專利名稱：組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及其中含有1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-甲基]-4H-咔唑-4-酮作為活性組分的藥物組合物，特別是直腸用藥的組合物。
GB 2153821公開了1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-甲基]-4H-咔唑-4-酮及其生理上可接受的鹽和溶劑化物，它可用式(I)表示 據稱式(I)化合物是5-羥色胺(5-HT)在位于初級傳入神經末端的那類“神經元”5-HT受體處的有效和選擇性的拮抗劑。這類受體現(xiàn)在稱為5-HT3受體，它們還存在于中樞神經系統(tǒng)中。5-HT廣泛存在于中樞神經系統(tǒng)的神經元通道中，已知這些含有5-HT的通道的紊亂會改變行為表現(xiàn)，如情緒、精神運動活性、胃口和記憶等。
據稱此化合物可用于治療患有由神經元5-HT功能失調引起的疾病的人或動物，例如治療患偏頭痛或神經病(例如神經分裂癥)的人。還提到此化合物可用于治療諸如焦慮、肥胖和躁狂等病癥。
隨后公布的專利申請公開了使用式(I)化合物和其它的5-HT3拮抗劑治療許多其它病癥，例如癡呆、識別障礙和嘔吐。
許多臨床研究已證實式(I)化合物對治療嘔吐的效力，特別是治療與癌癥化療和放療有關的以及手術后發(fā)生的嘔吐和惡心。迄今為止，該藥物-直是以鹽的形式，特別是以鹽酸鹽二水合物的形式，經注射或口服用藥。
口服用藥一般是服用藥劑的優(yōu)選途徑。遺感的是，口服組合物可能會有某些不便，特別是在治療伴有嘔吐和/或惡心的病癥時。最好是，藥劑組合物迅速而一致地開始作用，同時有持久的活性及良好的生物利用率，在治療急癥時尤其希望這樣?？焖傥湛梢酝ㄟ^非腸道注射實現(xiàn)，但對于某些患者不能采用，尤其是如果不在直接的醫(yī)療監(jiān)督下用藥、即自我用藥的話。
在GB 2153821中提出了式(I)化合物的其它用藥途徑，包括直腸用藥。GB 2153821具體公開了一些含有1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-甲基]-4H-咔唑-4-酮鹽酸鹽二水合物作為活性組分的藥物制劑，在例如EP-0278161中公開了一種含這種活性組分的直腸用藥栓劑。
本發(fā)明提供了一種此前未曾具體公開的特別有助的藥物制劑，它適合于式(I)化合物的直腸用藥。
根據本發(fā)明，提供了一種直腸用藥的藥劑組合物，其中含有游離堿形式的1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-甲基]-4H-咔唑-4-酮或其藥學上可接受的溶劑化物作為活性組分，同時還含有一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
與先有技術的組合物不同，本發(fā)明組合物含有游離堿形式的活性組分或其藥學上可接受的溶劑化物。申請人發(fā)現(xiàn)，當活性化合物直腸用藥時，使用式(I)化合物的游離堿而不用鹽酸鹽有出乎意料的好處。
本發(fā)明的組合物可以是保留灌腸劑的形式，固體劑量形式(例如栓劑或軟明膠膠囊)，或半固體劑量形式(例如直腸用凝膠或乳膏)。這些組合物最好配制成適當成型的固體單位劑量形式，例如用于直腸用藥的錐形、園柱形或魚雷形。這些固體劑量形式可以在體溫下熔化或者溶解或分散于體腔的粘液分泌物中。
可以在本發(fā)明組合物中使用的常規(guī)載體包括可可油、硬脂、脂肪酸甘油酯、甘油-明膠基料、碳蠟(聚乙二醇)及它們的混合物。優(yōu)選的組合物含有硬脂基料，例如酯化、氫化或分級的植物油，以及以adeps solidus名稱生產的合成的甘油三酯混合物。
優(yōu)選的脂肪基料是含有飽和的C9-18脂肪酸甘油單酯、二酯和三酯混合物的硬脂。硬脂基料最好是含有由植物來源的脂肪酸與甘油酯化得到的硬脂，聚氧乙烯鏈中含20-24個氧乙烯基的聚乙二醇醚(例如聚乙二醇(20)十六/十八醇混合醚)和甘油酯(例如蓖麻油酸甘油酯)。硬脂基料最好具有高的羥值(美國藥典化學試驗)，例如羥值在20至100之間，如40至80，特別是60至70。
諸如栓劑等固體劑量形式可以用常規(guī)方式制備，例如將活性組分與載體(最好是熔融的載體)充分混合?；钚越M分在加到熔融的載體中之前最好先研磨或過篩。然后可以將熔融的組合物倒入合適的模具中，例如聚氯乙烯、聚乙烯或鋁質模具?？梢匀芜x地將栓劑在包裝前用例如十六醇、聚乙二醇或聚乙烯醇以及聚山梨酸酯涂敷，以便增加崩解時間或潤滑性，或減小貯存時的粘結。
固體劑量形式的總重量以約1或2g為宜，活性組分可以占組合物重量的0.05-20％，優(yōu)選0.1-20％，最好是0.2-5％，例如0.4-3.2％。
本發(fā)明組合物中使用的1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-甲基]-4H-咔唑-4-酮游離堿的數量以在約0.1mg至約100mg的范圍內為宜，優(yōu)選約1mg至50mg，例如約2-35mg，如約5-20mg。
本發(fā)明的另一方面提供了一種方法，用于治療患有或容易患有通過5-羥色胺在5-HT3受體處的作用引起的病癥的哺乳動物，包括人，該方法包括經直腸服用一種藥劑組合物，該組合物中含有游離堿形式的1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-甲基]-4H-咔唑-4-酮或其藥學上可接受的溶劑化物作為活性組分，同時還含有一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。應該明白，所謂治療包括預防和減輕已有的癥狀在內。
通過5-HT在5-HT3受體處的作用引起的病癥包括識別障礙，例如癡呆，特別是退化性癡呆(包括老年性癡呆、早老性癡呆、皮克病、亨廷頓舞蹈病、帕金森氏病和克羅伊費爾特-雅各布綜合癥)和血管性癡呆(包括多發(fā)梗塞性癡呆)，以及與侵占顱內空間的損傷、外傷、感染及有關病癥(包括愛滋病毒感染)、代謝、毒素、缺氧和缺乏維生素有關的癡呆；與年齡有關的輕度的識別削弱，特別是與年齡有關的記憶削弱；精神病，例如精神分裂癥和躁狂；焦慮癥，包括恐慌癥、廣場恐懼癥、社交恐懼癥、單一恐懼癥、強迫行為癥、外傷后緊張癥、混合型焦慮與壓郁癥以及擴散性焦慮癥；嘔吐和惡心，特別是與癌癥化療和放療有關以及手術后發(fā)生的嘔吐和惡心；應激性腸綜合癥和藥物依賴及濫用物質癥。以這種方式引起的其它病癥包括胃停滯；胃腸機能障礙癥，例如消化性潰瘍、消化性食管炎、氣脹和消化不良；偏頭痛；肥胖及諸如貪食等癥狀；疼痛以及壓郁。
本發(fā)明的藥劑組合物在治療嘔吐與惡心方面，特別是與癌癥化療和放療有關的嘔吐與惡心方面特別有用，但也適用于手術后發(fā)生的嘔吐與惡心。
應該明白，活性化合物的準確的治療劑量將隨患者的年齡和狀況以及要治療的病癥的本質而變，這將由護理醫(yī)師最終自行處理。
但一般來說，用于治療通過5-羥色胺在5-HT3受體處的作用引起的病癥(例如手術后的嘔吐和惡心)時，有效劑量為每單位劑量含0.1至200mg、優(yōu)選0.5-100mg、最好是1-50mg(例如4、8、16或32mg)活性組分，可以每天服用一次或按均分劑量服用例如1到4次。
以下的非限制性實施例進一步說明了本發(fā)明。實施例1直腸用藥的栓劑 單位配方(每只栓劑)1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-甲基]-4H-咔唑-4-酮 8mg(過篩的游離堿)硬脂NF17、聚乙二醇(20)十六/十八醇混合醚NF17和蓖麻油酸甘油酯的混合物(商品名稱Witepsol S58)， 至1g羥值60至70
制備活性組分在熔融基料中的懸浮液并以常規(guī)方式裝入1g大小的栓劑模具中。實施例2、3、4和5如對實施例1的栓劑所述，制備含1、2、4或16mg 1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-甲基]-4H-咔唑-4-酮(過篩的游離堿)的栓劑。實施例6直腸用藥的栓劑 單位配方(每只栓劑)1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-甲基]-4H-咔唑-4-酮 16mg(過篩的游離堿)硬脂NF17、聚乙二醇(20)十六/十八醇混合醚NF17和蓖麻油酸甘油酯的混合物(商品名稱Witepsol S58)， 至2g羥值60至70制備活性組分在熔融基料中的懸浮液，以常規(guī)方式裝入2g大小的栓劑模具中。實施例7和8如對實施例6中所述，制備含8或32mg 1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-甲基]-4H-咔唑-4-酮(過篩的游離堿)。實施例9如對實施例6中所述，制備含4mg 1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-甲基]-4H-咔唑-4-酮(過篩的游離堿)的栓劑。
權利要求
1.一種用于直腸用藥的組合物，其中含有游離堿形式的1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-甲基]-4H-咔唑-4-酮或其藥學上可接受的溶劑化物作為活性組分，還含有一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
2.權利要求1的固體劑量形式的藥劑組合物。
3.權利要求1或2的栓劑形式的藥劑組合物。
4.權利要求1至3中任一項的藥劑組合物，其中的藥物載體含有硬脂基料。
5.權利要求4中的藥劑組合物，其中的硬脂基料的羥值在20至100之間。
6.權利要求1至5中任一項的藥劑組合物，其中含有0.05-20％重量的活性組分。
7.權利要求1至6中任一項的藥劑組合物，其中含有0.1-100mg的活性組分。
8.制造權利要求1至7中任一項的藥劑組合物的方法，其中包括使活性組分與載體充分混合。
9.一種治療方法，用于治療患有或容易患有通過5-羥色胺在5-HT3受體處的作用引起的病癥的哺乳動物，包括人，該方法包括經直腸施用一種藥劑組合物，該組合物中含有游離堿形式的1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-甲基]-4H-咔唑-4-酮或其藥學上可接受的溶劑化物作為活性組分，同時還含有-種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
10.權利要求9的方法，其中的病癥是嘔吐和惡心。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種直腸用藥的藥劑組合物，其中含有作為活性組分的游離堿形式的1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-甲基]-4H-咔唑-4-酮或其藥學上可接受的溶劑化物，以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。還公開了制造這種組合物和用它治療通過5-羥色胺在5-HT
文檔編號A61K31/415GK1124454SQ94192243
公開日1996年6月12日 申請日期1994年5月24日 優(yōu)先權日1993年5月25日
發(fā)明者I·蒂利曼斯, I·理查德 申請人:葛蘭素惠爾康實驗室有限公司