專利名稱：一種福多司坦的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及福多司坦的制備方法，上述化合物可用做鎮(zhèn)咳、化痰藥。
背景技術(shù)：
福多司坦(化學(xué)名3-羥基丙基硫代丙氨酸)，具有下式結(jié)構(gòu) 福多司坦能夠有效的減少慢性呼吸疾病患者粘液的分泌，從而具有良好的鎮(zhèn)咳、化痰的作用。
目前合成福多司坦的方法均以L-半胱氨酸為起始原料，與不同的分支側(cè)鏈對(duì)接進(jìn)行制備，已經(jīng)公開(kāi)的關(guān)于福多司坦的合成方法如下通過(guò)將L-半胱氨酸與3-溴-1丙醇在強(qiáng)堿的催化下進(jìn)行制備的方法見(jiàn)于文獻(xiàn)Biochemistry 1991，30，4078～4081，該方法包括a)將L-半胱氨酸與3-溴-1丙醇投入到比如氫氧化鈉的強(qiáng)堿水溶液中；b)滴加乙醇至得到均相溶液；c)攪拌反應(yīng)過(guò)夜；d)過(guò)濾、用強(qiáng)酸調(diào)節(jié)pH；e)減壓濃縮；d)重結(jié)晶，得到產(chǎn)品福多司坦。該方法存在如下缺點(diǎn)反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，且反應(yīng)中涉及溴化物、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿等物質(zhì)，對(duì)設(shè)備損壞較大，且由于溴化物的存在，具有嚴(yán)重的環(huán)保問(wèn)題，導(dǎo)致成本升高。
通過(guò)將L-半胱氨酸與烯丙醇在過(guò)氧化物等自由基催化劑或強(qiáng)光催化下進(jìn)行制備的方法見(jiàn)于專利JP8119932，該方法包括a)將L-半胱氨酸與烯丙醇加入到水中；b)加入過(guò)硫酸鈉等自由基催化劑或進(jìn)行強(qiáng)光照射；c)反應(yīng)完畢后加入水溶性有機(jī)溶劑析出固體，得到產(chǎn)品福多司坦。該方法存在如下缺點(diǎn)由于所使用的催化劑均為鹽類，且終產(chǎn)品福多司坦的極性較大，在水溶液中的溶解性好，不易將終產(chǎn)品與催化劑很好的進(jìn)行分離，從而導(dǎo)致終產(chǎn)品中殘留鹽類物質(zhì)，質(zhì)量較差。用L-半胱氨酸與烯丙醇在強(qiáng)光照射催化下對(duì)接合成福多司坦的方法，由于強(qiáng)光照射對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的要求較高，不易實(shí)現(xiàn)大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。因此有必要尋找一條更加經(jīng)濟(jì)、高效且綠色環(huán)保的制備方法。
常用的催化自由基反應(yīng)的方法大致有三種，即過(guò)氧化物催化劑進(jìn)行催化、光引發(fā)或熱引發(fā)，我方在嘗試了過(guò)氧化物催化和光引發(fā)后，對(duì)該反應(yīng)又進(jìn)行了熱引發(fā)試驗(yàn)，結(jié)果得到了良好的反應(yīng)效果。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供一種經(jīng)濟(jì)、高效且綠色環(huán)保的福多司坦的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本專利提供的福多司坦的制備方法包括在水溶液中將L-半胱氨酸與烯丙醇混合，通過(guò)加熱進(jìn)行引發(fā)，得到終產(chǎn)品福多司坦。
本發(fā)明的特征是，避免了使用強(qiáng)酸或強(qiáng)堿及溴化物進(jìn)行反應(yīng)，同樣在后處理的過(guò)程中，避免了強(qiáng)酸、強(qiáng)堿的中和反應(yīng)，在將來(lái)的工業(yè)化生產(chǎn)中有利于對(duì)自然環(huán)境的保護(hù)；避免了使用強(qiáng)光對(duì)反應(yīng)進(jìn)行引發(fā)，降低了對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的要求；避免了過(guò)氧化物等自由基催化劑的使用，從而避免了在終產(chǎn)品中引入鹽類物質(zhì)，有利于提高產(chǎn)品質(zhì)量。
本發(fā)明的詳細(xì)公開(kāi)在水溶液中，將式(I)所示化合物與式(II)所示化合物以1∶1～1∶3的摩爾比，優(yōu)選1∶2的摩爾比進(jìn)行混合，加熱溫度為40℃～80℃，優(yōu)選50～60℃下進(jìn)行加成，最后向反應(yīng)混合物中加入水溶性有機(jī)溶劑析出沉淀，得到福多司坦。
以下的實(shí)施例在于詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。
文獻(xiàn)參考例Biochemistry 1991，30，4078～4081P.4079將2.37克3-溴-1-丙醇加入到2.68克半胱氨酸鹽酸鹽與10毫升氫氧化鈉水溶液(3.4M)的混合液中，滴加乙醇至得到均相體系，攪拌過(guò)夜。將生成的少量沉淀過(guò)濾掉，濾液用鹽酸水溶液(5M)調(diào)節(jié)體系pH值為5，減壓蒸餾，所得固體用水-乙醇混合溶劑重結(jié)晶，得0.6克產(chǎn)品。
JP8119932實(shí)施例1將2.0g(16.5mmol)L-半胱氨酸溶于20ml水，加入1.95克(33mmol)烯丙醇，室溫?cái)嚢?。加?00mg過(guò)二硫酸鉀，繼續(xù)攪拌15分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除溶劑，向殘留物中加入乙醇(25％)，濾除不溶物，濾液減壓濃縮，殘留物用水—乙醇體系重結(jié)晶，得2.5g無(wú)色晶體，收率85％。
JP8119932實(shí)施例2將2.0g(16.5mmol)L-半胱氨酸溶于20ml水，加入1.95克(33mmol)烯丙醇，室溫?cái)嚢?。加?00mg氯化亞鐵和200mg過(guò)二硫酸氨，繼續(xù)攪拌15分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除溶劑，向殘留物中加入乙醇(25％)，濾除不溶物，濾液減壓濃縮，殘留物用水—乙醇體系重結(jié)晶，得2.3g無(wú)色晶體，收率80％。
JP8119932實(shí)施例3將2.0g(16.5mmol)L-半胱氨酸溶于20ml水，加入1.95克(33mmol)烯丙醇，室溫?cái)嚢?。加?00mg氯化亞鐵和200mg過(guò)二硫酸氨，低壓汞燈(250～310nm，10W)照射30分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，殘留物用乙酸乙酯洗滌，水相減壓濃縮，殘留物用水—乙醇體系重結(jié)晶，得2.78g無(wú)色晶體，收率80％。
本專利實(shí)施例實(shí)施例1將8.5L蒸餾水和1.9kg L-半胱氨酸混合，有少量不溶物。加入2.2L丙烯醇，呈白色渾濁液。加畢，加熱到50～60℃攪拌反應(yīng)7小時(shí)以上。停止攪拌，向反應(yīng)液中滴加入45L丙酮，析出白色固體。滴畢，繼續(xù)攪拌45分鐘，靜置0.5～1.0小時(shí)，抽濾，得白色固體，用3～5L丙酮淋洗上層固體。所得固體于45℃干燥24小時(shí)得2.0kg產(chǎn)品，收率80％。
實(shí)施例2將4.3L蒸餾水和1.0kg L-半胱氨酸混合，有少量不溶物。加入0.6L丙烯醇，呈白色渾濁液。加畢，加熱到50～60℃攪拌反應(yīng)7小時(shí)以上。停止攪拌，向反應(yīng)液中滴加入23L丙酮，析出白色固體。滴畢，繼續(xù)攪拌45分鐘，靜置0.5～1.0小時(shí)，抽濾，得白色固體，用1～2L丙酮淋洗上層固體。所得固體于45℃干燥24小時(shí)得0.9kg產(chǎn)品，收率70％。
實(shí)施例3將5.0L蒸餾水和1.1kg L-半胱氨酸混合，有少量不溶物。加入1.3L丙烯醇，呈白色渾濁液。加畢，加熱到70～80℃攪拌反應(yīng)7小時(shí)以上。停止攪拌，向反應(yīng)液中滴加入26L丙酮，析出白色固體。滴畢，繼續(xù)攪拌45分鐘，靜置0.5～1.0小時(shí)，抽濾，得白色固體，用2～3L丙酮淋洗上層固體。所得固體于45℃干燥24小時(shí)得1.1kg產(chǎn)品，收率75％。
權(quán)利要求
1.一種如下式(I)所示的福多司坦的制備方法。 式(I)該方法的特征為將式(II)化合物 式(II)與式(III)所示化合物 式(UI)在加熱情況下進(jìn)行加成反應(yīng)得到形式(I)所示化合物。
2.權(quán)力要求1所述的方法，其中加成反應(yīng)的反應(yīng)溶劑為水、水溶性有機(jī)溶劑或其混合溶液；
3.權(quán)力要求1，2所述的方法，其中加成反應(yīng)的反應(yīng)溶劑為水；
4.權(quán)力要求1，2，3所述的方法，其中加成反應(yīng)的反應(yīng)溫度為40～80℃；
5.前述任意一個(gè)權(quán)利要求要求的方法，其中加成反應(yīng)的反應(yīng)溫度為50～60℃；
6.前述任意一個(gè)權(quán)利要求要求的方法，其中化合物(I)與化合物(II)的摩爾比是1∶1至1∶3。
7.前述任意一個(gè)權(quán)利要求要求的方法，化合物(I)與化合物(II)的摩爾比是1∶2。
全文摘要
一種福多斯坦的制備方法。福多斯坦的化學(xué)結(jié)構(gòu)如右圖式(I)所示。福多斯坦可用作鎮(zhèn)咳、化痰藥。
文檔編號(hào)A61P11/00GK1840524SQ20051005973
公開(kāi)日2006年10月4日 申請(qǐng)日期2005年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月31日
發(fā)明者曲峰, 李彥 申請(qǐng)人:北京德眾萬(wàn)全醫(yī)藥科技有限公司