīng)約60分鐘)到含3.55g 4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_-1-基)羰基〕-2-異丙氧基-N-苯甲酰苯胺的36ml氯仿溶液中。當(dāng)確認(rèn)溴的顏色消失時，將反應(yīng)液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。所得有機(jī)層以無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，然后用真空泵蒸發(fā)至干。將這樣得到的固體物質(zhì)溶于40ml氯仿，所得溶液與5.0g鹽酸環(huán)丙基胍和8.02g碳酸鉀混合，在氬氣流中加熱回流20小時。將反應(yīng)液與水混合以進(jìn)行相分離，分得的有機(jī)層以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑后，所得殘渣在甲苯中重結(jié)晶，得到2.96g 4′-〔(2-環(huán)丙基-1，4，5，6-四氫咪唑并〔4，5－d〕〔1〕苯并氮雜_-6-基)羰基〕-2-異丙氧基-N-苯甲酰苯胺。將1.98g這種化合物溶于20ml乙醇，與0.8ml 4N鹽酸-乙酸乙酯混合并重結(jié)晶，得到917mg 4′-〔(2-環(huán)丙基-1，4，5，6-四氫咪唑并〔4，5－d〕〔1〕苯并氮雜_-6-基)羰基〕-2-異丙氧基-N-苯甲酰苯胺鹽酸鹽。
理化性質(zhì)m.p.＞210℃1H-NMR(δppm DMSO-d6中，TMS內(nèi)標(biāo))約1.36(總10H)，2.98(1H，t)，3.46(1H，br)，4.72(1H，q)，5.0(1H，m)，6.87(1H，d)，7.37(1H，t)，7.66(1H，d)，8.17(1H，d)，10.18(1H，s)，14.4(1H，br).
MS(FAB)507(M+＋1).實施例29用5.0g 2-氟-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺，重復(fù)實施例24的方法，得到4.76mg粗結(jié)晶，從1.0g這種結(jié)晶得到1.02g 2-氟-4′-〔(2-甲基-1，4，5，6-四氫咪唑并〔4，5－d〕〔1〕苯并氮雜_-6-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺鹽酸鹽。
理化性質(zhì)m.p.＞270℃1H-NMR(δppm DMSO-d6中，TMS內(nèi)標(biāo))2.70(3H，s)，3.01(1H，t)，5.02(1H，m)，6.87(1H，d)，7.02(2H，m)，7.14(1H，t)，8.18(1H，d)，10.55(1H，s)，14.8(1H，br).
MS(FAB)440(M+＋1).實施例30在冰浴冷卻下，將793mg三溴化苯基三甲基銨加到含1.0g 4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_-1-基)羰基〕-2-異丙基-N-苯甲酰苯胺的20ml四氫呋喃溶液中，將混合物升溫至室溫。約60分鐘后，當(dāng)確認(rèn)溴的顏色消失時進(jìn)行過濾。濾得的物質(zhì)用四氫呋喃洗滌，濾液合并、濃縮。將所得殘渣溶于氯仿，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后以無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑后，再用真空泵將殘渣蒸發(fā)至干。所得固體物質(zhì)溶于40ml氯仿，所得溶液與1.11g鹽酸乙脒和2.26g碳酸鉀混合，在氬氣流中回流加熱20小時。反應(yīng)液與水混合，進(jìn)行相分離，分出有機(jī)層，以無水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑后，所得殘渣用甲苯重結(jié)晶，得到640mg 2-異丙氧基-4′-〔(2-甲基-1，4，5，6-甲氫咪唑并〔4，5－d〕〔1〕苯并氮雜_-6-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺。將這種化合物563mg溶于5.5ml乙醇中，與0.45ml 4N鹽酸-乙酸乙酯混合并重結(jié)晶，得到400mg 2-異丙氧基-4′-〔(2-甲基-1，4，5，6-甲氫咪唑并〔4，5－d〕〔1〕苯并氮雜_-6-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺鹽酸鹽。
理化性質(zhì)m.p.＞251－253℃1H-NMR(δppm DMSO-d6中，TMS內(nèi)標(biāo))1.18(6H，t)，3.00(1H，t)，3.38(2H，br)，5.0(1H，m)，6.89(1H，d)，7.16(1H，t)，7.55(2H，d)，8.11(1H，d)，10.47(1H，s)，14.7(1H，br).
MS(FAB)465(M+＋1).實施例31使用2.0g 2-甲氧基-4′-[(5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_-1-基)羰基]苯基-N-乙酰苯胺，重復(fù)實施例30中的過程可制得1.19g粗晶體，由如此制得的1.19g晶體可制得1.25g 2-甲氧基-4′-[(2-甲基-1，4，5，6-四氫咪唑并[4，5-d][1]苯并氮雜_-6-基)羰基]苯基—N-乙酰苯胺鹽酸鹽。
理化性質(zhì)熔點＞200℃
1H-NMR(δppm，DMSO-d6中，TMS內(nèi)標(biāo))2.68(3H，s)，2.98(1H，t)，3.60(2H，s)，3.73(3H，s)，5.0(1H，m)，7.12(1H，t)，8.10(1H，d)，10.26(1H，s)，14.7(2H，br).
MS(FAB)467(M+＋1).實施例32使用2.0g 2-甲基-4′-[(5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_-1-基)羰基]苯基-N-乙酰苯胺，重復(fù)實施例30中的過程可制得1.26g粗晶體，由如此制得的1.2g晶體可制得898mg 2-甲基-4′-[(2-甲基-1，4，5，6-四氫咪唑并[4，5-d][1]苯并氮雜_-6-基)羰基]苯基—N-乙酰苯胺鹽酸鹽。
理化性質(zhì)m.p.201～203℃1H-NMR(δppm，DMSO-d6中，TMS內(nèi)標(biāo))2.25(3H，s)，2.68(3H，s)，2.98(1H，t)，3.66(2H，s)，5.0(1H，m)，6.90(1H，d)，7.34(1H，t)，8.09(1H，d)，10.44(1H，s)，14.7(2H，br).
MS(FAB)451(M+＋1).實施例33常溫下，將3ml含300mg溴的氯仿溶液逐漸(約耗時60分鐘)滴加入700mg 1-(2′-甲氧基聯(lián)苯-4-基羰基)-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_溶于0.7ml氯仿中形成的溶液中。當(dāng)確證溴的顏色已消失后，用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌該反應(yīng)液。用無水硫酸鎂干燥所得的有機(jī)層，減壓濃縮然后用一真空泵蒸發(fā)至干。將如此所得的固體物質(zhì)溶于28ml氯仿中，所得溶液與714mg鹽酸乙脒和1.46g碳酸鉀混合并在氬氣流下回流加熱20小時。將形成的反應(yīng)液與水混合以進(jìn)行相分離，分離并用無水硫酸鎂干燥有機(jī)相。在蒸去溶劑后，用硅膠柱層析法(氯仿∶甲醇＝20∶1)純化所得的殘留物，可先后制得(按洗出液的順序)210mg(玻璃狀固體)6-[(2′-甲氧基聯(lián)苯—4—基)羰基]-2-甲基-5，6-二氫-4H-噁唑并[4，5-d][1]苯并氮雜_(實施例33(1))和390mg(玻璃狀固體)6-[(2′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)羰基]-2-甲基-1，4，5，6-四氫咪唑并[4，5-d][1]苯并氮雜_。
將6-[(2′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)羰基]-2-甲基-1，4，5，6-四氫咪唑并[4，5-d][1]苯并氮雜_溶于4.8ml乙醇中，將該溶液與0.44ml4N鹽酸—乙酸乙酯混合并冰浴冷卻以形成結(jié)晶，然后過濾收集生成的晶體并用少量乙醇洗滌，獲得260mg 6-[(2′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)羰基]-2-甲基-1，4，5，6-四氫咪唑并[4，5-d][1]苯并氮雜_鹽酸鹽(實施例33(2))。
理化性質(zhì)6-[(2′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)羰基]-2-甲基-5，6-二氫-4H-噁唑并[4，5-d][1]苯并氮雜_1H-NMR(δppm，CDCl3中，TMS內(nèi)標(biāo))2.57(3H，s)，3.73(3H，s)，5.22(1H，m)，6.78(1H，dd)，7.82(1H，dd).
MS(EI)410(M+).
鹽酸6-[(2′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)羰基]-2-甲基-1，4，5，6-四氫咪唑并[4，5-d][1]苯并氮雜_鹽酸鹽m.p.＞240C1H-NMR(δppm，DMSO-d6中，TMS內(nèi)標(biāo))2.69(3H，s)，3.03(1H，t)，3.70(3H，s)，5.02(1H，m)，6.9-7.4(共11H)，8.12(1H，d)，14.7(total 2H).
MS EI409(M+)實施例34將1.0g實施例29中制得的2-氟-4′-[(2-甲基-1，4，5，6-四氫咪唑并[5，4-d][1]苯并氮雜_-6-基)羰基]—N-苯甲酰苯胺粗晶體和1.1g 2-乙基咪唑溶于5ml二甲基亞砜中并在1 20℃攪拌24小時。將此反應(yīng)液加入水中并用氯仿抽提兩次。合并氯仿層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌后用無水硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后，用溶劑系統(tǒng)為氯仿—甲醇—28％氨水(10∶1∶0.1)的硅膠柱層析法純化殘留物，得1.02g玻璃狀固體。將該化合物溶于20ml乙醇中，與1.42ml 4N鹽酸—乙酸乙酯混合后濃縮。用異丙醇將由此得到的殘留物作成非晶形粉末后過濾收集，得460mg 2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)-4′-(2-甲基-1，4，5，6-四氫咪唑并[4，5-d][1]苯并氮雜_-6-基)羰基]—N-苯甲酰苯胺·2HCl。
理化性質(zhì)1H-NMR(δppm，DMSO-d6中，TMS內(nèi)標(biāo))2.70(3H，s)，3.01(1H，t)，5.02(1H，m)，7.12(1H，t)，8.24(1H，d)，10.93(1H，s).
MS(FAB)517(M+＋1)參照例13將5.46g 3-苯二酰亞氨基丙腈溶于35ml無水氯仿中，向該溶液中加入1.76ml無水乙醇，然后冰浴冷卻的同時鼓泡通以氯化氫30分鐘，然后攪拌12小時。將該反應(yīng)液與乙醚混合，過濾收集形成的沉淀并將其溶于150ml乙醇，然后將所得溶液與3g碳酸銨混合并在常溫下攪拌24小時。蒸去溶劑后，得5.5g 3-苯二酰亞氨基丙脒1/2碳酸鹽。
理化性質(zhì)MASS(FAB)218(M+＋1)參照例14以2.963g 3-苯二酰亞胺丁腈為起始物，重復(fù)參照例13中的過程，制得3.162g 4-苯二酰亞氨基丁脒1/2碳酸鹽。
理化性質(zhì)MS(FAB)232(M+＋1)參照例15以4.472g 5-苯二酰亞氨基戊腈為起始物，重復(fù)參照例13中的過程，制得4.364g 5-苯二酰亞氨基戊脒1/2碳酸鹽。
理化性質(zhì)MS(FAB)245(M+＋1)參照例16將3.03g 2-苯基-4′-[(5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并氮雜_-1-基)羰基]—N-苯甲酰苯胺溶于120ml氯仿和15ml乙酸乙酯組成的混合溶劑后，將所得溶液與2.95g溴化銅(II)混合并在劇烈攪拌下回流加熱3小時。將反應(yīng)液冷卻至常溫后，過濾去除不溶物。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌濾液。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓濃縮后利用真空泵蒸發(fā)至干。將500mg由此制得的泡沫狀物質(zhì)溶于150ml氯仿中，將該溶液與900mg碳酸鉀和1.3g參照例13中制得的1/2碳酸3-苯二酰亞氨基丙脒1/2碳酸鹽混合，并回流加熱16小時。將反應(yīng)液冷卻至常溫后，過濾去除不溶物。將濾液與飽和的碳酸氫鈉水溶液混合并分離出有機(jī)層。用水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸除溶劑后，用硅膠柱層析純化所得殘留物，從氯仿—甲醇(50∶1)洗脫液中得到221mg 4′-[[2-(2-苯二酰亞氨基乙基)-1，4，5，6-四氫咪唑并[4，5-d][1]苯并氮雜_-6-基]羰基]-2-苯基—N-苯甲酰苯胺。
理化性質(zhì)MS(FAB)658(M+＋1)參照例17將3.03g 2-苯基-4′-[(5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并氮雜_-1-基)羰基]—N-苯甲酰苯胺溶于120ml氯仿和15ml乙酸乙酯組成的混合溶劑后，將所得溶液與2.95g溴化銅混合并在劇烈攪拌下回流加熱3小時。將反應(yīng)液冷卻至常溫后，過濾去除不溶物。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌濾液。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓濃縮后利用真空泵蒸發(fā)至干。以500mg由此制得的泡沫狀物質(zhì)和參照例14中制得的1.758g 4-苯二酰亞氨基丁脒1/2碳酸鹽為起始物，重復(fù)參照例16中的相似過程，制得389mg 4′-[[2-(3-苯二酰亞氨基丙基)-1，4，5，6-四氫咪唑并[4，5-d][1]苯并氮雜_-6-基]羰基]-2-苯基—N-苯甲酰苯胺。
理化性質(zhì)MS(FAB)672(M+＋1)參照例18將3.03g 2-苯基-4′-[(5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并氮雜_-1-基)羰基]—N-苯甲酰苯胺溶于120ml氯仿和15ml乙酸乙酯組成的混合溶劑后，將所得溶液與2.95g溴化銅混合并在劇烈攪拌下回流加熱3小時。將反應(yīng)液冷卻至常溫后，過濾去除不溶物。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌濾液。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓濃縮后利用真空泵蒸發(fā)至干。以500mg由此制得的泡沫狀物質(zhì)和參照例1 5中制得的1.424g 5-苯二酰亞氨基戊脒1/2碳酸鹽為起始物，重復(fù)參照例16中的相似過程，制得316mg 4′-[[2-(4-苯二酰亞氨基丁基)-1，4，5，6-四氫咪唑并[4，5-d][1]苯并氮雜_-6-基]羰基]-2-苯基-N-苯甲酰苯胺。
理學(xué)性質(zhì)MS(FAB)686(M+＋1)參照例19在氬氣流中，將60％的氫化鈉溶于10ml四氫呋喃中，將該溶液與2.0g芐基氰混合，常溫下攪拌1小時，再與3.69g 1，4-二溴丁烷混合并再在常溫下攪拌16小時。將該反應(yīng)液與水和乙酸乙酯混合，分離形成的有機(jī)層，以飽和的氯化鈉水溶液洗滌之并用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑后，對殘留物進(jìn)行硅膠柱層析，將得到的己烷洗脫液與45ml硫酸混合并回流加熱24小時。冷卻至常溫后，將反應(yīng)液與冰水和乙酸乙酯混合，分離出水層，然后將水層與濃鹽酸和乙酸乙酯混合，分離出形成的有機(jī)層，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌之并用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑后，得到978mg 2-環(huán)戊基-2-苯基乙酸。
理化性質(zhì)1H-NMR(δppm，CDCl3中，TMS內(nèi)標(biāo))1.84-2.08(m，8H)，7.21-7.45(m，4H)MS(EI)190(M+)參照例20使用2.0g芐基氰和3.9g 1，5-二溴戊烷，重復(fù)參照例19中的過程，制得980g 2-環(huán)己基-2-苯基乙酸。
理化性質(zhì)1H-NMR(δppm，CDCl3中，TMS內(nèi)標(biāo))1.26-1.87(m，10H)，7.22-7.5 2(m，4H)MS(EI)204(M+)參照例2l在20ml二氯甲烷中，將978mg參照例1 9中制得的2-環(huán)戊基-2-苯基乙酸與0.7ml_酰氯混合并在冰浴中攪拌1小時。蒸去反應(yīng)溶劑后，將殘留物溶于10ml二氯甲烷并加入20ml含1.24g 1-(4-氨基苯甲?；?-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_-5-酮和0.72ml三乙胺的二氯甲烷溶液，常溫下將此混合物攪拌3小時。將所得的反應(yīng)液與飽和的碳酸鈉水溶液混合以分離出有機(jī)層，然后用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層并用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑后，對殘留物進(jìn)行硅膠柱層析，可從氯仿—甲醇(50∶1)洗脫液中得到75 9mg 1-[4-(1-苯基環(huán)戊基-1-基)酰胺基苯甲?；鵠-5-氧代-2，3，4，5-1H-1-苯并氮雜_。
理化性質(zhì)MS(FAB)453(M+＋1)參照例22使用980mg 2-環(huán)己基-2-苯基乙酸和1.2g 1-(4-氨基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_-5-酮為原料，重復(fù)參照例21中的過程，制得1.453g 1-[4-(1-苯基環(huán)戊-1-基)酰胺基苯甲?；鵠-5-氧代-2，3，4，5-1H-1-苯并氮雜_。
理化性質(zhì)MS(FAB)467(M+＋1)參照例23將2.966g 1-(4-硝基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_-5-酮溶于由925ml氯仿和9.2ml乙酸乙酯組成的混合溶劑后，將所得溶液與5.34g溴化銅混合并在劇烈攪拌下回流加熱2小時。將反應(yīng)液冷卻至常溫后，濾去不溶物并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌濾液。用無水硫酸鎂干燥形成的有機(jī)層，減壓濃縮后利用真空泵蒸發(fā)至干。將由此制得的固體物質(zhì)溶于250ml氯仿，將該溶液與10.5g碳酸鉀和5.12g鹽酸乙脒混合并回流加熱20小時。將反應(yīng)液冷卻至常溫后，濾去不溶物并用飽和碳酸氫鈉水溶液，水和飽和氯化鈉水溶液洗滌濾液，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑后，對所得殘留物進(jìn)行硅膠柱層析，從氯仿—甲醇洗脫液(30∶1)得到2.077g 6-(4-硝基苯甲?；?-2-甲基-1，4，5，6-四氫咪唑并[4，5-d][1]苯并氮雜_.
理化性質(zhì)MS(FAB)349(M+＋1)參照例24在氬氣流中，將144mg 60％的氫化鈉懸溶于少量體積的N，N-二甲基甲酰胺，冰浴冷卻的同時向其中滴加500mg 6-(4-硝基苯甲酰基)-2-甲基-1，4，5，6-四氫咪唑并[4，5-d][1]苯并氮雜_溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺中形成的溶液。常溫攪拌1小時后，將反應(yīng)液與0.11ml碘代甲烷混合并在常溫下攪拌24小時。將反應(yīng)液與水和氯仿混合，分離出有機(jī)層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌后用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑后，殘留物用硅膠柱層析，由氯仿—甲醇(301)洗脫液中得到351mg 6-(4-硝基苯甲?；?-2，3-二甲基-3，4，5，6-四氫咪唑并[4，5-d][1]苯并氮雜_。
化學(xué)性質(zhì)1H-NMR(δppm，CDCl3中，TMS內(nèi)標(biāo))2.37(3H，s)，2.85-2.90(1H，m)，3.12(1H，m)，3.36-3.51(1H，m)，3.59(3H，s)，5.14-5.17(1H，dd)，6.57(1H，d)，6.83(1H，t)，7.22-7.26(3H，m)，7.92(2H，d)，7.26(1H，d)MS(FAB)303(M+＋1)參照例25將1.421g 6-(4-硝基苯甲酰基)-2，3-二甲基-3，4，5，6-四氫咪唑并[4，5-d][1]苯并氮雜_溶于50ml甲醇，將此溶液與300mg鈀—碳混合并在常壓下氫化。氫吸附完全后，過濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液，得571mg 6-(4-氨基苯甲酰基)-2，3-二甲基-3，4，5，6-四氫咪唑并[4，5-d][1]苯并氮雜_。
理化性質(zhì)MS(FAB)333(M+＋1)實施例35392mg在參照例16中制得的4′-[[2-(2-苯二酰亞氨基乙基)-1，4，5，6-四氫咪唑并[4，5-d][1]苯并氮雜_-6-基]羰基]-2-苯基—N-苯甲酰苯胺溶于10ml甲醇，將所得溶液與10ml甲胺—甲醇溶液混合并在常溫下攪拌4小時。將反應(yīng)液與氯仿和1N鹽酸混合，分離出水層，然后將水層與氯仿混合并用1N氫氧化鈉中和，分離出有機(jī)層。用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥后減壓蒸去溶劑。將殘留物溶于少量體積的乙酸乙酯中并與4N鹽酸—乙酸乙酯混合，用乙醇洗滌形成的沉淀，得70mg 4′-[[2-(2-氨基乙基)-1，4，5，6-四氫咪唑并[4，5-d][1]苯并氮雜_-6-基)羰基]-2-苯基-N-苯甲酰苯胺·2HCl，為非晶形固體。
理化性質(zhì)1H-NMR(δppm，DMSO-d6中，TMS內(nèi)標(biāo))1.44-1.64(m，3H)，2.06-2.11(m，2H)，2.26-2.30(m，2H)，4.96(m，1H)，6.86-7.58(共17H)，8.14(d，1H)，15.0(br，1H)
MS(FAB)528(M+＋1)實施例36以389mg參照例17中制得的4′-[[2-(3-苯二酰亞氨基丙基)-1，4，5，6-四氫咪唑并[4，5-d][1]苯并氮雜_-6-基]羰基]-2-苯基-N-苯甲酰苯胺為起始物，重復(fù)實施例35中的過程并在乙酸乙酯—乙醇中重結(jié)晶產(chǎn)物，得90mg 4′-[[2-(3-氨基丙基)-1，4，5，6-四氫咪唑并[4，5-d][1]苯并氮雜_-6-基]羰基]-2-苯基-N-苯甲酰苯胺·2HCl。
理化性質(zhì)m.p.220至223℃元素分析數(shù)據(jù)(C34H31N5O2·2HCl·3H2O)C(％)H(％)N(％) Cl(％)計算值60.795.88 10.37 10.60實測值60.515.76 9.94 10.301H-NMR(δppm，DMSO-d6中，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))1.44-1.64(3H，m)，2.14-2.17(2H，m)，3.40-3.45(4H，m)，4.96(1H，m)，6.82-7.54(共17H)，8.14(1H，d)，15.0(1H，br)MS(FAB)542(M+＋1).實施例37以316mg實施例18中制得的4′-[[2-(4-苯二酰亞氨基丁基)-1，4，5，6-四氫咪唑并[4，5-d][1]苯并氮雜_-6-基]羰基]-2-苯基-N-苯甲酰苯胺為起始物，重復(fù)實施例35中的過程，制得136mg非晶形粉末狀的4′-[[2-(4-氨基丁基)-1，4，5，6-四氫咪唑并[4，5-d][1]苯并氮雜_-6-基]羰基]-2-苯基-N-苯甲酰苯胺·2HCl。
理化性質(zhì)HPLC純度＞90％(TOSOH ODS-80T)1H-NMR(δppm，DMSO-d6中，TMS內(nèi)標(biāo))1.20-1.26(2H，m)，1.44-1.64(3H，m)，2.14-2.17(2H，m)，3.4 0-3.43(4H，br)，4.99(1H，m)，6.86-7.58(共17H)，8.14(1H，d)，15.0(1H，br)MS(FAB)556(M+＋1).實施例38將726mg參照例21中制得的1-[4-(1-苯基環(huán)戊-1-基)酰胺基苯甲?；鵠-5-氧代-2，3，4，5-1H-1-苯并氮雜_溶于由35ml氯仿和4ml乙酸乙酯組成的混合溶劑后，將溶液與717mg溴化銅混合并在劇烈攪拌下回流加熱1小時。將反應(yīng)液冷卻至常溫后，濾去不溶物并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌濾液。用無水硫酸鎂干燥形成的有機(jī)層，減壓濃縮后利用真空泵蒸發(fā)至干。將由此形成的固體物質(zhì)溶于50ml氯仿中，將形成的溶液與1.6g碳酸鉀和780mg鹽酸乙脒混合并回流加熱20小時。將反應(yīng)液冷卻至常溫后，濾去不溶物并用飽和碳酸氫鈉水溶液，水和飽和氯化鈉水溶液洗滌濾液，然后用無水硫酸鎂將其干燥。減壓蒸去溶劑后，對殘留物進(jìn)行硅膠柱層析，在乙酸乙酯中將氯仿—甲醇(30∶1)洗脫液與4N鹽酸—乙酸乙酯混合，然后將蒸去溶劑后得到的殘留物在乙醇中重結(jié)晶，得181mg N-[4-[(2-甲基-1，4，5，6-四氫咪唑并[4，5-d][1]苯并氮雜_-6-基]羰基]苯基環(huán)戊基酰胺鹽酸鹽。
理學(xué)性質(zhì)m.p.213至216℃元素分析數(shù)據(jù)(C31H30N4O2·HCl·2.5H2O)C(％)H(％)N(％)Cl(％)計算值65.086.34 9.79 6.20實測值65.0 95.989.73 6.281H-NMR(δppm，DMSO-d6中，TMS內(nèi)標(biāo))1.54-1.64(8H，m)，1.90-2.00(1H，m)，3.68(3H，s)，2.97-3.12，(2H，m)，4.99(1H，m)，6.82-7.41(共13H)，8.08(1H，d)，14.6(1H，br)MS(FAB)491(M+＋1).實施例39以1.38g 1-[4-(1-苯基環(huán)戊-1-基)酰胺基苯甲?；鵠-5-氧代-2，3，4，5-1H-1-苯并氮雜_，1.32g溴化銅和1.4g鹽酸乙脒為起始物，重復(fù)實施例38中的過程，制得877mgN-[4-[(2-甲基-1，4，5，6-四氫咪唑并[4，5-d][1]苯并氮雜_-6-基]羰基]苯基]-1-苯基環(huán)己基酰胺鹽酸鹽。
理學(xué)性質(zhì)m.p.222至225℃元素分析數(shù)據(jù)(C32H32N4O2·HCl·1.4H2O)C(％)H(％)N(％)Cl(％)計算值67.876.37 9.89 6.26實測值67.536.76 9.64 6.211H-NMR(δppm，DMSO-d6中，TMS內(nèi)標(biāo))1.27-1.73(10H，m)，1.90-2.00(1H，m)，3.68(3H，s)，2.97-3.12(2H，m)，4.99(1H，m)，6.82-7.41(共13H)，8.08(1H，d)，14.6(1H，br)MS(FAB)505 (M+＋1).實施例40將512mg鄰苯基苯甲酸溶于30ml二氯甲烷中，冰浴冷卻的同時向溶液中混入0.45ml_酰氯并攪拌1小時。減壓蒸去反應(yīng)溶劑后，將得到的殘留物溶于10ml二氯甲烷，在冰浴上攪拌的同時將其滴加入30ml含571mg 6-(4-氨基苯甲?；?-2，3-二甲基-3，4，5，6-四氫咪唑并[4，5-d][1]苯并氮雜_和0.72ml三乙基胺的二氯甲烷溶液。溫?zé)嶂脸睾螅瑢⒎磻?yīng)液攪拌6小時。將形成的溶液與飽和碳酸氫鈉水溶液混合，分離出有機(jī)層，然后用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層并用無水硫酸鎂將其干燥。減壓蒸去溶劑后，對由此得到的殘留物進(jìn)行硅膠柱層析，將得到的氯仿—甲醇洗脫液(30∶1)與4N鹽酸—乙酸乙酯混合，然后在蒸去溶劑后將得到的殘留物在乙醇—二乙醚中重結(jié)晶，得230mg 4′-[(2，3-二甲基-3，4，5，6-四氫咪唑并[4，5-d][1]苯并氮雜_-6-基)羰基]-2-苯基-N-苯甲酰苯胺鹽酸鹽。
理化性質(zhì)m.p.195至198℃元素分析數(shù)據(jù)(C33H28N4O2·1.1HCl·2.8H2O)C(％)H(％)N(％)Cl(％)計算值65.715.80 9.29 6.47實測值65.735.61 9.82 6.961H-NMR(δppm，DMSO-d6中，TMS內(nèi)標(biāo))2.37(3H，s)，2.85-2.90(1H，m)，3.12(1H，m)，3.36-3.51(1H，m)，3.59(3H，s)，5.14-5.17(1H，br)，6.72-7.57(共17H)，8.02(1H，d)，MS(FAB)513(M+＋1).參照例26將3.0g鄰苯基苯甲酸溶于15ml二氯甲烷，以冰浴冷卻的同時向溶液中加入催化有效量的二甲基甲酰胺和1.98g亞硫酰(二)氯。逐漸溫?zé)嶂脸睾螅诖藴囟认聦⒎磻?yīng)混合物攪拌1小時，然后減壓蒸去溶劑。將得到的殘留物與15ml苯混合后再次減壓濃縮。將得到的油狀物溶于20ml丙酮，冰浴冷卻的同時將其與2.08g對氨基苯甲酸和2.02g N，N-二甲基苯胺混合，然后逐漸溫?zé)嶂脸亍Ｔ诖藴囟认聰嚢?.5小時后，將反應(yīng)液與20ml水混合，通過過濾收集沉淀。減壓干燥后，得到4.52g白色晶體粉末狀的4-(聯(lián)苯-2-基酰胺基)苯甲酸。
理化性質(zhì)1H-NMR(δppm，DMSO-d6中，TMS內(nèi)標(biāo))7.28-7.61(9H)，7.66(2H，d)，7.86(2H，d)，10.57(1H，s)MS(EI)317(M+)參照例27將500mg 4-(聯(lián)苯-2-基酰胺基)苯甲酸溶于5ml二氯甲烷中，在冰浴冷卻的同時向溶液中加入催化有效量的二甲基甲酰胺和220mg草酰氯。逐漸溫?zé)嶂脸睾?，在此溫度下將反?yīng)混合物攪拌1.5小時后減壓蒸去溶劑。將得到的殘留物與10ml苯混合并再次減壓濃縮。將由此得到的油狀物溶于5ml二氯甲烷中從而得到一種酰氯溶液。
在冰浴冷卻的同時，將以上制備的酰氯溶液加入2.5ml含有254mg 5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_和149mg吡啶的二氯甲烷溶液中。逐漸溫?zé)嶂脸睾?，將反?yīng)混合物在此溫度攪拌2小時。將得到的反應(yīng)溶液與5ml二氯甲烷和10ml水混合，分離出有機(jī)層，然后用10ml稀鹽酸和10ml 5％碳酸鈉水溶液洗滌有機(jī)層。減壓濃縮有機(jī)層后，對得到的非晶形粉末進(jìn)行硅膠柱層析(洗脫液∶二氯甲烷－乙酸乙酯＝6∶1)，收集含有目標(biāo)化合物的洗出液組分，然后蒸除組分中的溶劑，得530mg非晶形粉末狀的2-苯基-4′-[(5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_-1-基)羰基]-N-苯甲酰苯胺。
理化性質(zhì)1H-NMR(δppm，CDCl3中，TMS內(nèi)標(biāo))2.19(2H，m)，2.86(2H，m)，4.03(2H)，6.69(1H，m)，6.8-7.6(15H)，7.85(1H，m)實施例41將2.7g 2-苯基-4′-[(5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜_-1-基)羰基]-N-苯甲酰苯胺溶于40ml氯仿后，將形成的溶液與1.92g過溴化氫溴化吡啶鎓混合并在40℃攪拌60分鐘。冷卻至常溫后，用水洗滌反應(yīng)液兩次并用無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑后，將得到的殘留物溶于120ml氯仿，將形成的溶液與2.7g鹽酸乙脒和5.52g碳酸鉀混合并在氬氣流中回流加熱20小時。將形成的反應(yīng)液與水混合并通過相分離分離出氯仿層，然后用無水硫酸鎂將其干燥。蒸除溶劑后，將得到的殘留物在甲醇中重結(jié)晶，得2.09g 4′-[(2-甲基-1，4，5，6-四氫咪唑并[4，5-d][1]苯并氮雜_-6-基)羰基]-2-苯基-N-苯甲酰苯胺。該化合物在31.5ml乙醇和27.2ml 1N鹽酸中結(jié)晶得4′-[(2-甲基-1，4，5，6-四氫咪唑并[4，5-d][1]苯并氮雜_-6-基)羰基]-2-苯基-N-苯甲酰苯胺鹽酸鹽的粗晶體(β晶體)。將這些晶體懸溶于45ml乙腈中，回流加熱30分鐘，冷卻，過濾收集后干燥得粗晶體(γ晶體)。然后，將它們懸浮于26ml乙醇，回流加熱30分鐘，冷卻，過濾收集后干燥得1.6g晶體(α晶體)狀4′-[(2-甲基-1，4，5，6-四氫咪唑并[4，5-d][1]苯并氮雜_-6-基)羰基]-2-苯基-N-苯甲酰苯胺鹽酸鹽。
理化性質(zhì)(α晶體)m.p.＞300℃1H-NMR(δppm，DMSO-d6中，TMS內(nèi)標(biāo))2.66(3H，s)，3.00(1H，t)，4.99(1H，m)，6.89(2H)，7.14(1H，t)，8.02(1H，d)，10.31(1H，s)，14.6(1H，br)MS(EI)498(M+)制劑實施例針劑配方制劑1 發(fā)明化合物 1.5mg乳酸 0.2mg乳糖 200mg針劑用蒸餾水 總共至2.0ml制劑2 發(fā)明化合物 1.5mg乳酸 0.2mg甘油 52mg針劑用蒸餾水 總共至2.0ml將約300ml含有0.75g發(fā)明化合物和0.1g乳酸的針劑用蒸餾水與約500ml含100g乳糖(或26g甘油)的針劑用蒸餾水混合，并攪拌此混合物。在60℃加熱溶解混合物中的內(nèi)含物。冷卻至常溫后，將溶液的總體積調(diào)整至1,000ml。通過一膜過濾器過濾由此制備的溶液，以2ml為一份分裝并密封入安瓿瓶，然后滅菌制得每瓶含1.5mg發(fā)明化合物的針劑。片劑配方[片劑]發(fā)明化合物 5.0mg乳糖73.2玉米淀粉18.3羥丙基纖維素3.0硬脂酸鎂0.5小計100mg[包衣]羥丙基甲基纖維素29102.5mg聚乙二醇60000.5滑石0.7二氧化鈦0.3小計4mg總計104mg將25g發(fā)明化合物與366g乳糖混合并用Sample Mill(由Hosokawa Micron制造)進(jìn)行研磨。當(dāng)391g如此研磨過的混合物與91.5g玉米淀粉在一臺流化造粒包衣機(jī)中(由Okawara Mfg.制造)混合均勻后，向混合物上噴150g 10％羥丙基纖維素水溶液進(jìn)行造粒。干燥后，將由此制備的顆粒通過一24篩篩分，與2.5g硬脂酸鎂混合后用一臺使用6.5mm_×7.8R研杵/研缽系統(tǒng)的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(由Hata Tekko-sho制造)制成片劑，每片重100mg。用一臺包衣機(jī)(由Freund Sangyo制造)，將154g含有12.5g羥丙基纖維素，2.5g聚乙二醇6000，3.5g滑石和1.5g二氧化鈦的包衣水溶液噴在以上制備的片劑上，從而制得每片含4mg包衣和5.0mg發(fā)明化合物的帶包衣的片劑。
參比實施例1至27和實施例1至41具有如下所示的結(jié)構(gòu)。表2 表3 表4 表5 表6 表7 表8 表9 表10 表11 表12 表13 表14 表15 表16 表17 表18 表19 表20 表21 表22 表23 表24 實施例42至95根據(jù)說明書中描述的方法制備具有以下所示結(jié)構(gòu)的化合物。實施例42至49 表25 實施例50至63 表26 實施例64至75 表27 實施例76至93 表28 實施例94至103 表29 實施例104至113 表30
權(quán)利要求
1.如下通式(I)所示的含氮芳族五元稠合的苯并氮雜_衍生物或其鹽 式中符號具有如下意義環(huán)B可任意地具有取代基的、含有至少一個氮原子和任意地有一個氧或硫原子的含氮芳族五元環(huán)；R1、R2可相同或不同，各代表氫原子、鹵原子、低級烷基、可任意地被低級烷基取代的氨基或低級烷氧基；A單鍵或式-NHCO-(CR3R4)n-所示的基團(tuán)，其中n為0或1—3的整數(shù)；R3、R4可相同或不同，各代表氫原子、低級烷基，R3和R4可一起形成具有2—7個碳原子的低級亞烷基；環(huán)C可任意地具有取代基的苯環(huán)。
2.按權(quán)利要求1所述的含氮芳族五元環(huán)稠合的苯并氮雜_衍生物或其鹽，其中i)所述環(huán)B是下式所示的環(huán) 其中符號具有如下意義X1、X3其中一個是式＝N—所示的基團(tuán)，另—個是式—NR5—、—O—、—S—或＝N—所示的基團(tuán)，X2式＝CR6—、—O—、—S—或＝N—所示的基團(tuán)，R5氫原子、低級烷基，R6a)氫原子，b)無取代基的或可被如下基團(tuán)取代的低級烷基、低基鏈烯基或低級炔基，所述取代基為氨基；一或二低級烷氨基；被氨基或一或二低級烷氨基取代的低級烷酰氨基；保護(hù)過的氨基；1-吡咯烷基；哌啶基；嗎啉基；可任意地在環(huán)氮原子上被低級烷基取代的1-哌嗪基、1-咪唑烷基、1-高哌嗪基或1-吡啶烷基；胍基；脒基；羥基；低級烷氧基；氰基；氨基甲酰基；羧基；低級烷氧羰基；低級烷酰氧基；或可任意地被低級烷基、鹵原子、低級烷氧基、氨基、一或二低級烷氨基、羥基或羧基取代的苯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、三唑基、噻唑基或噁唑基；c)有3—8個碳原子的環(huán)烷基，d)氨基；被低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基或低級烷?；换蚨〈陌被?，這些取代基又可再被如下基團(tuán)取代氨基，一或二低級烷氨基，1-吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，或可任意地被低級烷基取代的1-哌嗪基、1-咪唑烷基或1-高哌嗪基；1-吡咯烷基；哌啶基；嗎啉基；或可任意地被低級烷基取代的1-哌嗪基、1-咪唑烷基或1-高哌嗪基，e)胍基、脒基，或f)羥基、低級烷氧基、巰基、低級烷硫基，及ii)所述環(huán)C是可任意地具有分別選自如下基團(tuán)的1—5個取代的苯環(huán)a)可任意地被鹵原子或羥基取代的低級烷基、低級鏈烯基或低級炔基，b)可任意地被鹵原子、氰基、羥基、羧基、低級烷氧羰基、低級烷?；?、低級烷酰氧基、氨基甲?；?、低級烷氨羰基或苯二酰亞氨基取代的低級烷氧基；羥基；巰基；或低級烷硫基，c)鹵原子；氰基，d)羧基；低級烷氧羰基；低級烷酰基；低級烷酰氧基；氨基甲?；?；低級烷氨羰基，e)氨基；一或二低級烷氨基；低級烷酰氨基；1-吡咯烷基；哌啶基；嗎啉基；或在環(huán)氮原子上可任意地被低級烷基取代的1-哌嗪基、1-咪唑基或1-高哌嗪基，f)環(huán)烷基，g)可任意地被低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、鹵原子、低級烷氧基、氨基、一或二低級烷氨基、羥基或羧基取代的苯基，及h)可任意地被低級烷基、環(huán)烷基或苯基取代的咪唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。
3.按權(quán)利要求2所述的含氮芳族五元環(huán)稠合的苯并氮雜_衍生物或其鹽，其中X1和X3中一個是式＝N—表示的基團(tuán)；另一個是式一NR5—表示的基團(tuán)而R5是權(quán)利要求2所示的相同基團(tuán)，—O—或—S—；X2是式—CR6—表示的基團(tuán)而R6是權(quán)利要求2所示的相同基團(tuán)。
4.按權(quán)利要求3所述的含氮芳族五元環(huán)稠合的苯并氮雜_衍生物或其鹽，其中所述環(huán)B是下式所示的環(huán) 式中R5和R6分別為權(quán)利要求3所示的相同基團(tuán)。
5.按權(quán)利要求4所述的含氮芳族五元環(huán)稠合的苯并氮雜_衍生物或其鹽，其中i)R6是a)氫原子，b)無取代基的或可被如下基團(tuán)取代的低級烷基，所述取代基為氨基；一或二低級烷氨基；被氨基或一或二低級烷氨基取代的代級烷酰氨基；1-吡咯烷基；哌啶基；嗎啉基；可任意地在環(huán)氮原子上被低級烷基取代的1-哌嗪基；胍基；脒基；或可任意地被低級烷基取代的苯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基或三唑基，c)有3—8個碳原子的環(huán)烷基，d)氨基；被低級烷基或低級烷?；换蚨〈陌被@些取代基又可再被氨基、一或二低級烷氨基取代，或e)胍基、脒基；及ii)所述C環(huán)為可任意地具有鄰位取代基的苯環(huán)，取代基選自低級烷基；低級烷氧基；羥基；鹵原子；環(huán)烷基；可任意地被低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、鹵原子、低級烷氧基、氨基、一或二低級烷氨基、羥基或羧基取代的苯基；可任意地被低級烷基取代的咪唑基、三唑基、四唑基或吡咯基。
6.按權(quán)利要求5所述的含氮芳族五元環(huán)稠合的苯并氮雜_衍生物或其鹽，其中所述C環(huán)為無取代基的或被低級烷基取代的苯基取代的苯環(huán)。
7.按權(quán)利要求6所述的含氮芳族五元環(huán)稠合的苯并氮雜_衍生物或其鹽，其中R6是a)氫原子，b)無取代基的或可被以下基團(tuán)取代的低級烷基，這些取代基為氨基；一或二低級烷氨基；嗎啉基；苯基；可任意地被低級烷基取代的咪唑基；或吡啶基，c)環(huán)丙基，d)氨基，二甲氨基取代的低級烷氨基，氨基低級烷酰氨基，或e)胍基。
8. 4′-〔(2-甲基-1，4，5，6-四氫咪唑并〔4，5—d〕〔1〕苯并氮雜_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺或基鹽。
9. 4′-〔(2-乙基-1，4，5，6-四氫咪唑并〔4，5—d〕〔1〕苯并氮雜_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺或基鹽。
10. 4′-〔(2-環(huán)丙基-1，4，5，6-四氫咪唑并〔4，5—d〕〔1〕苯并氮雜_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺或基鹽。
11. 4′-〔(2-丙基-1，4，5，6-四氫咪唑并〔4，5—d〕〔1〕苯并氮雜_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺或其鹽。
12.包含權(quán)利要求1的含氮芳族五元環(huán)稠合的苯并氮雜_衍生物或其鹽作為活性成分的藥物組合物。
13.包含權(quán)利要求1的含氮芳族五元環(huán)稠合的苯并氮雜_衍生物或其鹽作為活性成分的精氨酸加壓素拮抗劑。
14.(聯(lián)苯-2-基酰氨基)苯甲酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)所示的含氮芳族五元環(huán)稠合的苯并氮雜衍生物及其鹽，式中符號的定義與說明書中所述相同；還涉及含這些化合物作為活性成分的藥物組合物，及用于合成這些化合物的中間體。本發(fā)明化合物可用作精氨酸加壓素拮抗劑。
文檔編號A61K31/425GK1127508SQ9419283
公開日1996年7月24日 申請日期1994年7月19日 優(yōu)先權(quán)日1993年7月21日
發(fā)明者田中昭弘, 坂元健一郎, 古鹽裕之, 山崎敦城, 谷口伸明, 谷津雄之, 松久彰 申請人:山之內(nèi)制藥株式會社