專(zhuān)利名稱(chēng)：一種獸用抗寄生蟲(chóng)緩釋注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種獸用制劑，具體地說(shuō)，是一種含大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)驅(qū)蟲(chóng)藥物或N-苯基吡唑類(lèi)驅(qū)蟲(chóng)藥物的緩釋注射劑。
本制劑特征在于制劑中含有分子量大于1000的聚乙二醇(PEG)；本制劑的另一特征在于其制備方法采用微粉結(jié)晶法，或?qū)⒒钚猿煞菖cPEG先制備成固體分散體，之后在分散于液體介質(zhì)中制備成混懸注射劑。
本制劑緩釋效果好，藥效持續(xù)時(shí)間可達(dá)40～80天；通過(guò)改變給藥劑量可改變藥效持續(xù)時(shí)間；本劑理化性質(zhì)穩(wěn)定；本制劑70％以上的分散介質(zhì)為水，因此，生物相容性好，即可皮下注射，也可肌肉注射。
本發(fā)明制劑組成如下大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)或N-苯基吡唑類(lèi)驅(qū)蟲(chóng)藥1～15％(W/V)；分子量大于1000的聚乙二醇(PEG)3～20％(W/V)；助溶劑0～40％(V/V)；注射用水加至100％(V/V)。
所述的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)驅(qū)蟲(chóng)藥包括阿維菌素abamectin、伊維菌素ivermectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin、愛(ài)普瑞菌素eprinomectin、愛(ài)瑪菌素emamectin；所述的N-苯基吡唑類(lèi)驅(qū)蟲(chóng)藥選擇氟蟲(chóng)腈Fipronil。
所述的助溶劑選擇1，2-丙二醇、甲醛縮甘油、二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、丙酮、乙醇、乙酸乙酯。丙酮、乙酸乙酯和乙醇在制劑中的最終含量應(yīng)小于5％為宜，二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮在制劑中的最終含量應(yīng)小于40％為宜。
選擇的制劑組成及制備方法如下制劑(1)制劑組成伊維菌素3～6％(W/V)；PEG 4000～10000 5～10％(W/V)；二甲基乙酰胺3～20％(V/V)；注射用水加至100％(V/V)。
制備方法將伊維菌素用二甲基乙酰胺溶解，之后與已融化的PEG混合，攪拌混勻，降溫至10-40℃時(shí)，在攪拌條件下加水至終體積的80％左右，過(guò)100目篩或過(guò)膠體磨，再加水至終體積。必要時(shí)，加入3-15％(V/V)的丙三醇，來(lái)調(diào)整制劑的比重，可使制劑物理性狀更穩(wěn)定。
制劑(2)制劑組成伊維菌素3～7％(W/V)；PEG 4000～10000 5～14％(W/V)；注射用水加至100％(V/V)。
制備方法將伊維菌素與PEG制備成固體分散體。在定量取伊維菌素/PEG固體分散體，加水分散，均質(zhì)化，即得。必要時(shí)，加入3-15％(V/V)的丙三醇，來(lái)調(diào)整制劑的比重，可使制劑物理性狀更穩(wěn)定。
制劑(3)制劑組成氟蟲(chóng)腈5～15％(W/V)；PEG 4000～10000 5～20％(W/V)；注射用水加至100％(V/V)。
制備方法將氟蟲(chóng)腈與PEG制備成固體分散體。在定量取氟蟲(chóng)腈/PEG固體分散體，加水至終體積的80％左右，均質(zhì)化，再加水至終體積。必要時(shí)，加入3-15％(V/V)的丙三醇，來(lái)調(diào)整制劑的比重，可使制劑物理性狀更穩(wěn)定。
關(guān)于伊維菌素/PEG或氟蟲(chóng)腈/PEG的固體分散體的制備方法，在我們申請(qǐng)的相關(guān)專(zhuān)利中已有詳細(xì)說(shuō)明。
以上所述的制劑，其特征在于必要時(shí)制劑中需加入局部疼痛減輕劑和抗氧化劑；選擇的局部疼痛減輕劑為苯甲醇或三氯叔丁醇；選擇的抗氧化劑為硫代硫酸鈉或硫脲。
以上所述的制劑，其特征在于該制劑用于動(dòng)物寄生蟲(chóng)防治，皮下或肌肉注射0.4～2mg伊維菌素/公斤體重或1～15mg氟蟲(chóng)腈/公斤體重。
下面用實(shí)例說(shuō)明本發(fā)明制劑，但實(shí)例不限制本發(fā)明的權(quán)利要求的范圍。
實(shí)例1、制劑組成伊維菌素5％(W/V)；PEG 10000 7％(W/V)；二甲基乙酰胺10％(V/V)；硫代硫酸鈉0.2％(W/V)；三氯叔丁醇0.5％(V/V)；注射用水加至100％(V/V)。
制備方法將伊維菌素用二甲基乙酰胺溶解，加入三氯叔丁醇，之后與已融化的PEG混合，攪拌混勻，降溫至10～40℃時(shí)，在攪拌條件下加注射用水至終體積的70％左右，過(guò)膠體磨并過(guò)100目篩，再加硫代硫酸鈉水溶液至終體積。
實(shí)例2、本實(shí)例是實(shí)例1制劑的臨床實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物為已感染癢螨的綿羊，共40只。實(shí)驗(yàn)分4組，每組10只，第1組注射實(shí)例1制劑0.2ml/10公斤體重；第2組注射實(shí)例1制劑0.4ml/10公斤體重；第3組注射普通1％伊維菌素注射液(組成為伊維菌素1％、苯甲醇1％、PVP5％、甲醛縮甘油40％、1，2-丙二醇加至100)1ml/10公斤體重；第4組為對(duì)照組，不給藥；以上4組混群飼養(yǎng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下1、給藥組于6～10天鏡檢無(wú)活螨，不給藥組活螨檢出率仍為100％。
2、用藥后第35天，第1組和第2組活螨檢出率為0，第3組活螨檢出率20％，第4組，活螨檢出率仍為100％。
3、用藥后第50天，第1組和第2組活螨檢出率為0，第3組活螨檢出率60％，第4組，活螨檢出率仍為100％。
4、用藥后第60天，第1組活螨檢出率為10％，第2組活螨檢出率為0，第3組活螨檢出率70％，第4組，活螨檢出率仍為100％。
5、用藥后第70天，第1組活螨檢出率為40％，第2組活螨檢出率0，第3組活螨檢出率70％，第4組，活螨檢出率仍為100％。
6、用藥后第80天，第2組活螨檢出率0，第4組，活螨檢出率仍為100％。
7、用藥后第90天，第2組活螨檢出率20％，第4組，活螨檢出率仍為100％。
實(shí)例3、本實(shí)例是實(shí)例1制劑血藥濃度分析實(shí)驗(yàn)定期對(duì)實(shí)例2的第2組和第3組實(shí)驗(yàn)羊采血，測(cè)定血漿中伊維菌素濃度，測(cè)定方法為熒光-高壓液相色譜法，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下表
權(quán)利要求
1.一種含大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)驅(qū)蟲(chóng)藥物或N-苯基吡唑類(lèi)驅(qū)蟲(chóng)藥物的緩釋注射劑，其特征在于制劑中含有分子量大于1000的聚乙二醇(PEG)，制劑組成為大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)或N-苯基吡唑類(lèi)驅(qū)蟲(chóng)藥物1～15％(W/V)；分子量大于1000的聚乙二醇3～25％(W/V)；助溶劑0～40％(V/V)；注射用水加至100％(V/V)。
2.按權(quán)利要求1的制劑，其特征在于大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)驅(qū)蟲(chóng)藥包括阿維菌素abamectin、伊維菌素ivermectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin、愛(ài)普瑞菌素eprinomectin、愛(ài)瑪菌素emamectin；N-苯基吡唑類(lèi)驅(qū)蟲(chóng)藥選擇氟蟲(chóng)腈Fipronil。
3.按權(quán)利要求1的制劑，其特征在于所述的助溶劑包括1，2-丙二醇、甲醛縮甘油、丙酮、乙醇、乙酸乙酯、二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮。
4.依據(jù)權(quán)利要求1～3，其特征在于選擇的制劑組成及制備方法如下制劑組成伊維菌素3～6％(W/V)；PEG 4000～10000 5～10％(W/V)；二甲基乙酰胺3～20％(V/V)；注射用水加至100％(V/V)。必要時(shí)加3～15％(V/V)的丙三醇。制備方法將伊維菌素用二甲基乙酰胺溶解，之后與已融化的PEG混合，攪拌混勻，降溫至10～40℃時(shí)，在攪拌條件下加水至終體積的80％左右，均質(zhì)化，加或不加丙三醇，加水至終體積。
5.依據(jù)權(quán)利要求1～3，其特征在于選擇的制劑組成及制備方法如下制劑組成伊維菌素3～7％(W/V)；PEG 4000～10000 5～14％(W/V)；注射用水加至100％(V/V)。必要時(shí)加3～15％(V/V)的丙三醇。制備方法將伊維菌素與PEG先制備成固體分散體，在定量取伊維菌素/PEG固體分散體，加水分散，加或不加丙三醇，均質(zhì)化，加水至終體積。
6.依據(jù)權(quán)利要求1～3，其特征在于選擇的制劑組成及制備方法如下制劑組成氟蟲(chóng)腈5～15％(W/V)；PEG 4000～10000 5～20％(W/V)；注射用水加至100％(V/V)。必要時(shí)加3～25％(V/V)的丙三醇。制備方法將氟蟲(chóng)腈與PEG先制備成固體分散體，在定量取氟蟲(chóng)腈/PEG固體分散體，加水至終體積的80％左右，均質(zhì)化，加或不加丙三醇，加水至終體積。
7.按權(quán)利要求1和4～6所述的制劑，其特征在于必要時(shí)制劑中可加入局部疼痛減輕劑和抗氧化劑；選擇的局部疼痛減輕劑為苯甲醇或三氯叔丁醇；選擇的抗氧化劑為硫代硫酸鈉或硫脲。
8.按權(quán)利要求4和5所述的制劑，其特征在于本制劑用于動(dòng)物寄生蟲(chóng)防治，皮下或肌肉注射0.4～2mg伊維菌素/公斤體重。
9.按權(quán)利要求6所述的制劑，其特征在于該制劑用于動(dòng)物寄生蟲(chóng)防治，皮下或肌肉注射1～20mg氟蟲(chóng)腈/公斤體重。
全文摘要
一種含大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)驅(qū)蟲(chóng)藥物或N－苯基吡唑類(lèi)驅(qū)蟲(chóng)藥物的緩釋注射劑，制劑組成為活性成分1～15％(W/V)；分子量大于1000的聚乙二醇(PEG)3～20％(W/V)；助溶劑0～40％(V/V)；注射用水加至100％(V/V)。選擇的制備方法為將活性成分用助溶劑溶解，與融化的PEG混勻，降溫，在攪拌條件下加水至終體積，均質(zhì)化，即得?；?qū)⒒钚猿煞峙cPEG先制備成固體分散體，在定量取活性成分/PEG固體分散體，加水分散，均質(zhì)化，即得。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1522704SQ0310458
公開(kāi)日2004年8月25日 申請(qǐng)日期2003年2月19日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月19日
發(fā)明者王玉萬(wàn), 潘貞德, 戴曉曦 申請(qǐng)人:王玉萬(wàn)