專利名稱：用于治療由過(guò)度細(xì)胞因子活性引起的疾病的三唑化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些抑制從細(xì)胞中釋放炎性細(xì)胞因子，如白介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子(TNF)的三唑化合物。因此，本發(fā)明的化合物在治療由過(guò)度的細(xì)胞因子活性引起的疾病方面是有效的。
背景技術(shù)：
許多細(xì)胞因子引起的疾病和癥狀與一種或多種細(xì)胞因子，如白介素1(IL-1)、腫瘤壞死因子(TNF)、白介素6(IL-6)和白介素8(IL-8)過(guò)度的或不規(guī)則的產(chǎn)生或活性有關(guān)。IL-1和TNF是重要的前炎性細(xì)胞因子，其與其它幾種相關(guān)分子一起在各種疾病和癥狀下調(diào)解炎癥細(xì)胞的響應(yīng)。前炎性細(xì)胞因子(如IL-1和TNF)會(huì)刺激其它炎性介質(zhì)，如一氧化氮、環(huán)加氧酶-2、基質(zhì)金屬蛋白酶。因此抑制這些細(xì)胞因子能同時(shí)直接地和間接地有益于控制、減少和減輕許多此類病癥。
在許多疾病中涉及高含量的前炎性細(xì)胞因子，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Dinarello，C.A.等人，1984，Rev.Infect.Disease 651；Maini，R.E.1999，The Lancet 3541932；Weinblatt，M.E.1999，New Eng.J.Med.340253)，骨關(guān)節(jié)炎(Pelletier和Pelletier 1989，J.Rheum.1619；Pelletier等人，1993，Am.J.Path.14295；Farahat等人，1993，Ann.Rheum.Dis.52870；Tiku等人，1992，Cell Immunol.1401；Webb等人，1997，O.&C.5427；Westacott等人，2000，O.&C.8213)，糖尿病(McDaniel等人，1996，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.21124)，HIV/AIDS(Kreuzer等人，1997，Clin.Exp.Immunol.45559)，急性和慢性炎癥，例如由內(nèi)毒素和炎性腸疾病誘發(fā)的炎性反應(yīng)，克羅恩氏病和潰瘍結(jié)腸炎(Rankin，E.C.C.等人，1997，British J.Rheum.35334；Stack，W.A.等人，1997，The Lancet349521)；充血性心力衰竭，Han等人，2000，Trends Cardiovasc.Med.1019；Hunter等人，1999，N.Engl.J.Med.3411276；Behr等人，2000，Circ.102II-289；Shimamoto等人，2000，Circ102II-289；Aukrust等人，1999，Am.J.Cardiol.83376，高血壓(Singh等人，1996 J.Hypertension9867)，慢性肺功能障礙癥，膿毒性休克綜合癥(Dinarello，C.A.1995，Nutrition 11492)，肺結(jié)核，成人呼吸困難，哮喘(Renzetti等人，Inflammation Res.46S143)，動(dòng)脈粥樣硬化(Elhage等人，1998，Circulation97242)，肌肉退化，牙周疾病(Howells 1995，Oral Dis.1266)，惡病質(zhì)，萊特氏綜合癥，痛風(fēng)，急性滑膜炎，飲食失調(diào)包括神經(jīng)性食欲不振和食欲過(guò)剩(Holden等人，1996，Med.Hypothesis 47423)，發(fā)燒，不適，肌痛和頭痛(Beisel 1995 Am.J.Clin.Nutr.62813)。因此，抑制前炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生能提供機(jī)會(huì)治療或阻止涉及前炎性細(xì)胞因子含量增多的很多疾病和癥狀。
已公開無(wú)數(shù)小分子細(xì)胞因子產(chǎn)生的抑制劑。(參見Salituro，F(xiàn).G.等人，1999，6，807至823頁(yè)和其引用文獻(xiàn))。尤其是已公開了1，2，4-三唑(WO00/10563和WO 97/47618)、異噁唑(WO 01/12621)和咪唑(WO 00/26209、WO99/03837及其引用文獻(xiàn))。然而，近來(lái)已報(bào)道某些肝臟毒性，例如增大的肝臟體積和增強(qiáng)細(xì)胞色素P450感應(yīng)(Foster，M.L.等人，Drug News Perspect，2000，13(8)，488-497和Adams，J.L.等人，Bioorg Med Chem Lett，1998，8，3111-3116)。按照這種潛在的毒性和與研發(fā)人類醫(yī)藥相關(guān)的危險(xiǎn)性，持續(xù)地需要具有改進(jìn)的藥動(dòng)學(xué)和安全特性的有效的新型小分子細(xì)胞因子產(chǎn)生抑制劑。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了有效的細(xì)胞因子抑制劑和能夠有效治療由于這些酶過(guò)度活性引起的癥狀的化合物。尤其是，本發(fā)明涉及具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物 其中R1、m、A、a、B、b和Q在本文中定義。
本發(fā)明還包括上述結(jié)構(gòu)的光學(xué)異構(gòu)體、非對(duì)映體和對(duì)映體及其可藥用的鹽。
本發(fā)明的化合物可用于治療具有過(guò)度的細(xì)胞因子活性特征的疾病和癥狀。因此，本發(fā)明還提供包括這些化合物的藥用組合物。本發(fā)明還進(jìn)一步提供使用這些化合物或包括這些化合物的組合物治療由過(guò)度的細(xì)胞因子活性引起的疾病和癥狀的方法。
所有引用文獻(xiàn)的相關(guān)部分均引入本文以供參考；任何文獻(xiàn)的引用不可解釋為是對(duì)其作為本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)的認(rèn)可。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及一組新型化合物，該化合物為有效的細(xì)胞因子抑制劑，且能夠有效治療以這些酶過(guò)度活性為特征的病癥。
術(shù)語(yǔ)和定義“鏈烯基”指具有2至18個(gè)碳原子、優(yōu)選2至12、更優(yōu)選2至6個(gè)碳原子的一價(jià)烴鏈，并且至少一個(gè)(優(yōu)選只有一個(gè))碳-碳雙鍵。鏈烯基可以是直鏈的或支鏈的。優(yōu)選的支鏈鏈烯基具有一個(gè)或兩個(gè)支鏈，優(yōu)選一個(gè)支鏈。鏈烯基可以是未取代的或具有1至4個(gè)取代基。除非另外指明，優(yōu)選的取代鏈烯基具有1至3個(gè)取代基。鏈烯基的取代基包括鹵素、OH、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、芳基(例如苯基)、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、氨基、酮基、硫代酮基、硝基和氰基。優(yōu)選的鏈烯基取代基包括鹵素、OH、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、芳基(例如苯基)、雜芳基、雜環(huán)烷基、氨基和酮基。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)鏈烯基”是指具有2至6個(gè)、優(yōu)選2至4個(gè)碳原子的鏈烯基。
“烷基”是指具有1至18個(gè)、優(yōu)選1至12個(gè)、更優(yōu)選1至6個(gè)碳原子的一價(jià)飽和烴鏈。烷基可以是直鏈的或支鏈的。優(yōu)選支鏈烷基具有一個(gè)或兩個(gè)支鏈，優(yōu)選一個(gè)支鏈。烷基可以是未取代的或被1至4個(gè)取代基取代。除非另外指明，優(yōu)選取代烷基具有1至3個(gè)取代基。烷基的取代基包括鹵素、OH、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、芳基(例如苯基)、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、氨基、酮基、硫代酮基、硝基和氰基。優(yōu)選烷基的取代基包括鹵素、OH、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、芳基(例如苯基)、雜芳基、雜環(huán)烷基、氨基和酮基。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”指具有1至6個(gè)、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的烷基。
“烷氧基”是指-OR基團(tuán)，其中R是烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)烷基。優(yōu)選的烷氧基包括甲氧基、乙氧基和異丙氧基。
“炔基”是指具有2至18個(gè)碳原子、優(yōu)選2至12個(gè)、更優(yōu)選2至6個(gè)碳原子的一價(jià)烴鏈，且至少一個(gè)(優(yōu)選只有一個(gè))碳-碳三鍵。炔基可以是直鏈的或支鏈的。優(yōu)選支鏈炔基具有一個(gè)或兩個(gè)支鏈，優(yōu)選一個(gè)支鏈。炔基可以是未取代的或具有1至4個(gè)取代基。除非另外指明，優(yōu)選取代炔基具有1至3個(gè)取代基。炔基的取代基包括鹵素、OH、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、芳基(例如苯基)、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、氨基、酮基、硫代酮基、硝基和氰基。優(yōu)選炔基的取代基包括鹵素、OH、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、芳基(例如苯基)、雜芳基、雜環(huán)烷基、氨基和酮基。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)炔基”是指具有2至6個(gè)、優(yōu)選2至4個(gè)碳原子的炔基。
“氨基”是指-N(R)2基團(tuán)，其中每個(gè)R獨(dú)立地選自下列基團(tuán)氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基。優(yōu)選的氨基包括NH2、NHCH3和NHC(O)CH3。
“芳基”是指芳族烴環(huán)。芳環(huán)可以是單環(huán)體系或稠合的雙環(huán)體系。單環(huán)芳基環(huán)在環(huán)中含有6個(gè)碳原子。單環(huán)芳基環(huán)也指苯基環(huán)。雙環(huán)芳環(huán)在環(huán)中包含8至12個(gè)碳原子、優(yōu)選8至10個(gè)碳原子、更優(yōu)選10個(gè)碳原子。雙環(huán)芳環(huán)包括兩個(gè)環(huán)都是芳族環(huán)或只有一個(gè)環(huán)是芳族環(huán)的環(huán)體系。優(yōu)選的雙環(huán)芳基環(huán)包括與5-、6-或7-元環(huán)稠合的5-、6-或7-元環(huán)。優(yōu)選的芳基環(huán)包括萘基、甲苯基、二甲苯基和苯基。最優(yōu)選的芳環(huán)是苯基。芳環(huán)可以是未取代的，或在環(huán)上具有1至5個(gè)、優(yōu)選1至3個(gè)、更優(yōu)選1至2個(gè)取代基。優(yōu)選芳環(huán)是未取代的或具有1或2個(gè)取代基。芳環(huán)可以被下列基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、氨基、烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、雜烷基、芳氧基、烷氧基、亞甲基二氧基[這指(-OCH20-)基團(tuán)]、硫代烷氧基、硫代芳氧基或其任意組合。優(yōu)選芳環(huán)取代基包括鹵素、氰基、氨基、烷基、雜烷基、芳氧基、烷氧基、亞甲基二氧、硫代烷氧基、硫代芳氧基。
“芳氧基”是指-OR基團(tuán)，其中R是芳基或雜芳基。優(yōu)選的芳氧基包括苯氧基和吡啶氧基。
“氰基”是指-CN基團(tuán)。
“環(huán)烷基”是飽和烴環(huán)。環(huán)烷基環(huán)是單環(huán)，或者是稠合、螺環(huán)或橋雙環(huán)系。優(yōu)選環(huán)烷基環(huán)是單環(huán)。單環(huán)烷基的環(huán)中包含3至10個(gè)碳原子、優(yōu)選3至7個(gè)碳原子、更優(yōu)選3、5或6個(gè)碳原子。雙環(huán)烷基的環(huán)中包含7至17個(gè)碳原子、優(yōu)選7至12個(gè)碳原子。優(yōu)選的雙環(huán)烷基環(huán)包括與5-、6-或7-元環(huán)稠合的5-、6-或7-元環(huán)。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)包括環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。環(huán)烷基環(huán)可以是未取代的，或者可以在環(huán)上被1至4個(gè)取代基取代。環(huán)烷基取代基包括烷基、芳基(例如苯基)、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、硫代烷氧基、硫代芳氧基、雜芳基、雜環(huán)烷基、鹵素、羥基、氨基、酮基、硫代酮基、硝基和氰基。優(yōu)選的環(huán)烷基取代基包括鹵素、羥基、烷基、芳基(例如苯基)、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、雜芳基、雜環(huán)烷基、氨基和酮基。更優(yōu)選的環(huán)烷基取代基包括羥基、烷基和烷氧基。
“環(huán)烯基”是指不飽和的烴環(huán)。環(huán)烯基環(huán)不是芳族環(huán)且包含至少一個(gè)(優(yōu)選只有一個(gè))碳-碳雙鍵。環(huán)烯基是單環(huán)或稠合、螺環(huán)或橋雙環(huán)系。優(yōu)選的環(huán)烯基環(huán)是單環(huán)。單環(huán)烯基的環(huán)中包含5至10個(gè)碳原子、優(yōu)選5至7個(gè)、更優(yōu)選5或6個(gè)碳原子。雙環(huán)烯基的環(huán)中包含8至12個(gè)碳原子。優(yōu)選的雙環(huán)烯基包括與5-、6-或7-元環(huán)相連稠合的5-、6-或7-元環(huán)。環(huán)烯基的環(huán)可以是未取代的，或在環(huán)上被1至4個(gè)取代基取代。環(huán)烯基的取代基包括烷基、芳基(例如苯基)、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、硫代烷氧基、硫代芳氧基、雜芳基、雜環(huán)烷基、鹵素、羥基、氨基、酮基、硫代酮基、硝基和氰基。優(yōu)選的環(huán)烯基取代基包括鹵素、羥基、烷基、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、芳基(例如苯基)、雜芳基、雜環(huán)烷基、氨基和酮基。更優(yōu)選的環(huán)烯基取代基包括OH、烷基、烷氧基和酮基。
“鹵”或“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選的鹵素是氟、氯和溴。更優(yōu)選的鹵素是氯和氟，特別是氟。
“雜烯基”指在鏈中具有3至18個(gè)成員原子(碳原子和雜原子)、優(yōu)選3至12個(gè)、更優(yōu)選3至6個(gè)成員原子的一價(jià)鏈，且具有至少一個(gè)(優(yōu)選只有一個(gè))碳-碳雙鍵。雜烯基鏈具有至少一個(gè)雜原子。雜烯基可以是直鏈或支鏈的。優(yōu)選的支鏈雜烯基具有一個(gè)或兩個(gè)支鏈，優(yōu)選一個(gè)支鏈。雜烯基可以是未取代的，或被1至4個(gè)取代基取代。除非另外指明，優(yōu)選的取代雜烯基具有1至3個(gè)取代基。雜烯基的取代基包括鹵素、羥基、烷基、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、硫代烷氧基、硫代芳氧基、芳基(例如苯基)、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、氨基、酮基、硫代酮基、硝基和氰基。優(yōu)選的雜烯基取代基包括鹵素、羥基、烷基、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、芳基(例如苯基)、雜芳基、雜環(huán)烷基、氨基和酮基。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)雜烯基”是指具有3至6個(gè)、優(yōu)選3至4個(gè)原子的雜烯基。
“雜烷基”是指在鏈中具有2至18個(gè)成員原子(碳原子和雜原子)、優(yōu)選2至12個(gè)、更優(yōu)選2至6個(gè)原子的一價(jià)飽和鏈。雜烷基鏈具有至少一個(gè)雜原子。雜烷基可以是直鏈或支鏈的。優(yōu)選的支鏈雜烷基具有一個(gè)或兩個(gè)支鏈，優(yōu)選具有一個(gè)支鏈。雜烷基鏈可以是未取代的，或者被1至4個(gè)取代基取代。除非另外指明，優(yōu)選的雜烷基具有1至3個(gè)取代基。雜烷基的取代基包括芳基(例如苯基)、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、硫代烷氧基、硫代芳氧基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、羥基、氨基、酮基、硫代酮基、硝基和氰基。優(yōu)選的雜烷基取代基包括芳基(例如苯基)、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、雜芳基、雜環(huán)烷基、鹵素、羥基、氨基和酮基。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)雜烷基”是指具有2至6個(gè)、優(yōu)選2至4個(gè)成員原子的雜烷基。
“雜炔基”指在鏈中具有3至18個(gè)成員原子(碳原子和雜原子)、優(yōu)選3至12個(gè)、更優(yōu)選3至6個(gè)成員原子的一價(jià)鏈，且具有至少一個(gè)(優(yōu)選只有一個(gè))碳-碳三鍵。雜炔基鏈具有至少一個(gè)雜原子。雜炔基可以是直鏈或支鏈的。優(yōu)選的支鏈雜炔基具有一個(gè)或兩個(gè)支鏈，優(yōu)選一個(gè)支鏈。雜炔基可以是未取代的，或被1至4個(gè)取代基取代的。除非另外指明，優(yōu)選取代雜炔基具有1至3個(gè)取代基。雜炔基取代基包括烷基、芳基(例如苯基)、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、羥基、氨基、酮基、硫代酮基、硝基和氰基。優(yōu)選的雜炔基取代基包括烷基、芳基(例如苯基)、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、雜芳基、雜環(huán)烷基、鹵素、羥基、氨基和酮基。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)雜炔基”是指具有3至6個(gè)、優(yōu)選3至4個(gè)成員原子的雜炔基。
“雜芳基”是指在環(huán)中包含碳原子和1至6個(gè)雜原子的芳環(huán)。雜芳基可以是單環(huán)或稠環(huán)系。單環(huán)雜芳基環(huán)包含5至9個(gè)成員原子(碳原子和雜原子)、優(yōu)選5或6個(gè)原子。多環(huán)雜芳基環(huán)包含8至17個(gè)成員原子、優(yōu)選8至12個(gè)成員原子。多環(huán)雜芳基環(huán)包括其中至少一個(gè)環(huán)是雜芳基(第二個(gè)環(huán)可以是芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)烷基)的環(huán)系。優(yōu)選的雙環(huán)雜芳基環(huán)系包括與5-、6-或7-元環(huán)稠合的5-、6-或7-元環(huán)。優(yōu)選的雜芳基環(huán)包括但不限于下列環(huán) 呋喃噻吩 吡咯 吡唑 咪唑 Oxazole Isoxazole 異噻唑噻唑1，2，5-噻二唑1，2，3-三唑1，3，4-噻二唑呋咱 1，2，3-噻二唑 1，2，4-噻二唑 苯并三唑1，2，4-三唑四唑 1，2，4-Oxadiazole 1，3，4-Oxadiazole 1，2，3，4-Oxatriazole 1，2，3，4-噻三唑 1，2，3，5-噻三唑 1，2，3，5-Oxatriazole 1，2，3-三嗪 1，2，4-三嗪 1，2，4，5-四嗪 聯(lián)苯并呋喃
吡啶 噠嗪嘧啶 吡嗪 1，3，5-三嗪 吲嗪 吲哚 異吲哚 苯并呋喃苯并噻吩 1H-吲唑嘌呤喹啉 苯并咪唑 苯并噻唑 Benzoxazole 喋啶咔唑 異喹啉 肉啉 酞嗪 喹唑啉 喹喔啉 1，8-萘并吡啶 吖啶吩嗪雜芳基環(huán)可以是未取代的，或在環(huán)上被1至4個(gè)、優(yōu)選1至3個(gè)、更優(yōu)選1至2個(gè)取代基取代。優(yōu)選的雜芳基環(huán)是未取代的或被1或2個(gè)取代基取代的。雜芳基可以被如下基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、雜烷基、芳氧基、烷氧基、亞甲基二氧基、硫代烷氧基、硫代芳氧基或其任意組合。優(yōu)選的雜芳基環(huán)取代基包括鹵素、氰基、氨基、烷基、雜烷基芳氧基、烷氧基、亞甲基二氧基、硫代烷氧基、硫代芳氧基。
“雜原子”是指氮、硫或氧原子。包含一個(gè)以上雜原子的基團(tuán)可以包含不同種類的雜原子。
“雜環(huán)烷基”是指環(huán)中包含碳原子和1至4個(gè)、優(yōu)選1至3個(gè)雜原子的飽和環(huán)。雜環(huán)烷基環(huán)不是芳環(huán)。雜環(huán)烷基環(huán)可以是單環(huán)的或稠合的、橋聯(lián)的或螺合的多環(huán)系。單環(huán)雜環(huán)烷基環(huán)中包含3至9個(gè)成員原子(碳原子和雜原子)、優(yōu)選5至7個(gè)成員原子。多環(huán)雜環(huán)烷基環(huán)包含7至17個(gè)成員原子、優(yōu)選7至12個(gè)成員原子。優(yōu)選的多環(huán)雜環(huán)烷基環(huán)包括與5-、6-或7-元環(huán)稠合的5-、6-或7-元環(huán)。優(yōu)選的雜環(huán)烷基環(huán)包括但不限于以下環(huán)
環(huán)氧乙烷 環(huán)乙亞胺 氧雜環(huán)丁烷 氮雜環(huán)丁烷 四氫呋喃 吡咯烷 3H-吲哚 1，3-二氧戊環(huán) 1，2-二硫戊環(huán) 1，3-二硫戊環(huán) 4，5-Dihydroisoxazole 2，3-Dihydroisoxazole 4，5-二氫吡唑咪唑啉二氫吲哚2H-吡咯 Phenoxazine 4H-喹啉 吡唑烷 2H-吡喃3，4-二氫-2H-吡喃 四氫吡喃 2H-苯并吡喃 色酮 苯并二氫吡喃哌啶 嗎啉 4H-1，3-Oxazine6H-1，3-0xazine 5，6-dihydro-4H-1，3-oxazine 4H-3，1-benzoxazine 吩噻嗪 1，3-Dioxane 頭孢素 哌嗪六氫吖庚因 1，3-二噻烷 1，4-Dioxane 青霉素 香豆素硫代嗎啉 尿嘧啶 胸腺嘧啶 胞嘧啶 硫雜環(huán)丁烷 2，3-二氫-1H-異吲哚 鄰苯二甲酸 1，4-氧硫雜環(huán)己烷 1，4-二噻烷 六氫噠嗪 1，2-苯并異噻唑啉 芐基磺內(nèi)酰胺雜環(huán)烷基環(huán)可以是未取代的，或者可以在環(huán)上被1至4個(gè)取代基取代。雜環(huán)烷基的取代基包括烷基、芳基(例如苯基)、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、硫代烷氧基、硫代芳氧基、雜芳基、環(huán)烷基、鹵素、羥基、氨基、酮基、硫代酮基、硝基和氰基。優(yōu)選的雜環(huán)烷基取代基包括烷基、芳基(例如苯基)、烷氧基、芳氧基(例如苯氧基)、雜芳基、鹵素、羥基、氨基和酮基。
“酮基”是指＝O基團(tuán)。
“硝基”是指-NO2基團(tuán)。
本文中“光學(xué)異構(gòu)體”、“立體異構(gòu)體”和“非對(duì)映體”是指具有標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)識(shí)別意義(例如參見Hawley的“濃縮化學(xué)品字典”(Hawley’s CondensedChemical Dictionary)，第11版)。舉例說(shuō)明本發(fā)明化合物的衍生物不是為了進(jìn)行限制。有效保護(hù)基團(tuán)、鹽形式等的應(yīng)用是在技術(shù)人員的能力之內(nèi)。
“可藥用鹽”是指與任何酸性基團(tuán)(例如羧酸)形成的陽(yáng)離子鹽，或與任何堿性基團(tuán)(例如氨基)形成的陰離子鹽。許多這些鹽是本領(lǐng)域已知的，如在世界專利公開87/05297(Johnston等人，1987年9月11日公布)中所述，該專利公開結(jié)合在本發(fā)明中作為參考。優(yōu)選的陽(yáng)離子鹽包括堿金屬鹽(例如鈉和鉀鹽)和堿土金屬鹽(例如鎂和鈣鹽)，以及有機(jī)鹽。優(yōu)選的陰離子鹽包括鹵化物(例如氯化物鹽)、磺酸鹽、羧酸鹽、磷酸鹽等。顯然在該鹽中打算包括可以提供其中曾經(jīng)沒(méi)有的旋光中心的鹽。例如，可以由本發(fā)明化合物制備手性酒石酸鹽，并且該定義中包括該手性鹽。
該鹽是技術(shù)人員公知的，并且技術(shù)人員利用本領(lǐng)域的知識(shí)能夠制備任何量的鹽。此外，應(yīng)該承認(rèn)，技術(shù)人員出于溶解度、穩(wěn)定性、易于配制等原因可能優(yōu)選一種鹽，而不優(yōu)選另一種鹽。判定和優(yōu)化這些鹽是屬于技術(shù)人員的實(shí)踐范圍內(nèi)的。
“硫代烷氧基”是指-S(O)0-2R基團(tuán)，其中R是烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)烷基。優(yōu)選的硫代烷氧基包括甲磺?；?br> “硫代芳氧基”是指-S(O)0-2R基團(tuán)，其中R是芳基或雜芳基。優(yōu)選的硫代芳氧基包括苯硫酸基、苯磺?；瓦拎せ酋；?。
“硫代酮基”是指＝S基團(tuán)。
化合物本發(fā)明涉及式(I)的化合物
在上述結(jié)構(gòu)中，每個(gè)R1獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)雜烷基、低級(jí)雜烯基、低級(jí)雜炔基、雜環(huán)烷基、雜芳基、鹵素、CN、OR4、SR4、S(O)R4、S(O)2R4和NR4R5。優(yōu)選R1為低級(jí)烷基、鹵素、CN、OR4和NR4R5。更優(yōu)選R1為低級(jí)烷基、鹵素和CN。
在上述結(jié)構(gòu)中，m是0至5的整數(shù)，優(yōu)選m為0至3，更優(yōu)選m為1或2。
在上述結(jié)構(gòu)中，Q選自下列基團(tuán) 和 每個(gè)R2獨(dú)立地選自H、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、雜環(huán)烷基、雜芳基、鹵素、OH、CN、OR4、SR4、S(O)R4、S(O)2R4和NR4R5。優(yōu)選R2是H和鹵素。更優(yōu)選R2是H。
前提條件是當(dāng)兩個(gè)Y都是CR2且R3是H時(shí)，R2不是NR4R5。
R3選自H、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、雜環(huán)烷基、雜芳基、鹵素、OH、CN、OR4、SR4、S(O)R4和S(O)2R4。優(yōu)選R3是H、烷基、鹵素、OR4、SR4、S(O)R4、S(O)2R4。更優(yōu)選R3是H和OR4。
X選自CR2和N。優(yōu)選X是CR2。最優(yōu)選X是CH。
Y選自CR2和N。優(yōu)選Y是CH和N。
Z選自CR2、NR4、O和S。
在上述結(jié)構(gòu)中，A選自零、H、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、雜環(huán)烷基、雜芳基、OR4和S(O)2R4。優(yōu)選A是烷基、炔基、芳基、雜烷基、雜炔基、雜環(huán)烷基、雜芳基、OR4、S(O)2R4。更優(yōu)選A是被取代的烷基(其中優(yōu)選取代基是酮基、烷氧基、芳氧基、氨基、雜芳基、雜環(huán)烷基)和芳基。
在上述結(jié)構(gòu)中，a是單鍵或雙鍵，前提條件是當(dāng)A是零時(shí)，a是雙鍵；當(dāng)A是其它基團(tuán)時(shí)，a是單鍵。
在上述結(jié)構(gòu)中，B選自零、H、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、雜芳基、OR4和S(O)2R4。優(yōu)選B是烷基、炔基、芳基、雜烷基、雜炔基、雜環(huán)烷基、雜芳基、OR4、S(O)2R4。更優(yōu)選B是被取代的烷基(其中優(yōu)選取代基為酮基、烷氧基、芳氧基、氨基、雜芳基、雜環(huán)烷基)和芳基。
在上述結(jié)構(gòu)中，b是單鍵或雙鍵，前提條件是當(dāng)B是零時(shí)，b是雙鍵；當(dāng)B是其它基團(tuán)時(shí)，b是單鍵。
在上述結(jié)構(gòu)中，A和B中有一個(gè)且只有一個(gè)是零。
每個(gè)R4獨(dú)立地選自H、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基和雜芳基。優(yōu)選R4為H、低級(jí)烷基、雜烷基、芳基和雜芳基。
每個(gè)R5獨(dú)立地選自H、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜芳基、OR1和S(O)2R4。優(yōu)選R5為H、低級(jí)烷基和S(O)2R4。
盡管烷基、雜烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基如上所述可被羥基和氨基取代，如下情況不在本發(fā)明預(yù)想內(nèi)1.烯醇(與帶有雙鍵的碳相連的OH)。
2.與帶有雙鍵的碳相連的氨基(除了插烯物酰胺之外)。
3.與一個(gè)碳相連的一個(gè)以上(不含一個(gè))羥基、氨基或酰氨基(除了其中兩個(gè)氮原子與一個(gè)碳原子相連，并且所有三的原子均為雜環(huán)烷基環(huán)中的環(huán)原子)。
4.羥基、氨基或酰氨基與還連有一個(gè)雜原子的碳原子相連。
5.羥基、氨基或酰氨基與還連有鹵素的碳相連。
化合物制備本發(fā)明的化合物可以用常規(guī)的有機(jī)合成方法制備。尤其優(yōu)選的合成按照如下常規(guī)反應(yīng)方案進(jìn)行方案1、2和3。方案1和2描述了當(dāng)本發(fā)明化合物中“Q”取代基是六元雜環(huán)時(shí)的常規(guī)反應(yīng)方案。方案3描述了當(dāng)本發(fā)明化合物中“Q”取代基是五元雜環(huán)時(shí)的常規(guī)反應(yīng)方案。
方案1 在方案1中，R1、R2、R3、m、X、Y、A、B和Q如上所定義。S1a型炔烴和S1b型取代雜環(huán)都是市售原料，或是用本領(lǐng)域中技術(shù)人員公知的方法從市售原料中制備而得。用Mangalagiu，I.等人描述的方法實(shí)現(xiàn)將S1a和S1b聯(lián)結(jié)形成炔烴S1c(Acta Chem.Scand.1996，50，914-917)?；蛘?，S1c型炔烴可得自各種市售的取代芳鹵和取代的4-乙炔基-雜環(huán)，其可用已知的方法依次制得。用已知的方法將S1c型炔烴進(jìn)行3+2環(huán)加成以得到S1d型三唑，但是稍微改變一下條件就可用疊氮化鈉直接得到二取代的三唑(參見Caliendo等人Eur.J.Med.Chem.1999，34，719-727)。在各種不同的條件下加工S1d型三唑提供得到多種S1e和S1f型官能化三唑的途徑。例如，用酰鹵和叔胺堿對(duì)S1d進(jìn)行?；偷玫锦０?。S1d與異氰酸鹽或叔氨基甲酰氯反應(yīng)就得到脲?；蛘撸霉鈿饣蚬鈿獾葍r(jià)物(例如三光氣、羰基二咪唑)對(duì)S1d進(jìn)行預(yù)處理，并接下來(lái)與胺接觸，也將得到脲。將S1d與芳基硼酸在銅介質(zhì)下偶合得到芳基胺。S1d與磺酰氯和叔胺堿反應(yīng)得到氨磺酰。
方案2
在方案2中，R1、R2、R3、m、X、Y、A、B和Q如上文所定義。R’和R”各自為合適的官能團(tuán)，該官能團(tuán)使技術(shù)人員能將六元雜環(huán)官能化并最終形成本發(fā)明的化合物。為進(jìn)一步加工三唑支架，S2d上的R’和R”可用多種不同的官能團(tuán)代替(R2和R3)。在實(shí)踐中應(yīng)用了兩種方法。在第一種方法中，S2d型三唑在如方案1所描述的氮位上被取代以得到S2e。當(dāng)R’或R”是-SMe時(shí)，利用幾種不同的常用試劑(例如過(guò)乙酸、3-氯過(guò)苯甲酸或過(guò)硫酸鉀)將S2d型三唑特定地氧化成相應(yīng)的亞砜或砜(未示出)。然后亞砜或相應(yīng)的砜在親核加成條件下被置換生成S2f型化合物。在第二種方法中，首先將S2d(其中R’和/或R”是-SMe)特定地氧化成亞砜或砜。然后亞砜或砜被親核取代(用R3置換R’和/或用R2置換R”)，緊接著如前所述親電取代三唑環(huán)生產(chǎn)S2f型化合物。利用任一種方法時(shí)，R’和/或R”可以是-SMe、鹵素或其它能夠被R2或R3取代的取代基。而且，用鹵素置換Z’和/或Z”可以省去額外的氧化R’和/或R”的步驟，而得到較好的離去基團(tuán)。
方案3 在方案3中，R1、R3、m、X、Z、A、B和Q如前文所定義。R’和R”如前文所定義。S3a型炔烴和S3b型取代雜環(huán)是市售原料，或者用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所公知的方法從市售原料中制得。幾種S3b型取代雜環(huán)已在先前公開在文獻(xiàn)中(Blass，B.E.等人Bio.Med.Chem.Lett.2000，10，1543-1545)。如方案1所描述的將S3a與S3b進(jìn)行偶合以形成S3c型炔烴?；蛘?，S3c型炔烴可以從各種市售的取代酰鹵和取代的4-乙炔基-雜環(huán)制得，它們都可以用已知的方法依次制得。用文獻(xiàn)的方法氧化砜，緊接著用疊氮鈉進(jìn)行3+2環(huán)加成以得到方案1和方案2所述的S3d三唑。如方案1和方案2所述，將兩者的雜環(huán)產(chǎn)物官能化得到期望的最終的化合物。
在方案1、2和3中，可以改變步驟以提高目的產(chǎn)物的收率。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，正確選擇反應(yīng)物、溶劑和溫度是任何成功合成的重要組成部分。決定最優(yōu)條件、溶劑、反應(yīng)時(shí)間和量是常規(guī)例程。因此，技術(shù)人員可以利用上述方案的指導(dǎo)合成不同的化合物。
應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員無(wú)需進(jìn)一步指導(dǎo)，可以容易地進(jìn)行有機(jī)化合物的標(biāo)準(zhǔn)處理；也就是說(shuō)，進(jìn)行這樣的處理完全在普通技術(shù)人員的范圍和實(shí)踐中。這些處理包括但不限于將羰基化合物還原成其相應(yīng)的醇，將羥基氧化等，酰化，芳族取代，親電性和親核性反應(yīng)，醚化，酯化作用和皂化等。這些處理的實(shí)施例在標(biāo)準(zhǔn)教科書，例如March，高等有機(jī)化學(xué)(Advanced OrganicChemistry)(Wiley)，Carey和Sundberg，高等有機(jī)化學(xué)(Advanced OrganicChemistry)，(第2卷)和其它領(lǐng)域中有討論，并且是普通技術(shù)人員所知曉的。
當(dāng)另一種潛在的反應(yīng)性分子官能度被隱蔽或保護(hù)時(shí)，技術(shù)人員也可以輕易地判斷哪個(gè)反應(yīng)進(jìn)行得最好，因此就可以避免不需要的副反應(yīng)和/或提高反應(yīng)的收率。普通技術(shù)人員通常利用保護(hù)基增加收率或者避免不希望的反應(yīng)。這些反應(yīng)可見于文獻(xiàn)中，并且也在普通技術(shù)人員的范圍內(nèi)。許多這些處理的實(shí)施例可見于例如，T.greene，“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)”(Protecting Groups in OrganicSynthesis)。當(dāng)然，優(yōu)選地將作為具有反應(yīng)性側(cè)鏈原料的氨基酸嵌段以阻止不需要的副反應(yīng)的發(fā)生。
本發(fā)明的化合物可以有一個(gè)或多個(gè)手性中心。因此，可以選擇性制備相對(duì)另一個(gè)的光學(xué)異構(gòu)體，包括對(duì)映體和非對(duì)映體，例如，利用手性原料、催化劑或溶劑，或可以一次同時(shí)制備兩種立體異構(gòu)體或兩種光學(xué)異構(gòu)體，包括非對(duì)映體和對(duì)映體(外消旋混合物)。由于本發(fā)明的化合物可以以外消旋的形式存在，包括非對(duì)映體和對(duì)映體的光學(xué)異構(gòu)體混合物可以用已知的方法分離，例如手性鹽法、手性色譜法等。
此外，已公知一種光學(xué)異構(gòu)體，包括非對(duì)映體和對(duì)映體，或立體異構(gòu)體有許多優(yōu)于其它物質(zhì)的特性。所以，當(dāng)公開和主張本發(fā)明，及公開一種外消旋混合物時(shí)，清楚地表示也公開和主張基本上互不包含的光學(xué)異構(gòu)體(包括非對(duì)映體和對(duì)映體)或立體異構(gòu)體。
實(shí)施例下列非限制性實(shí)施例舉例說(shuō)明了本發(fā)明的化合物和制備這些化合物的方法。如適用，用1H和13C NMR、元素分析、質(zhì)譜和/或紅外光譜分析化合物。
除非另外指明，購(gòu)買的所有溶劑都是合適等級(jí)的，且反應(yīng)在惰性氮?dú)庀逻M(jìn)行。如適用，色譜法在硅膠上進(jìn)行(70至230目；Aldrich)或(230至400目Merk)。薄層色譜法分析(TLC)在裱有玻璃的硅膠板(200至300目；Baker)上進(jìn)行，并且用紫外或5％的磷鉬酸乙醇(EtOH)溶液顯影。
本文使用了如下縮寫MeOH甲醇 Et3N三乙胺EtOAc乙酸乙酯 Et20二乙醚Ph苯基 conc濃縮的DCE1，2-二氯乙烷 TLC薄層色譜法DMA二甲基乙酰胺Ac乙酸鹽DMFN，N-二甲基甲酰胺 h小時(shí)d天min分鐘MCPBA間氯過(guò)苯甲酸LC/MS液相色譜/質(zhì)譜prep HPLC.制備性規(guī)模高壓液相色譜實(shí)施例14-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(噻吩-2-基羰基)-[1，2，3]三唑a)4-(4-氟代苯基乙炔基)-吡啶 市售1-乙炔基-4-氟代苯和4-溴代吡啶按照公布方法(Mangalagiu，I.等人Acta Chem.Scand.1996，50，914-917)反應(yīng)，生成期望的褐色固體炔烴1a。利用基本相同的方法，替換合適原料可以制得許多其它的炔烴中間體。下列表1中的中間體是按照剛才上述的替換合適的原料的方法制得的。
表1 1)5-(4-氟代苯基)-4-吡啶-4-基-[1.2.3]三唑 向攪動(dòng)的炔烴1a(30.0g，0.152mol)的DMA(500mL)溶液中加入疊氮鈉(10.4g，0.160mol)。將反應(yīng)混和物加熱至100℃并維持5h，直至在TLC上顯示1a完全消失。在減壓下將溶液濃縮得到半固體殘余物，將該殘余物用水稀釋并調(diào)節(jié)酸度至pH值為6。然后用二乙醚將含水層萃取四次。用鹽水洗滌混和有機(jī)層，用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮得到褐色油狀物。用快閃色譜法純化(20％CH2Cl2EtOAc)得到如霜膏顏色的固體目的產(chǎn)物。
m)4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(噻吩-2-基羰基)-[1，2，3]三唑 向攪動(dòng)的三唑11(60mg，0.25mmol)的DCE(1.5mL)溶液中加入三乙基胺(40μL，0.28mmol)，緊接著加入2-噻吩甲酰氯(30μL，0.28mmol)，讓反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜。然后用0.1N HCl稀釋溶液，并用CH2Cl2萃取三次。用MgSO4干燥混和有機(jī)層，過(guò)濾，濃縮至干燥狀態(tài)。用制備性HPLC純化粗產(chǎn)物得到白色固體目的產(chǎn)物。
用與如實(shí)施例1所述的方法基本相同的方法，替換合適的原料制備實(shí)施例2至39。技術(shù)人員可以適當(dāng)?shù)馗淖儨囟?、壓力、周圍的氣體、溶劑或反應(yīng)順序。此外，技術(shù)人員可以適當(dāng)?shù)乩帽Ｗo(hù)基團(tuán)以阻止副反應(yīng)或提高收率。所有這些改變均是有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中技術(shù)人員能輕易實(shí)現(xiàn)的，因此這些改變都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
實(shí)施例2至39用式4a和表2舉例說(shuō)明如下 表2


實(shí)施例404-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(苯基氨基羰基)-[1，2，3]三唑a)4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-氯代羰基-[1，2，3]三唑和5-(4-氟代苯基)-4-吡啶-4-基-1-氯代羰基-[1，2，3]三唑 在室溫下向光氣的甲苯溶液(670μL，1.9mmol，20％的溶液)中加入三唑1b(90mg，0.38mmol)，緊接著加入三乙基胺(250μL，1.9mmol)。攪拌反應(yīng)2h，然后將所得乳狀橘色溶液濃縮干燥。氨基甲酰氯的粗混合物(大約1∶1)不用純化就可用于接下來(lái)的步驟。
b)4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-苯基氨基羰基-[1，2，3]三唑和5-(4-氟代苯基)-4-吡啶-4-基-1-苯基氨基羰基-[1，2，3]三唑 向攪動(dòng)的氨基甲酰氯40a(135mg，0.38mmol)的DCE(2.5mL)溶液中加入苯胺(205μL，2.25mmol)，溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。然后將溶液用0.1N的HCl進(jìn)行稀釋，并且用CH2Cl2萃取三次。用MgSO4干燥混和有機(jī)相，過(guò)濾并濃縮至干燥狀態(tài)。用制備性HPLC純化粗產(chǎn)物分別得到各個(gè)固體目的產(chǎn)物。
一個(gè)可替代的方法是，40b型化合物也可以用下述方法得到將合適的胺(例如苯胺)與光氣反應(yīng)，產(chǎn)物緊接著與三唑1b反應(yīng)生成產(chǎn)物脲(例如40b)。
實(shí)施例41至54用基本上與實(shí)施例40所述的方法相同的方法，替換合適的原料制得。技術(shù)人員可以適當(dāng)?shù)馗淖儨囟?、壓力、周圍的氣體、溶劑或反應(yīng)順序。此外，技術(shù)人員可以適當(dāng)?shù)乩帽Ｗo(hù)基團(tuán)以阻止副反應(yīng)或提高收率。所有這些改變均是有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員能輕易實(shí)現(xiàn)的，因此這些改變都在本發(fā)明范圍內(nèi)。
實(shí)施例41至54用式4b和表3舉例說(shuō)明如下 表3
實(shí)施例554-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(N-甲基-N-苯基氨基羰基)-[1，2，3]三唑a)4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(N-甲基-N-苯基氨基羰基)-[1，2，3]三唑 向攪動(dòng)的三唑1b(90mg，0.38mmol)的DCE(2.5mL)溶液中加入N-甲基-N-苯基氨基甲酰氯(128mg，0.76mmol)，溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。然后將溶液用0.1N的HCl稀釋，并用CH2Cl2萃取三次。用MgSO4干燥混和有機(jī)相，過(guò)濾并濃縮至于燥狀態(tài)。用制備性HPLC純化粗產(chǎn)物得到固體目的產(chǎn)物。
實(shí)施例564-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(苯基甲基氨基羰基)-[1，2，3]三唑a)4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(苯基甲基氨基羰基)-[1，2，3]三唑
向攪動(dòng)的三唑1b(200mg，0.83mmol)的DCE(6mL)溶液中加入芐基異氰酸鹽(210μL，1.65mmol)，溶液加熱回流過(guò)夜。然后將溶液用水稀釋，并有CH2Cl2萃取兩次。用MgSO4干燥混和有機(jī)相，過(guò)濾濃縮至干燥狀態(tài)。用制備性HPLC純化粗產(chǎn)物得到白色固體狀目的產(chǎn)物。
實(shí)施例58至61用基本上與實(shí)施例57所述的方法相同的方法，替換合適的原料制得。技術(shù)人員可以適當(dāng)?shù)馗淖儨囟?、壓力、周圍的氣體、溶劑或反應(yīng)順序。此外，技術(shù)人員可以適當(dāng)?shù)乩帽Ｗo(hù)基團(tuán)以阻止副反應(yīng)或提高收率。所用這些改變均是有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員能輕易實(shí)現(xiàn)的，因此這些改變都在本發(fā)明范圍內(nèi)。
實(shí)施例58至61用式4a和表4舉例說(shuō)明如下 表4 實(shí)施例624-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(苯基)-[1，2，3]三唑a)4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(苯基)-[1，2，3]三唑
向攪動(dòng)的三唑1b(100mg，0.42mmol)的CH2Cl2(6mL)溶液中加入苯基硼酸(100mg，0.83mmol)、Cu(OAc)2(110mg，0.63mmol)、吡啶(70μL，0.83mmol)和4分子篩(300mg)。反應(yīng)攪拌72h，然后用硅藻土床過(guò)濾。然后濃縮濾液得到粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物用制備性HPLC純化得到白色固體狀目的產(chǎn)物。
實(shí)施例63至85用基本上與實(shí)施例62所述的方法相同的方法，替換合適的原料制得。技術(shù)人員可以適當(dāng)?shù)馗淖儨囟?、壓力、周圍的氣體、溶劑或反應(yīng)順序。此外，技術(shù)人員可以適當(dāng)?shù)乩帽Ｗo(hù)基團(tuán)以阻止副反應(yīng)或提高收率。所用這些改變均是有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員能輕易實(shí)現(xiàn)的，因此這些改變都在本發(fā)明范圍內(nèi)。
實(shí)施例63至85用式4a和表5舉例說(shuō)明如下 表5

實(shí)施例864-(4-氟代苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑a)5-(4-氟代苯基)-4-(2-甲基硫代嘧啶-4-基)-1-H-[1，2，3]三唑 向攪動(dòng)的炔烴1b(11.8g，48.3mmol)的DMA(500mL)溶液中加入疊氮鈉(3.14g，48.3mmol)。加熱反應(yīng)混合物至80C并反應(yīng)2h，直至1b從TLC色譜里完全消失。將溶液用pH值為6.4的含水緩沖劑稀釋，并滴加1N的HCl以恢復(fù)原來(lái)的酸性pH值。將含水層用乙酸乙酯萃取三次。用MgSO4干燥混和有機(jī)層，過(guò)濾濃縮得到褐色的油狀物。結(jié)晶CH2Cl2己烷得到霜膏顏色固體狀目的產(chǎn)物。
b)4-(4-氟代苯基)-5-(2-甲基硫代嘧啶-4-基)-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑和5-(4-氟代苯基)-4-(2-甲基硫代嘧啶-4-基)-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
向攪動(dòng)的三唑86a(638mg，2.22mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入氯代甲醚(227μL，2.44mmol)和三乙基胺(340μL，2.44mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)2h，或至TLC顯示粗反應(yīng)混合物中的86a已耗盡。然后溶液用0.1N的HCl稀釋并用CH2Cl2萃取三次?；旌陀袡C(jī)相用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮至干燥狀態(tài)。粗產(chǎn)物用制備性HPLC純化得到兩種淡黃色固體狀可分離的位置異構(gòu)體(大約1∶1)。注意位置選擇性取決于試劑和反應(yīng)條件。
c)4-(4-氟代苯基)-5-(2-甲基亞磺?；奏?5-基)-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑 將攪拌的三唑86b(260mg，0.753mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液冷卻至0℃，并加入MCPBA(130mg，0.753mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液。溶液在幾分鐘內(nèi)變得渾濁，并且反應(yīng)在1.5h后完成，這可以由TLC的顯示進(jìn)行判斷。然后將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋并用0.5N的Na2S2O3、含水的10％的NaHCO3和鹽水連續(xù)洗滌。剩余的有機(jī)層用MgSO4干燥，過(guò)濾濃縮至干燥狀態(tài)。粗產(chǎn)物用制備性HPLC純化得到目的產(chǎn)物。
d)4-(4-氟代苯基)-5-(2-甲磺?；奏?4-基)-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
在室溫下向過(guò)硫酸鉀(1.07g，1.74mmol)的H2O(10mL)溶液中滴加攪拌后的三唑86b(200mg，0.58mmol)的MeOH(10mL)溶液。反應(yīng)在2h后完成，這可以由分析HPLC進(jìn)行判斷。反應(yīng)混合物濃縮以除去MeOH。剩余含水溶液用5％的NaHCO3稀釋并用EtOAc萃取兩次?；旌陀袡C(jī)層用MgSO4干燥，過(guò)濾濃縮至干燥狀態(tài)。粗產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化即可使用。
e)4-(4-氟代苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑 向攪動(dòng)的苯酚(94mg，1.0mmol)的四氫呋喃(3mL)溶液中加入氫化鈉(60％分散，50mg，0.75mmol)。5分鐘后將懸浮液用注射器轉(zhuǎn)移至攪動(dòng)的亞砜86c(90mg，0.25mmol)的四氫呋喃(3mL)溶液中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜，用H2O稀釋溶液并用EtOAc萃取三次?；旌陀袡C(jī)層用MgSO4干燥，過(guò)濾濃縮至干燥狀態(tài)。粗產(chǎn)物用制備性HPLC純化得到目的產(chǎn)物。一個(gè)可替代的方法是，產(chǎn)物86e也可以在相似的條件下從砜86d、苯酚和氫化鈉制得。
用基本上與實(shí)施例86所述的那些方法相同的方法，替換合適的原料制得實(shí)施例87至116。技術(shù)人員可以適當(dāng)?shù)馗淖儨囟?、壓力、周圍的氣體、溶劑或反應(yīng)順序。此外，技術(shù)人員可以適當(dāng)?shù)乩帽Ｗo(hù)基團(tuán)以阻止副反應(yīng)或提高收率。所用這些改變均是有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員能輕易實(shí)現(xiàn)的，因此這些改變都在本發(fā)明范圍內(nèi)。
實(shí)施例87至116用式4c和表6舉例說(shuō)明如下
表6

實(shí)施例1174-(4-氟代苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑a)2-(4-氟代苯基)-1-(2-甲基硫代嘧啶-4-基)-乙炔 向攪動(dòng)的亞砜86c(90mg，0.25mmol)的四氫呋喃(3mL)溶液中加入氫氧化鈉(50％的含水溶液，150μL)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌三天，在這段時(shí)間內(nèi)形成沉淀。用抽吸過(guò)濾收集沉淀物并用四氫呋喃洗滌。然后粗產(chǎn)物用制備性HPLC純化得到目的產(chǎn)物。一個(gè)可替代的方法是，產(chǎn)物117也可以在相似的條件下用砜86d和氫氧化鈉制得。
實(shí)施例1185-[3-(三氟代甲基)苯基]-4-(2-苯氧基嘧啶-4-基)-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑a)5-[3-(-三氟代甲基)苯基]-4-(2-氯代嘧啶-4-基)-1-H-[1，2，3]三唑 向攪動(dòng)的炔烴1e(7.02g，24.8mmol)的DMA(120mL)溶液中加入疊氮鈉(1.61g，24.8mmol)。反應(yīng)混合物加熱至80℃反應(yīng)2h直至用LC/MS判斷其耗盡。溶液用pH值為6.4的含水緩沖劑稀釋并滴加1N的HCl以恢復(fù)其酸性pH值。含水層用乙酸乙酯萃取三次?；旌陀袡C(jī)層用MgSO4干燥，過(guò)濾濃縮得到褐色油狀物，其不用純化就可以使用。
b)4-[3-(三氟代甲基)苯基]-5-(2-氯代嘧啶-4-基)-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑和5-[3-(三氟代甲基)苯基]-4-(2-氯代嘧啶-4-基)-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
向攪動(dòng)的三唑118a(1.11gmg，3.42mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入氯代甲醚(349μL，3.77mmol)和三乙基胺(340μL，2.44mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)2h，或直至LC/MS顯示粗反應(yīng)混合物已完全轉(zhuǎn)化。然后用0.1N的HCl稀釋溶液并用CH2Cl2萃取三次。混和有機(jī)相用MgSO4干燥，過(guò)濾濃縮至干燥狀態(tài)。粗產(chǎn)物用制備性HPLC純化，得到兩種淡黃色固體狀可分離的位置異構(gòu)體(大約1∶1)。注意位置的選擇決定于試劑種類和反應(yīng)條件。
c)5-[3-(三氟代甲基)苯基]-4-(2-苯氧基嘧啶-4-基)-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑 向攪動(dòng)的苯酚(238mg，2.53mmol)的四氫呋喃(4mL)溶液中加入氫化鈉(60％分散，76mg，1.90mmol)。5分鐘后將懸浮液用注射器轉(zhuǎn)移至攪動(dòng)的亞砜118b(243mg，0.63mmol)的四氫呋喃(4mL)溶液中。在室溫下反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，用H2O稀釋溶液并用EtOAc萃取三次?；旌陀袡C(jī)層用MgSO4干燥，過(guò)濾濃縮至干燥狀態(tài)。然后粗產(chǎn)物用制備性HPLC純化得到目的產(chǎn)物。
實(shí)施例119至142用基本上與實(shí)施例118所述的方法相同的方法，替換合適的原料制得。技術(shù)人員可以適當(dāng)?shù)馗淖儨囟?、壓力、周圍的氣體、溶劑或反應(yīng)順序。此外，技術(shù)人員可以適當(dāng)?shù)乩帽Ｗo(hù)基團(tuán)以阻止副反應(yīng)或提高收率。所用這些改變均是有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員能輕易實(shí)現(xiàn)的，因此這些改變都在本發(fā)明范圍內(nèi)。
實(shí)施例119至142用表7舉例說(shuō)明如下
表7

實(shí)施例1434-(4-氟代苯基)-5-[3-甲基-2-苯氧基咪唑-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑a)4-(4-氟代苯基乙炔基)-3-甲基-2-苯基硫代咪唑 對(duì)氟代苯基乙炔和咪唑(Blass，B.E.等人，Bio.Med.Chem.Lett.2000，10，1543-1545)按照公開的方法反應(yīng)(Mangalagiu，I.等人，Acta Chem.Scand.1996，50，914-917)，得到褐色油狀物的目的炔烴，其不用純化就可以使用。
b)4-(4-氟代苯基乙炔基)-3-甲基-2-苯基磺?；溥?br> 向攪動(dòng)的炔烴143a(2.70g，8.7mmol)的CH2Cl2(70mL)溶液中加入MCPBA(5.82g 70％，20.7mmol)。24小時(shí)后，向反應(yīng)中倒入200ml的EtOAc，用Na2CO3(3x50mL)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾，汽提形成固體。用3/1的己烷/EtOAc色譜法生產(chǎn)白色固體炔烴143b。
c)4-(4-氟代苯基)-5-[3-甲基-2-苯基磺酰基咪唑-4-基]-[1，2，3]三唑 按照實(shí)施例86a的方法將炔烴143b與疊氮鈉反應(yīng)得到油狀粗產(chǎn)物。用1∶1的己烷∶EtOAc色譜法得到淡黃色固體三唑143c。
d)4-(4-氟代苯基)-5-[3-甲基-2-苯基磺?；溥?4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑和5-(4-氟代苯基)-4-[3-甲基-2-苯基磺酰基咪唑-4-基]-1-乙氧基甲基-[1.2，3]三唑 按照實(shí)施例86b的方法將三唑143c與氯代乙氧基甲基醚反應(yīng)得到油狀粗產(chǎn)物。用2∶1的己烷∶EtOAc色譜法得到所需的淡白色固體狀可分離位置異構(gòu)體。
e)4-(4-氟代苯基)-5-[3-甲基-2-苯氧基咪唑-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
按照實(shí)施例86e的方法將三唑143d與苯酚鈉反應(yīng)得到油狀粗產(chǎn)物。用60∶40∶0.8的己烷∶EtOAc∶MeOH色譜法得到無(wú)色油狀的143e。
實(shí)施例144至146用基本上與實(shí)施例143所述的方法相同的方法，替換合適的原料制得。技術(shù)人員可以適當(dāng)?shù)馗淖儨囟?、壓力、周圍的氣體、溶劑或反應(yīng)順序。此外，技術(shù)人員可以適當(dāng)?shù)乩帽Ｗo(hù)基團(tuán)以阻止副反應(yīng)或提高收率。所用這些改變均是有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員能輕易實(shí)現(xiàn)的，因此這些改變都在本發(fā)明范圍內(nèi)。
實(shí)施例144至146用表8舉例說(shuō)明如下表8
使用方法如上所述，本發(fā)明的化合物是有效的細(xì)胞因子抑制劑。此外，式(I)化合物或其可藥用鹽可以用于預(yù)防或治療人類或哺乳動(dòng)物由于過(guò)度的細(xì)胞因子活性引起的疾病。
本文所用術(shù)語(yǔ)“細(xì)胞因子”是指任何由許多涉及細(xì)胞間通信的不同種類的細(xì)胞分泌的分泌性蛋白質(zhì)，和在發(fā)炎、免疫和造血反應(yīng)中細(xì)胞間的相互調(diào)節(jié)信號(hào)。細(xì)胞因子包括但不限于單核因子和淋巴因子。細(xì)胞因子的實(shí)施例包括但不限于白介素-1(IL-1)、本文合稱為(TNF)的α和β腫瘤壞死因子、白介素-8(IL-8)和白介素-6(IL-6)。
本文描述的“細(xì)胞因子抑制劑”是指(i)通過(guò)抑制所有細(xì)胞的細(xì)胞因子體內(nèi)釋放將過(guò)量的細(xì)胞因子體內(nèi)含量減少至正?；虻陀谡５暮浚黾?xì)胞因子例如但不限于IL-1、TNF、IL-6和IL-8；(ii)將人體內(nèi)過(guò)度的細(xì)胞因子mRNA的表達(dá)下調(diào)至正?；虻陀谡Ｋ?；(iii)通過(guò)抑制細(xì)胞因子，將其下調(diào)作為后翻譯事件，所述細(xì)胞因子例如但不限于IL-1、TNF、IL-6和IL-8；或(iv)在翻譯水平上將人體內(nèi)過(guò)量的細(xì)胞因子下調(diào)至正?；虻陀谡５乃?，所述細(xì)胞因子例如但不限于IL-1、TNF、IL-6和IL-8。
式(I)化合物可以抑制細(xì)胞因子，例如但不限于IL-1、TNF、IL-6和IL-8。這些細(xì)胞因子以及許多其它細(xì)胞因子是在多種疾病中炎癥的重要誘發(fā)者。抑制這些炎性細(xì)胞因子有益于治療這些病癥。本發(fā)明還提供了治療由蛋白酶誘發(fā)的疾病的方法，其中蛋白酶的產(chǎn)生受細(xì)胞因子的影響。這些蛋白酶的實(shí)施例包括但不限于基質(zhì)金屬蛋白酶和去整合金屬蛋白酶(ADAMs)。
式(I)化合物抑制TNF-α產(chǎn)生的能力用由人的單核細(xì)胞(THP-1)激勵(lì)的脂多糖(LPS)來(lái)衡量(參見(a)Mohler K.M.等人“用處理腫瘤壞死因子的抑制劑防止致命劑量的內(nèi)毒素”(Protection against a lethal dose of endotoxin by aninhibitor of tumour necrosis factor processing)，Nature，1994，370，218-220；(b)Regan J.R.等人，“芳族雜環(huán)化合物抗炎劑”(Aromaticheterocyclic compounds as anti-inflammatory agents)，WO 99/23091，PCT/US98/22907)。在加入LPS(2μg/mL)以刺激細(xì)胞因子釋放之前，測(cè)試化合物在各種濃度THP-1細(xì)胞下培養(yǎng)15分鐘。4個(gè)小時(shí)后用市售的ELISA工具測(cè)定釋放的TNF-α的量。測(cè)試化合物對(duì)TNF-α釋放的抑制通過(guò)與用LPS處理的沒(méi)有測(cè)試化合物的培養(yǎng)物進(jìn)行對(duì)照而測(cè)定。
給藥足夠量的式(I)化合物以抑制細(xì)胞因子，例如但不限于IL-1、TNF、IL-6和IL-8，使其控制在正常水平或低于正常水平下，從而預(yù)防疾病。本發(fā)明認(rèn)為的不正常的細(xì)胞因子量包括游離細(xì)胞因子(例如但不限于IL-1、TNF、IL-6和IL-8)含量大于或等于1皮克/ml；任何與細(xì)胞有關(guān)的細(xì)胞因子；或在細(xì)胞和組織中的含量高于基礎(chǔ)水平的細(xì)胞因子mRNA。
因此，這些化合物是治療與過(guò)度的細(xì)胞因子活性有關(guān)的疾病的有效治療藥物，這類疾病包括骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性發(fā)熱、痛風(fēng)、萊特爾氏綜合癥、骨質(zhì)疏松癥、糖尿病、炎性腸疾病(包括克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎)、胰腺炎、憩室炎、膿毒癥、膿毒性休克、毒性休克綜合癥、呼吸病(包括哮喘)、慢性肺功能障礙癥(COPD)、支氣管炎、肺氣腫、膀胱纖維變性、急性呼吸困難、肺和肝纖維變性、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(例如阿耳茨海默氏疾病)、肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)、肌肉營(yíng)養(yǎng)不良和多發(fā)性硬化癥、惡病質(zhì)二次感染或惡性腫瘤和惡病質(zhì)獲得性免疫缺乏綜合癥。
由于細(xì)胞因子會(huì)導(dǎo)致過(guò)多的蛋白酶，本發(fā)明的化合物能有效地抑制假體松弛。本領(lǐng)域中眾所周知，假體的松弛會(huì)隨著時(shí)間而變得疼痛，并且會(huì)導(dǎo)致骨頭進(jìn)一步受傷，因此需要更換。需要更換的此類假體包括那些例如關(guān)節(jié)替代物(例如髖部、膝部和肩部假體替代物)，牙齒假體，包括牙托、牙橋和固定上頜骨和/或下頜骨的假體。
細(xì)胞因子和蛋白酶還在心血管系統(tǒng)的重塑中具有活性?，F(xiàn)已提出，造成血管成形術(shù)具有高于預(yù)期的長(zhǎng)時(shí)失效率(隨著時(shí)間再次閉合)的原因之一就是不期望的細(xì)胞因子和蛋白酶的活性，或者為響應(yīng)被機(jī)體認(rèn)作是對(duì)血管基膜造成“損傷”的情況而使其上升。類似地，外科心血管支架的再變窄被認(rèn)為是由于細(xì)胞因子誘導(dǎo)蛋白酶產(chǎn)生以響應(yīng)由支架固定膜的插入引起的“損傷”而造成的。
本發(fā)明化合物還可用于治療由過(guò)多的或不適當(dāng)?shù)难苌梢鸬募膊　＿@些疾病、癥狀或失調(diào)包括但不限于各種眼疾病，例如斑點(diǎn)性退化和糖尿性視網(wǎng)膜病、腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移、動(dòng)脈粥樣硬化和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
對(duì)于皮膚護(hù)養(yǎng)，細(xì)胞因子意味著皮膚的重塑和“更新”。因此，細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)促進(jìn)治療皮膚癥狀，其包括但不限于皺紋修復(fù)，以及調(diào)整、防止和修復(fù)紫外線造成的皮膚損傷。此類治療包括預(yù)防性治療或在生理癥狀表現(xiàn)明顯之前的治療。例如，細(xì)胞因子抑制劑可用作預(yù)防照射治療以防止紫外線損傷和/或在照射期間或照射后防止或最小化照射后造成的損傷。此外，細(xì)胞因子涉及與由異常更新造成的異常組織相關(guān)的皮膚失調(diào)和疾病，所述異常更新如表皮松懈起泡、牛皮癬、硬皮病和特應(yīng)性皮炎。本發(fā)明的化合物也能用于治療對(duì)皮膚“正常”損傷造成的癥狀，包括例如由燒傷和可能是由毛發(fā)生長(zhǎng)調(diào)節(jié)造成的疤痕或組織的“萎縮”。
還認(rèn)為抑制細(xì)胞因子能用于治療眼科疾病(特別是角膜潰瘍、角膜愈合缺損、斑點(diǎn)性退化和翼狀胬肉)、牙齦疾病(特別是牙周疾病和牙齦炎)。優(yōu)選但不限于用于治療眼科疾病、牙科疾病和皮膚疾病的化合物可局部給藥。
組合物本發(fā)明組合物含有(a)安全有效量的本發(fā)明化合物；和(b)可藥用的載體。
如上所述，已知很多疾病均由過(guò)度的或不希望的細(xì)胞因子的活性所引起。例如，這類疾病包括骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、HIV/愛滋病、炎性腸疾病、慢性心臟衰弱、高血壓、牙周炎等等。所以，本發(fā)明的化合物可用于治療和預(yù)防包括這種不希望的活性的癥狀。
因此，本發(fā)明化合物可以配制成用于治療或預(yù)防這些疾病的藥物組合物。可應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)的藥劑制備技術(shù)，例如公開在《雷明頓醫(yī)藥科學(xué)》，Mack PublishingCompany，Easton，Pa.最新版中的那些。
式(I)化合物的“安全有效劑量”是指能在活性位置有效抑制動(dòng)物體內(nèi)、優(yōu)選哺乳動(dòng)物體內(nèi)、更優(yōu)選人體內(nèi)的細(xì)胞因子而無(wú)負(fù)作用(例如毒性、刺激或變應(yīng)性反應(yīng))的當(dāng)用本發(fā)明的方式使用時(shí)具有合理的效/險(xiǎn)比的劑量。顯然，具體的“安全有效劑量”將根據(jù)這些因素如治療的具體癥狀、病人的身體狀況、治療持續(xù)時(shí)間、當(dāng)前療法的性能(如果存在)、使用的具體劑型、使用的載體、本發(fā)明式(I)化合物的溶解度和本組合物期望的劑量狀況的不同而異。
除了本發(fā)明的化合物外，本發(fā)明的組合物還包含可藥用載體。本文所用術(shù)語(yǔ)“可藥用載體”指一種或多種相容的固體或液體填充稀釋劑或適于給動(dòng)物、優(yōu)選哺乳動(dòng)物、更優(yōu)選人類給藥的膠囊物質(zhì)。本文所用術(shù)語(yǔ)“相容的”是指組合物的組分能夠與本發(fā)明化合物混合，并且在平常使用情形下彼此沒(méi)有產(chǎn)生實(shí)質(zhì)上減少組合物藥物功效的相互作用。當(dāng)然，可藥用載體必須有足夠高的純度和足夠低的毒性以使得它們適于給需要治療的動(dòng)物、優(yōu)選哺乳動(dòng)物、更優(yōu)選人類給藥。
可用作可藥用載體或其組分的物質(zhì)的實(shí)施例包括糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和甲基纖維素；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；固體潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸和硬脂酸鉀；硫酸鈣；植物油，例如花生油、芝麻油、橄欖油、玉米油和可可屬油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露糖醇和聚乙二醇；藻酸；乳化劑，例如Tweens；濕潤(rùn)劑，例如月桂基硫酸鈉；著色劑；調(diào)味劑；片劑，穩(wěn)定劑；抗氧化劑；防腐劑；無(wú)熱源水；等滲鹽水；和磷酸鹽緩沖溶液。
將可藥用載體與本化合物一起使用的選擇基本上取決于化合物的給藥方式。
如果本化合物被注射，優(yōu)選的可藥用載體是具有與血液相容的懸浮劑的無(wú)菌生理鹽水，其pH值調(diào)節(jié)至約7.4。
尤其是，用于系統(tǒng)給藥的可藥用載體包括糖、淀粉、纖維素及其衍生物、麥芽、明膠、滑石、硫酸鈣、植物油、合成油、多元醇、藻酸、磷酸緩沖溶液、乳化劑、等滲鹽水和無(wú)熱源水。優(yōu)選的非腸道給藥載體包括丙二醇、乙基油酸鹽、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。優(yōu)選地，在組合物中用于非腸道給藥的可藥用載體以組合物總重量計(jì)至少為約90％。
本發(fā)明組合物優(yōu)選以單位劑型提供。本文所用術(shù)語(yǔ)“單位劑型”是指，按照良好的醫(yī)學(xué)實(shí)踐，含有適于對(duì)動(dòng)物、優(yōu)選哺乳動(dòng)物、更優(yōu)選人類患者以單次劑量給藥的式(I)化合物的本發(fā)明組合物。這些組合物優(yōu)選包含約5mg至約1000mg、更優(yōu)選約10mg至約500mg、更優(yōu)選約10mg至約300mg的式(I)化合物。
本發(fā)明的組合物可以是各種形式的，例如適于口腔、直腸、局部、鼻子、眼睛或非腸道給藥。依據(jù)所需的給藥途徑，可以使用本領(lǐng)域中各種公知的可藥用載體這些賦形劑包括固體或液體填充劑、稀釋劑、水溶助劑、表面活性劑和膠囊包封物質(zhì)?？梢园ㄈ芜x的可藥用活性物質(zhì)，只要其基本上不干擾式(I)化合物的抑制活性。與式(I)化合物聯(lián)合使用的載體的量應(yīng)足以為每單位劑量式(I)化合物的給藥提供可實(shí)用的物質(zhì)的量。在下列參考文獻(xiàn)中描述了制備適用于本發(fā)明方法的劑型的技術(shù)和組合物，所有這些文獻(xiàn)均引入本文作以供參考“現(xiàn)代藥物”(Modern Pharmaceutics)，第9章和第10章，(Banker和Rhodes，編輯，1979)；Lieberman等，藥物劑型Tablets(1981)；和Ansel，“藥物劑型導(dǎo)論”第2版(1976)。
可以使用各種口服劑型，包括固體劑型，例如片劑、膠囊、顆粒和散裝粉末。這些口服劑型含有安全有效量的、通常至少約5％、優(yōu)選約25％至約50％的式(I)化合物。片劑可以是壓縮片、研磨片劑、包腸溶衣片、糖衣片、膜包衣片或多層壓縮片，其中含有適合的粘合劑、潤(rùn)滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑、引流劑和熔化劑。液體口服劑型包括水溶液、乳劑、懸浮液、由非泡騰顆粒制成的溶液和/或懸浮液，以及由泡騰顆粒制成的泡騰制劑，其中含有適合的溶劑、防腐劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、甜味劑、熔化劑、著色劑和調(diào)味劑。
適合于制備單位劑量口服給藥形式的可藥用載體在本領(lǐng)域中是熟知的。片劑典型地包括作為惰性稀釋劑的與藥物相容的常規(guī)助劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露糖醇、乳糖和纖維素；粘合劑，例如淀粉、明膠和蔗糖；崩解劑，例如淀粉、藻酸和croscarmelose；潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石。可以使用助流劑，比如二氧化硅來(lái)改善粉末組合物的流動(dòng)性?？梢约尤胫珓├鏔D&C染料以美化外觀。甜味劑和調(diào)味劑，例如天冬甜素、糖精、薄荷醇、薄荷和水果香料是適用于咀嚼片的輔劑。膠囊通常包括一種或多種上面公開的固體稀釋劑。選擇載體組分第二考慮的是味道、價(jià)格和架藏穩(wěn)定性，它們不是本發(fā)明目的的關(guān)鍵，且本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以輕易實(shí)現(xiàn)。
口服組合物還包括液體溶液、乳液和懸浮液等。適于制備這類組合物的可藥用載體在本領(lǐng)域中是熟知的。典型的用于糖漿、酏劑、乳液和懸浮液的載體組分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨醇和水。對(duì)于懸浮液，典型的懸浮劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素RC-591、黃蓍膠和藻酸鈉；典型的潤(rùn)濕劑包括卵磷脂和聚山梨醇80；典型的防腐劑包括對(duì)羥基苯甲酸甲酯和苯甲酸鈉?？诜后w組合物還可以包含一種或多種上述公開的組分，例如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑等。
這些組合物還可以通過(guò)常規(guī)方法包衣，典型地使用pH或時(shí)間依賴性包衣，這樣本發(fā)明化合物就在所需局部應(yīng)用的鄰近部位的胃腸道中釋放，或者在不同的時(shí)間釋放以延長(zhǎng)所需的作用時(shí)間。這類劑型典型地包括但不限于一種或多種乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸纖維素、乙基纖維素、Eudragit包衣、蠟和紫膠。
本發(fā)明組合物可以任選地包括其它藥物活性物質(zhì)。
其它適用于遞送本發(fā)明化合物的組合物包括舌下、口腔和鼻腔劑型。這些組合物通常含有一種或多種可溶性填充劑物質(zhì)，例如蔗糖、山梨醇和甘露糖醇；以及粘合劑，例如阿拉伯膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。也可以包括上面公開的助滑劑、潤(rùn)滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧化劑和調(diào)味劑。
本發(fā)明的組合物也可以典型地通過(guò)如下方式給藥，例如通過(guò)直接將組合物涂在或噴灑在使用者的表皮或上皮組織上，或通過(guò)“貼劑”透皮給藥。這類組合物包括例如洗液、霜膏、溶液、凝膠和固體。這些局部組合物優(yōu)選包括安全有效量，通常為至少約0.1％、優(yōu)選約1％至約5％的式(I)化合物。合適的局部給藥載體優(yōu)選以連續(xù)膜保留在皮膚上，并且不易通過(guò)出汗或浸在水中而被除去。通常，本文中的載體實(shí)際上是有機(jī)物且能分散或溶解式(I)化合物。載體可包括可藥用潤(rùn)膚劑、乳化劑、增稠劑、溶劑等。
給藥方式本發(fā)明還提供通過(guò)向所述使用者給予式(I)化合物的安全和有效的量來(lái)治療或防止人體或其它動(dòng)物體內(nèi)由于過(guò)度的或不期望的細(xì)胞因子活性引起的失調(diào)。本發(fā)明的方法能用于治療或防止上述失調(diào)。
本發(fā)明的組合物可以局部和系統(tǒng)給藥。系統(tǒng)應(yīng)用包括將式(I)化合物引入機(jī)體組織的任何方法，例如節(jié)內(nèi)點(diǎn)-關(guān)節(jié)(特別是治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、鞘內(nèi)、硬膜外、肌內(nèi)、透皮、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、舌下、直腸內(nèi)和口腔給藥。本發(fā)明的式(I)化合物優(yōu)選口服給藥。
具體的抑制劑給藥劑量和治療持續(xù)時(shí)間，以及局部治療還是系統(tǒng)治療是相互依賴的。劑量和治療方案也取決于如下因素，如具體使用的式(I)化合物、治療指標(biāo)、式(I)化合物在金屬蛋白酶抑制位置達(dá)到最小抑制濃度的能力、使用者屬性(例如體重)、對(duì)治療方案的配合性和任何治療副作用的出現(xiàn)和嚴(yán)重性。
典型地，對(duì)于成人(體重大約70公斤)，每天用大約5mg至約3000mg、更優(yōu)選約5mg至約1000mg、更優(yōu)選約10mg至約100mg的式(I)化合物用于系統(tǒng)給藥。應(yīng)該理解，這些劑量范圍僅用于舉例說(shuō)明，并且每日給藥量可以根據(jù)上述因素調(diào)節(jié)。
用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的優(yōu)選給藥方法是口服或不經(jīng)腸道的節(jié)內(nèi)點(diǎn)-關(guān)節(jié)注射。正如本領(lǐng)域已知和實(shí)踐應(yīng)用的，非腸道給藥的所有制劑必須是無(wú)菌的。對(duì)于哺乳動(dòng)物，尤其是人(假定約70公斤體重)，優(yōu)選的個(gè)體劑量是約10毫克至約1000毫克。
系統(tǒng)給藥的優(yōu)選的方法是口服。優(yōu)選每次劑量為約10mg至約1000mg，優(yōu)選約10mg至約300mg。
可以使用局部給藥系統(tǒng)地遞送式(I)化合物，或治療某一局部區(qū)域。式(I)化合物的局部給藥量取決于如下因素，如皮膚的敏感性、需治療組織的類型和位置、給藥組合物和載體(如果存在)、具體給藥的式(I)化合物以及需治療癥狀的特性和所期望的系統(tǒng)(區(qū)別于定點(diǎn)應(yīng)用)效果的程度。
本發(fā)明的抑制劑可針對(duì)于特定的通過(guò)目標(biāo)配體使細(xì)胞因子積聚的位置。例如，為使抑制劑重點(diǎn)集中到包含在特定類型細(xì)胞中的細(xì)胞因子上，可將抑制劑與抗體或抗體片斷形成共軛物，該共軛物與細(xì)胞標(biāo)示物發(fā)生免疫反應(yīng)，正如一般在制備免疫毒素時(shí)通常所能理解的。目標(biāo)配體也可以是適于存在于目標(biāo)細(xì)胞上的受體的配體?？梢允褂萌魏翁囟ǖ嘏c用于指定目標(biāo)組織的標(biāo)示物反應(yīng)的目標(biāo)配體。將本發(fā)明的化合物和目標(biāo)配體偶合的方法是眾所周知的，該方法與下文描述的與載體偶合的方法相似?？砂瓷鲜龇椒ㄖ苽浜徒o藥該共軛物。
對(duì)于局部癥狀，優(yōu)選局部給藥。例如，治療潰瘍角膜，可用眼藥水或氣溶膠制劑直接應(yīng)用到受感染的眼睛上。對(duì)于治療角膜，本發(fā)明的化合物也可配制成凝膠、滴劑或油膏劑，或摻入膠原或親水性聚合物外殼中。本物質(zhì)也可以作為與晶狀體或儲(chǔ)存器或作為結(jié)膜制劑插入。對(duì)于治療皮膚炎癥，本化合物可以包含在凝膠、糊劑、軟膏或油膏劑中進(jìn)行定點(diǎn)或局部應(yīng)用。對(duì)于治療口腔疾病，本化合物可以包含在凝膠、糊劑、口腔洗液或植入物中進(jìn)行定點(diǎn)應(yīng)用。因此，治療方式反應(yīng)癥狀的性質(zhì)，在本領(lǐng)域中可獲得適于任何選定方式的制劑。
當(dāng)然，在前面所有描述中，根據(jù)適應(yīng)證的需要，本發(fā)明化合物可以單獨(dú)給藥或者以混合物的形式給藥，并且該組合物還可以包括另外的藥物或賦形劑。
盡管已用具體實(shí)施方案來(lái)說(shuō)明和描述了本發(fā)明，但顯而易見的是，本領(lǐng)域的那些技術(shù)人員在不背離本發(fā)明的精神和保護(hù)范圍的情況下可以作出許多其它的變化和修改。因此在附加的權(quán)利要求書中將覆蓋在本發(fā)明范圍內(nèi)的所有這些變化或改變。
權(quán)利要求
1.具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物 其中，a.每個(gè)R1獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)雜烷基、低級(jí)雜烯基、低級(jí)雜炔基、雜環(huán)烷基、雜芳基、鹵素、CN、OR4、SR4、S(O)R4、S(O)2R4和NR4R5；b.m是0至5的整數(shù)；c.Q選自 和 d.每個(gè)R2獨(dú)立地選自H、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、雜環(huán)烷基、雜芳基、鹵素、OH、CN、OR4、SR4、S(O)R4、S(O)2R4和NR4R5；e.前提條件是當(dāng)Y是CR2且R3是H時(shí)，R2不是NR4R5；f.R3選自H、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、雜環(huán)烷基、雜芳基、鹵素、OH、CN、OR4、SR4、S(O)R4和S(O)2R4；g.X選自CR2和N；h.Y選自CR2和N；i.Z選自CR2、NR3、O和S；j.A選自零、H、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、雜環(huán)烷基、雜芳基、OR4和S(O)2R4；k.a是單鍵或雙鍵，前提條件是當(dāng)A是零時(shí)，a是雙鍵；當(dāng)A是其它基團(tuán)時(shí)，a是單鍵；l.B選自零、H、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、雜環(huán)烷基、雜芳基、OR4和S(O)2R4；m.b是單鍵或雙鍵，前提條件是當(dāng)B是零時(shí)，b是雙鍵；當(dāng)B是其它基團(tuán)時(shí)，b是單鍵；n.前提條件是A和B中有一個(gè)且只有一個(gè)是零；o.每個(gè)R4獨(dú)立地選自H、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基和雜芳基；p.每個(gè)R5獨(dú)立地選自H、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜芳基、OR4和S(O)2R4；或式(I)的光學(xué)異構(gòu)體、非對(duì)映體或?qū)τ丑w，或其可藥用鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q是
3.如權(quán)利要求1或2中之一所述的化合物，其中R1選自低級(jí)烷基、CN和鹵素。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中m是1或2。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3選自H、烷基、OH、OR4和SR4。
6.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中A或B選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、OR3和S(O)2R3。
7.如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中A或B選自烷基、芳基、雜烷基和雜環(huán)烷基。
8.如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3選自H、OH和OR4，且其中R4選自苯基、烷基和雜芳基。
9.如權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中每個(gè)R1獨(dú)立地選自F、Cl、CF3、CN和CH3。
10.化合物，所述化合物選自下列物質(zhì)4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(噻吩-2-基羰基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-甲基羰基-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(呋喃-2-基羰基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-苯基羰基-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(2-甲氧苯基羰基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(3-甲氧苯基羰基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(4-甲氧苯基羰基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(2-氯代苯基羰基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(3-氯代苯基羰基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(4-氯代苯基羰基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-乙氧基羰基-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(苯基硫-硫羰基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-苯基甲氧基羰基-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(2-甲氧基乙氧基羰基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-烯丙氧基羰基-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-[2-(苯基甲氧基)-乙氧基羰基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-甲氧基甲基-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(2-氯代乙氧基甲基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-[(2-甲氧基乙氧基)-甲基]-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-[(2-(苯甲酰氧基)-乙氧基甲基]-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基]-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(2-氯代-1-乙氧基乙基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-新戊酰氧基甲基-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(苯基甲氧基甲基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(2-甲氧基乙基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(2-乙氧基乙基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(2-苯氧基乙基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-[2-(苯基甲氧基)-乙基]-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-[2-(苯基羰基氧基)-乙基]-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-甲基磺?；?[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-苯基磺?；?[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(2-甲氧苯基磺酰基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(3-甲氧苯基磺?；?-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(4-甲氧苯基磺?；?-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(4-氯代苯基磺酰基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(2-呋喃磺?；?-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(2-噻吩磺酰基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-苯基氨基羰基-[1，2，3]三唑5-(4-氟代苯基)-4-吡啶-4-基-1-苯基氨基羰基-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(N-乙基-N-苯基氨基羰基)-[1，2，3]三唑5-(4-氟代苯基)-4-吡啶-4-基-1-(N-丙基-N-苯基氨基羰基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(2，3，二氫-吲哚-1-基羰基)-[1，2，3]三唑5-(4-氟代苯基)-4-吡啶-4-基-1-(2，3，二氫-吲哚-1-基羰基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(N，N-聯(lián)苯基氨基羰基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(咔唑-N-羰基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(N，N-二甲基氨基羰基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(N，N-二乙基氨基羰基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(N，N-二-異丙基氨基羰基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(N，N-二-正丁基氨基羰基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(四氫吡喃基-N-羰基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(四氫呋喃-N-羰基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(嗎啉基-N-羰基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(哌啶基-N-羰基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(N-甲基-N-苯基氨基羰基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(苯基甲基氨基羰基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-[(4-甲氧苯基)-甲基氨基羰基]-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-[(4-氯代苯基)-甲基氨基羰基]-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(3-氯代丙基氨基羰基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-噻唑-2-基-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(苯基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(2-甲基苯基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(4-甲基苯基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(2-甲氧苯基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(3-甲氧苯基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(4-甲氧苯基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(3，4-二甲氧苯基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(2，4-二甲氧苯基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-([1，3]苯并二惡茂-5-基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-苯基]-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(4-苯氧基苯基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(4-乙氧基苯基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(4-三氟代甲氧苯基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-[4-(N，N-二甲基氨基)-苯基]-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(4-溴代苯基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(4-氯代苯基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(4-氟代苯基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(3-氟代苯基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(4-氟代-2-甲基苯基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(4-甲基苯硫基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(4-甲基亞磺酰基苯基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(4-甲基磺?；交?-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-[4-(甲氧基羰基)-苯基]-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-吡啶-4-基-1-(4-乙烯基苯基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-[2-(1-甲基乙氧基)-嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-[2-(2-甲氧基乙氧基)-嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-[2-(2-苯氧基乙氧基)-嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-[2-(4-甲基苯氧基)-嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-[2-(3-乙基苯氧基)-嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-[2-(4-乙基苯氧基)-嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-[2-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-[2-(3-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-[2-(4-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-[2-(2-氰基苯氧基)-嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-[2-(3-氰基苯氧基)-嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-[2-(4-氰基苯氧基)-嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-[2-(4-(三氟代甲基)-苯氧基)-嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-[2-(3-(三氟代甲氧基)-苯氧基)-嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-[2-(4-(三氟代甲氧基)-苯氧基)-嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-[2-(3-硝基苯氧基)-嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-[2-(2-氟代苯氧基)-嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-[2-(3-氟代苯氧基)-嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-[2-(4-氟代苯氧基)-嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-[2-(2-氯代苯氧基)-嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-[2-(3-氯代苯氧基)-嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-[2-(4-氯代苯氧基)-嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-[2-(2-乙酰氨基苯氧基)-嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-[2-(3-乙酰氨基苯氧基)-嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-[2-(4-乙酰氨基苯氧基)-嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-[2-(吡啶-4-基氧基)-嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-[2-(嘧啶-4-基氧基)-嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-[2-苯基硫代嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-[2-(苯基甲氧基)-嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑5-[3-(三氟代甲基)苯基]-4-(2-苯氧基嘧啶-4-基)-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑4-(3-三氟代甲基苯基)-5-[2-苯氧基嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑5-(4-氯代苯基)-4-[2-苯氧基嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑4-(4-氯代苯基)-5-[2-苯氧基嘧啶-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-[4-苯氧基嘧啶-6-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-[2-氯代-4-苯氧基三嗪-6-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑5-(4-氟代苯基)-4-[2-苯氧基嘧啶-4-基]-1-(2，4-二甲氧苯基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-[2-苯氧基嘧啶-4-基]-1-(2，4-二甲氧苯基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-[2-苯氧基嘧啶-4-基]-1-(哌啶基-N-羰基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-[2-苯氧基嘧啶-4-基]-1-(四氫呋喃-4-基羰基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-[2-苯氧基嘧啶-4-基]-1-(丙基-2-基羰基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-[2-苯氧基嘧啶-4-基]-1-(吡咯-3-基羰基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-[2-苯氧基嘧啶-4-基]-1-(四氫呋喃-4-基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-[2-苯氧基嘧啶-4-基]-1-(四氫呋喃-4-基甲基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-[2-苯氧基嘧啶-4-基]-1-(2-氨基乙基)-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-[3-甲基-2-苯氧基咪唑-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑5-(4-氟代苯基)-4-[3-甲基-2-苯氧基咪唑-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-[2-苯氧基咪唑-4-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑4-(4-氟代苯基)-5-[2-苯氧基惡唑-5-基]-1-乙氧基甲基-[1，2，3]三唑
11.藥物組合物，所述藥物組合物包括(a)安全有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物；和(b)可藥用的載體。
12.預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物主體由過(guò)度的細(xì)胞因子活性引起的疾病的方法，所述方法包括給所述主體施用如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的安全有效量的化合物。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述病癥是骨關(guān)節(jié)炎。
14.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述病癥是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
15.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述病癥是充血性心力衰竭。
全文摘要
本發(fā)明涉及下式的4－芳基三唑其式(Ⅰ)中每個(gè)R1獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)雜烷基、低級(jí)雜烯基、低級(jí)雜炔基、雜環(huán)烷基、雜芳基、鹵素、CN、OR4、SR4、S(O)R4、S(O)2R4和NR4R5；并且Q具有下式(Ⅱ)所述化合物能用于治療與過(guò)度的細(xì)胞因子活性，尤其是與例如來(lái)自細(xì)胞的白介素－1(IL－1)和腫瘤壞死因子(TNF)有關(guān)的疾病。
文檔編號(hào)A61K31/4192GK1505625SQ02809078
公開日2004年6月16日 申請(qǐng)日期2002年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月30日
發(fā)明者J·S·塔利斯, J·C·范倫斯, M·P·克拉克, B·E·布拉斯, M·G·納徹斯, B·德, J S 塔利斯, 克拉克, 布拉斯, 納徹斯, 范倫斯 申請(qǐng)人:寶潔公司