專利名稱：鹽酸伐昔洛韋分散片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗病毒藥鹽酸伐昔洛韋分散片及其制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸伐昔洛韋為L-纈氨酸-2-[(6-氧代-2-氨基-1，6-二氫-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基酯鹽酸鹽。英文名為Valaciclovir Hydrochloride。
鹽酸伐昔洛韋(VACV)是一種比其母藥阿昔洛韋生物利用度更高的抗病毒藥，其口服后迅速完全吸收，并在體內(nèi)很快轉(zhuǎn)化為具有抗病毒作用的阿昔洛韋(ACV)。ACV進入病毒感染的細胞后，被病毒胸腺嘧啶激酶和細胞激酶磷酸化，藥物最后被磷酸化成活化型阿昔洛韋三磷酸酯，阿昔洛韋三磷酸酯抑制病毒DNA聚合酶，阻止病毒DNA合成，顯示抗病毒作用。本品口服生物利用度是ACV的3～5倍?？朔薃CV服用不方便(口服，一日5次)的缺點，一日只需服用2次。其一定劑量的口服給藥與靜脈注射ACV的藥動學參數(shù)相似。因此，其臨床使用更方便，患者依從性更好。
本品已在數(shù)十個國家上市，主要用于治療帶狀皰疹、皮膚和粘膜的單純皰疹，包括初發(fā)和復(fù)發(fā)的生殖器皰疹、乙型病毒性肝炎、扁平疣、尖銳濕疣以及預(yù)防HIV患者、器官移植者的巨細胞病毒(CMV)感染。
目前國外對本品的劑型研究較多，有普通片劑、膠囊劑、注射劑、干糖漿、顆粒劑、眼藥水(臨用時配制)、生物粘附制劑、凝膠劑等。其普通片劑已在許多國家普遍使用，其顆粒劑、膠囊劑也在日本和中國上市。
由于本品的單劑量較大(150～500mg)，其具有較大體積的普通片又只能吞服，這給有吞咽困難者，如兒童和老年患者帶來不便。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的問題是提供一種服用方便靈活，既可以吮服、吞服，又可以加水分散后服用的鹽酸伐昔洛韋分散片及其制備方法。
本發(fā)明提供的技術(shù)方案是鹽酸伐昔洛韋分散片，含有22.1～56.2wt％的鹽酸伐昔洛韋，28.3～67.3wt％的填充劑淀粉、微晶纖維素和/或磷酸氫鈣，4.3～20.3wt％的羧甲淀粉鈉、羥丙纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和/或交聯(lián)羧甲纖維素鈉，0.13～1.4wt％的聚乙烯吡咯烷酮或羥丙甲纖維素，0.9～8.1wt％的糖精鈉、阿司帕坦或甜菊甙，0～0.7wt％的薄荷腦，0.25～1wt％的硬脂酸鎂，0.25～2.3wt％的滑石粉或微粉硅膠。
本發(fā)明還提供了上述分散片的制備方法，取鹽酸伐昔洛韋，淀粉、微晶纖維素和/或磷酸氫鈣，羧甲淀粉鈉、羥丙纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和/或交聯(lián)羧甲纖維素鈉，糖精鈉、阿司帕坦或甜菊甙過篩混合均勻，將聚乙烯吡咯烷酮或羥丙甲纖維素配制成5～50克/升溶劑的水溶液或乙醇溶液，然后加入上述混合物中制軟材，14～24目篩制粒，50～60℃干燥4～6小時，14～24目篩整粒，加入薄荷腦，硬脂酸鎂，滑石粉或微粉硅膠，混合均勻，壓片即得所需分散片。
上述配制聚乙烯吡咯烷酮或羥丙甲纖維素乙醇溶液所用乙醇為20～50％(體積比)的乙醇水溶液。
本發(fā)明的優(yōu)點和積極效果本發(fā)明的分散片因具有崩解時間短、分散狀態(tài)佳、藥物溶出迅速、生物利用度高、服用方便等獨特性能，而其生產(chǎn)工藝與普通非包衣片相同，不需要特殊設(shè)備，生產(chǎn)成本較低。含藥量比較大的水溶性藥物制成的片劑，其崩解機理為溶蝕，而非吸水膨脹。本發(fā)明的分散片在室溫(15～25℃或19～21℃)的水中，3分鐘之內(nèi)全部崩解、分散，顆粒能通過2號篩。因此，可以看出，通過適當?shù)奶幏皆O(shè)計含藥量較大的水溶性藥物也能研制成分散片。


附圖為本發(fā)明制備的鹽酸伐昔洛韋分散片與市售普通片的溶出曲線圖。
具體實施例方式
實施例1每1000片用量鹽酸伐昔洛韋 200g微晶纖維素 530g羥丙纖維素 40交聯(lián)羧甲纖維素鈉 66g(粒內(nèi)外各加33g)甜菊甙 40g聚乙烯吡咯烷酮(k30)7g薄荷腦 3g滑石粉 11g硬脂酸鎂 5g鹽酸伐昔洛韋分散片的制備取處方量的鹽酸伐昔洛韋、微晶纖維素、羥丙纖維素、甜菊甙和一半量的交聯(lián)羧甲纖維素鈉過篩、混合均勻，將聚乙烯吡咯烷酮配成50克/升溶劑的水溶液，加入上述混合物中制軟材，過14目篩制粒，50～60℃干燥4小時，加入薄荷腦、滑石粉、硬脂酸鎂和剩余交聯(lián)羧甲纖維素鈉混合均勻、壓片即得。
實施例2每1000片用量鹽酸伐昔洛韋500g
微晶纖維素 200g淀粉 100g交聯(lián)羧甲纖維素鈉 70g糖精鈉 23g羥丙甲纖維素 2g滑石粉 16g硬脂酸鎂 4g鹽酸伐昔洛韋分散片的制備取處方量的鹽酸伐昔洛韋、微晶纖維素、淀粉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、糖精鈉過篩、混合均勻，將羥丙甲纖維素配成5克/升的水溶液，加入上述混合物中制軟材，過24目篩制粒，50～60℃干燥4小時，加入滑石粉、硬脂酸鎂混合均勻、壓片即得。
實施例3每1000片用量鹽酸伐昔洛韋 500g微晶纖維素 700g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 64g(粒外加入)糖精鈉 23g聚乙烯吡咯烷酮(k30)5g薄荷腦 5g微粉硅膠 4g硬脂酸鎂 4g注聚乙烯吡咯烷酮配成30克/升溶劑的乙醇溶液，溶劑采用50％體積比的乙醇水溶液。
鹽酸伐昔洛韋分散片的制備取處方量的鹽酸伐昔洛韋、微晶纖維素、糖精鈉過篩、混合均勻，將聚乙烯吡咯烷酮用50％體積比的乙醇配成30克/升溶劑的乙醇溶液，加入上述混合物中制軟材，過14目篩制粒，50～60℃干燥6小時，加入薄荷腦、微粉硅膠、硬脂酸鎂和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合均勻、壓片即得。
實施例4 每1000片用量鹽酸伐昔洛韋 150g微晶纖維素 210g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 44g(粒內(nèi)外各加22g)甜菊甙 18g
羥丙甲纖維素1.5g薄荷腦 1.5g滑石粉 10g硬脂酸鎂2g注羥丙甲纖維素配成10克/升溶劑的水溶液。
制備方法同實施例1。其中干燥條件為50～60℃，6小時。
實施例5每1000片用量鹽酸伐昔洛韋 300g微晶纖維素 200g磷酸氫鈣 200g羧甲淀粉鈉 44g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 66g(粒內(nèi)外各加33g)阿司帕坦 24g聚乙烯吡咯烷酮(k30)3g薄荷腦 3g微粉硅膠 8g硬脂酸鎂 4g注聚乙烯吡咯烷酮配成10克/升溶劑的乙醇溶液，溶劑采用20％體積比的乙醇水溶液。
制備工藝同實施例1。其中為24目篩制粒，50～60℃干燥6小時，24目篩整粒。
按照上述處方、工藝制備分散片，測定其溶出度，繪制溶出曲線，并且與市售普通片比較。結(jié)果見附圖，其中“▲”為市售普通片溶出曲線，“■”為自制分散片溶出曲線。可見分散片溶出比市售普通片明顯加快。
實施例6 每1000片用量鹽酸伐昔洛韋 300g微晶纖維素 150g磷酸氫鈣 250g羥丙纖維素 60g交聯(lián)羧甲纖維素鈉 70g(粒內(nèi)外各加35g)阿司帕坦 24g聚乙烯吡咯烷酮(k90) 11微粉硅膠 10g
硬脂酸鎂5g注聚乙烯吡咯烷酮配成20克/升溶劑的乙醇溶液，溶劑采用90％體積比的乙醇水溶液。
制備方法同實施例1。
實施例7每1000片用量鹽酸伐昔洛韋400g微晶纖維素 250g磷酸氫鈣250g羧甲淀粉鈉 50g交聯(lián)羧甲纖維素鈉90g(粒內(nèi)外各加45g)阿司帕坦24聚乙烯吡咯烷酮(k90) 6微粉硅膠10硬脂酸鎂5注聚乙烯吡咯烷酮配成30克/升溶劑的乙醇溶液，溶劑采用40％體積比的乙醇水溶液。制備方法同實施例1。
實施例8 每1000片用量鹽酸伐昔洛韋 150g微晶纖維素 100g磷酸氫鈣 100g羧甲淀粉鈉 22g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 34g(粒內(nèi)外各加17g)阿司帕坦 12g聚乙烯吡咯烷酮(k30) 1.5g薄荷腦 1.5g微粉硅膠 5g硬脂酸鎂 2g注聚乙烯吡咯烷酮配成10克/升溶劑的乙醇溶液，溶劑采用70％體積比的乙醇水溶液。制備方法同實施例1。其中為24目篩制粒，50～60℃干燥6小時，24目篩整粒。
權(quán)利要求
1.鹽酸伐昔洛韋分散片，含有22.1～56.2wt％的鹽酸伐昔洛韋、28.3～67.3wt％的淀粉、微晶纖維素和/或磷酸氫鈣，4.3～20.3wt％的羧甲淀粉鈉、羥丙纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和/或交聯(lián)羧甲纖維素鈉，0.13～1.4wt％的聚乙烯吡咯烷酮或羥丙甲纖維素，0.9～8.1wt％的糖精鈉、阿司帕坦或甜菊甙，0～0.7wt％的薄荷腦，0.25～1wt％的硬脂酸鎂，0.25～2.3wt％的滑石粉或微粉硅膠。
2.權(quán)利要求1所述的分散片的制備方法，取鹽酸伐昔洛韋，淀粉、微晶纖維素和/或磷酸氫鈣，羧甲淀粉鈉、羥丙纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和/或交聯(lián)羧甲纖維素鈉，糖精鈉、阿司帕坦或甜菊甙過篩混合均勻，將聚乙烯吡咯烷酮或羥丙甲纖維素配制成5～50克/升溶劑的水溶液或乙醇溶液，然后加入上述混合物中制軟材，14～24目篩制粒，50～60℃干燥4～6小時，14～24目篩整粒，加入薄荷腦，硬脂酸鎂，滑石粉或微粉硅膠，混合均勻，壓片即得所需分散片。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是配制聚乙烯吡咯烷酮或羥丙甲纖維素乙醇溶液所用乙醇為20～50％體積比的乙醇水溶液。
全文摘要
本發(fā)明涉及鹽酸伐昔洛韋分散片及其制備方法。該分散片含有22.1～56.2wt％的鹽酸伐昔洛韋，28.3～67.3wt％的填充劑淀粉、微晶纖維素和/或磷酸氫鈣，4.3～20.3wt％的羧甲淀粉鈉、羥丙纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和/或交聯(lián)羧甲纖維素鈉，0.13～1.4wt％的聚乙烯吡咯烷酮或羥丙甲纖維素，0.9～8.1wt％的糖精鈉、阿司帕坦或甜菊甙，0～0.7wt％的薄荷腦，0.25～1wt％的硬脂酸鎂，0.25～2.3wt％的滑石粉或微粉硅膠。本發(fā)明的分散片因具有崩解時間短、分散狀態(tài)佳、藥物溶出迅速、生物利用度高、服用方便等獨特性能，而其生產(chǎn)工藝與普通非包衣片相同，不需要特殊設(shè)備，生產(chǎn)成本較低。本發(fā)明的分散片在室溫的水中，3分鐘之內(nèi)全部崩解、分散，顆粒能通過2號篩。
文檔編號A61K31/519GK1513454SQ0312529
公開日2004年7月21日 申請日期2003年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月19日
發(fā)明者樊迎春, 劉潔, 周利娟 申請人:湖北麗益醫(yī)藥科技有限公司