專利名稱：一種藥物組合物及其制備方法和質(zhì)量控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，同時(shí)提供該組合物的制備方法和質(zhì)量控制方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病，如冠心病、心肌梗塞、血栓閉塞性腦血管病是威脅世界健康人群的一大頑疾，而且近年有逐步上升的趨勢(shì)。心腦血管病死亡率的高低，是衡量一個(gè)國(guó)家或地區(qū)、居民的生活質(zhì)量、衛(wèi)生保健事業(yè)的重要指標(biāo)，隨著小康生活的來(lái)臨，膳食譜的改變，居民長(zhǎng)壽、健康生存欲望不斷提高。為了預(yù)防、控制心腦血管疾病的發(fā)生，研制開(kāi)發(fā)心腦血管疾病類藥物已成一大趨勢(shì)。至今已有大量中西藥面世。但是西藥的副作用大，中藥療程長(zhǎng)，起效慢。因此，尋找一種成本低，療效確切，無(wú)毒副作用的純天然中藥制劑十分迫切，經(jīng)研究對(duì)比，我們開(kāi)發(fā)出一種治療心腦血管疾病的復(fù)方制劑，由葛根或葛根提取物與曲克蘆丁組成?，F(xiàn)有技術(shù)中，葛根制劑如葛根素注射液和曲克蘆丁膠囊、曲克蘆丁注射劑已廣泛用于治療心腦血管疾病，但葛根素注射液在臨床上的廣泛使用的同時(shí)，不良反應(yīng)如皮膚反應(yīng)，溶血，藥物熱，血管性水腫等的報(bào)道也在日趨增多，曲克蘆丁雖然起效較快，但固本療效不如人意，同時(shí)有過(guò)敏反應(yīng)，潮紅、頭痛及胃腸道不適等不良反應(yīng)發(fā)生，所以本發(fā)明人通過(guò)對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)兩者組方能協(xié)同增效且能減毒。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于公開(kāi)一種治療心腦血管疾病的復(fù)方制劑，采用葛根或葛根提取物與曲克蘆丁配伍制成需要的制劑，經(jīng)過(guò)藥理藥效試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該組方配伍沒(méi)有毒副作用，并充分發(fā)揮了中西藥的優(yōu)勢(shì)，起效快，療效肯定，二者合用，對(duì)于治療心腦血管疾病如冠心病、心絞痛、心律失常、腦血栓、動(dòng)脈硬化等具有明顯的協(xié)同增效功能。有效避免了目前單獨(dú)使用中藥或西藥的弊端；本發(fā)明的另一個(gè)目的在于公開(kāi)這種治療心腦血管疾病的復(fù)方制劑的制備方法，包括多種注射劑型和口服劑型，有效避免了目前醫(yī)患用藥的劑型單一帶來(lái)的不便，更大程度地滿足臨床醫(yī)生和廣大患者的選擇；本發(fā)明的目的還在于提供它的質(zhì)量控制方法，以保證制劑的穩(wěn)定性、安全性和有效性，進(jìn)而克服現(xiàn)有技術(shù)存在的各種問(wèn)題。
本發(fā)明所述制劑是這樣構(gòu)成的按照重量組分計(jì)算，它由葛根10～10000份與曲克蘆丁1～50份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的葛根提取物與相應(yīng)重量份曲克蘆丁制作而成；具體的說(shuō)，所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量組分計(jì)算，它由葛根100～5000份與曲克蘆丁1～30份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的葛根提取物與相應(yīng)重量份曲克蘆丁制作而成。準(zhǔn)確地說(shuō)按照重量份數(shù)計(jì)算，它由葛根100～3000份與曲克蘆丁1～20份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的葛根提取物與相應(yīng)重量份曲克蘆丁制作而成。
本發(fā)明所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，劑型為注射劑和口服制劑。其中注射劑包括水針、粉針或大輸液；口服制劑包括片劑、分散片、泡騰片、口腔崩解片、含片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑、凝膠劑、膜劑等藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型；特別優(yōu)選的是水針、粉針、大輸液、口服液、滴丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑、口腔崩解片、片劑、膠囊劑、分散片、含片、口服凝膠劑或顆粒劑。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物按重量百分比計(jì)算黃酮類成分的含量不低于制劑中扣除輔料量、水分量和曲克蘆丁量的總固體量的1％；注射劑中所有可測(cè)的來(lái)源于葛根藥材的成分含量之和不低于制劑中扣除輔料量、水分量和曲克蘆丁量的總固體量的20％；曲克蘆丁應(yīng)為標(biāo)示量的90.0％～110.0％。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法是取葛根，加入水或乙醇或石灰水提取，提取液濃縮干燥得葛根粗提物，也可進(jìn)一步采用醇沉、有機(jī)溶劑萃取法、絮凝沉淀法、柱層析法的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得葛根精提物，將葛根粗提物或葛根精提物與曲克蘆丁混勻，用常規(guī)方法制備成需要的制劑。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法中葛根提取物還可以是市售的或者采用其他制備方法制備得到的。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物具有抑制血小板聚集、抗凝血、抗血栓、擴(kuò)張腦血管、保護(hù)缺血心肌、增加冠脈血流、降低心肌耗氧、改變微循環(huán)、降糖、降脂、降壓等功能；用于治療冠心病、心絞痛、心肌梗死、閉塞性腦血管病等心腦血管疾病。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的質(zhì)量控制方法，其特征在于其含量測(cè)定是采用高效液相色譜法、分光光度法、薄層色譜掃描法、滴定法中的一種或幾種測(cè)得的。
現(xiàn)有技術(shù)中，葛根或葛根提取物和曲克蘆丁均在治療心腦血管疾病中顯示出一定優(yōu)勢(shì)，由于其有效成分純度較高，目前均有單味藥的注射劑在急重癥治療上的應(yīng)用。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)臨床上隨意將兩者組合，可取得增效作用，但迄今為止，沒(méi)有二者組方的制劑報(bào)道。所以，本申請(qǐng)人將葛根提取物與曲克蘆丁組合成新制劑進(jìn)行開(kāi)發(fā)研究，通過(guò)配伍發(fā)揮兩者在冠心病、心絞痛、心律失常、腦缺血等的協(xié)同互補(bǔ)效應(yīng)，為心腦血管疾病的治療增加一個(gè)新的用藥選擇。同時(shí)，可以系統(tǒng)深入研究葛根或葛根提取物與曲克蘆丁配伍的安全性和質(zhì)量的可控性，為臨床安全用藥提供保證。通過(guò)抗血小板聚集試驗(yàn)、抑制小鼠尾血栓形成試驗(yàn)，對(duì)這兩種藥物(葛根提取物∶曲克蘆丁)進(jìn)行了系統(tǒng)的處方篩選試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以葛根提取物(黃酮類成分含量為90％)∶曲克蘆?。?∶1的處方藥理作用較強(qiáng)且用量較低、制劑成型性和穩(wěn)定性良好，兩者配伍能達(dá)到增效解毒的效果。結(jié)果顯示，兩味藥物聯(lián)合應(yīng)用后，在活血化瘀方面有明顯的協(xié)同作用，在治療腦缺血方面也有明顯的協(xié)同作用，同時(shí)可以明顯增加冠狀動(dòng)脈的血流量、降低心肌耗氧量，從而更好的保護(hù)缺血心肌。
本發(fā)明的藥物制劑，相對(duì)于葛根、曲克蘆丁的單獨(dú)制劑不僅療效更好，而且使用攜帶均很方便，提供了多種不同的注射制劑和口服制劑的制備方法，適宜于不同人群使用，避免了劑型單一給醫(yī)患人員帶來(lái)的不利。
申請(qǐng)人還進(jìn)行了以下實(shí)驗(yàn)，以證明本發(fā)明提供的藥物的有益效果。
(1)藥物組合配伍的處方篩選試驗(yàn)研究結(jié)論我們通過(guò)抗血小板聚集試驗(yàn)、抑制小鼠尾血栓形成試驗(yàn)，對(duì)不同含量的葛根提取物與曲克蘆丁以不同比例進(jìn)行了系統(tǒng)的處方篩選試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)葛根或葛根提取物與曲克蘆丁配伍使用后的療效較單獨(dú)用曲克蘆丁有顯著增效作用，以黃酮類成分含量為90％的葛根提取物∶曲克蘆?。?∶1組合，處方藥理作用較強(qiáng)且用量較低，故確定該比例處方為最佳組方。
表1 組方研究結(jié)論

注葛根提取物中黃酮類成分的含量為90％。
表2組方研究結(jié)論

注葛根提取物中黃酮類成分的含量為60％。
表3組方研究結(jié)論

注葛根提取物中黃酮類成分的含量為30％。
表4組方研究結(jié)論

注葛根提取物中黃酮類成分的含量為10％。
表5組方研究結(jié)論

注葛根提取物中黃酮類成分的含量為2％。
從上述處方篩選結(jié)果可以看出，不同純度的葛根提取物與曲克蘆丁配伍都會(huì)產(chǎn)生一定的療效，但是經(jīng)過(guò)系統(tǒng)考察，確定以黃酮類成分含量為90％的葛根提取物與曲克蘆丁以5∶1的比例配伍藥理作用較強(qiáng)且用量較低、制劑成型性和穩(wěn)定性良好，能達(dá)到增效解毒的效果。
(2)葛根提取物∶曲克蘆?。?∶1組合處方有效性的確認(rèn)及拆方研究結(jié)論經(jīng)過(guò)系統(tǒng)的藥效研究表明，兩位藥物聯(lián)合應(yīng)用后，在活血化瘀方面具有明顯的協(xié)同作用，在治療冠心病、心絞痛、腦血栓等方面也有明顯的協(xié)同作用，同時(shí)，可以明顯增加冠脈的血流量、降低缺血心臟負(fù)荷、對(duì)抗心肌耗氧量，從而更好的保護(hù)缺血心肌。
組方研究結(jié)論

具體的實(shí)施方式實(shí)施例1制備葛根提取物取葛根10份(份為公斤或克)葛根粗粉，加70％乙醇回流提取3次，每次1.5小時(shí)，靜置，抽濾，合并濾液，乙醇液減壓回收乙醇，濃縮至1∶2，加入鹽酸，調(diào)pH值1-2酸液；通過(guò)裝有大孔樹(shù)脂的樹(shù)脂柱，用水做清洗液，用pH值1-2的50％乙醇為洗脫液進(jìn)行洗脫，TCL對(duì)照檢查洗脫液；加NaOH液調(diào)pH值至5-6，濃縮，加硅藻土均勻，干燥，研細(xì)粉末；置索氏提取器內(nèi)用乙酸乙酯連續(xù)回流提取8h，得乙酸乙酯液；加入2％活性炭回流30min，脫色過(guò)濾，濾液濃縮即得葛根提取物。
實(shí)施例2制備葛根提取物葛根1000份(公斤或克)取藥材粗粉，置于回流提取器中，以80％乙醇為溶劑熱回流30min，提取液在超聲波清洗器中超聲波萃取30min，過(guò)濾棄去濾渣，濃縮濾液得葛根提取物。
實(shí)施例3制備葛根提取物葛根3000份(公斤或克)取葛根，加10倍量水浸泡30min，煎煮25min，離心過(guò)濾，藥渣中加水6倍量，煎煮2次，每次煎煮30min，濾過(guò)，合并濾液，用3倍量提取液的正丁醇分3次萃取，合并正丁醇萃取液，減壓蒸去正丁醇，即得葛根提取物。
實(shí)施例4制備葛根提取物葛根5000份(公斤或克)葛根冷水浸泡12h，加8倍量水煎煮，煎液濃縮至1∶1，趁熱加原藥材1倍量的Ca(OH)2乳狀液，過(guò)濾得濾液和沉淀，沉淀懸浮于70％乙醇中，加濃硫酸調(diào)pH4，脫鈣，過(guò)濾得濾液和沉淀，沉淀用10倍量的80％乙醇回流2小時(shí)，過(guò)濾；合并以上濾液，加氨水調(diào)pH約7，靜置，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，濃縮液加95％乙醇，靜置，過(guò)濾，回收乙醇，得葛根提取物。
實(shí)施例5制備葛根提取物葛根100份(公斤或克)葛根用10倍量70％乙醇熱回流，提取液減壓濃縮至1∶7，回收乙醇，加原藥材一半量的中性醋酸鉛，攪拌，靜置，過(guò)濾，濾液加原藥材量的3/10的堿式醋酸鉛，攪拌，靜置，過(guò)濾，沉淀懸浮于70％乙醇中，加入原藥材量的9/25的硫酸鈉攪拌，靜置，脫鉛，沉淀加70％乙醇熱回流2h，過(guò)濾，合并以上濾液，減壓濃縮，干燥，即得葛根提取物。
實(shí)施例6制備葛根提取物葛根10000份(公斤或克)取葛根原生藥粉末，采用飽和石灰水(8，6，6倍)3次浸取，浸提液調(diào)pH＝5，加乙醇使含醇量達(dá)65％，靜置，過(guò)夜，過(guò)濾，濾液濃縮得葛根提取物。
實(shí)施例7葛根10份、曲克蘆丁50份(份為公斤或克)取葛根粗粉，加70％乙醇回流提取3次，每次1.5小時(shí)，靜置，抽濾，合并濾液，乙醇液減壓回收乙醇，濃縮至1∶2，加入鹽酸，調(diào)pH值1-2酸液；通過(guò)裝有大孔樹(shù)脂的樹(shù)脂柱，用水做清洗液，用pH值1-2的50％乙醇為洗脫液進(jìn)行洗脫，TCL對(duì)照檢查洗脫液；加NaOH液調(diào)pH值至5-6，濃縮，加硅藻土均勻，干燥，研細(xì)粉末；置索氏提取器內(nèi)用乙酸乙酯連續(xù)回流提取8h，得乙酸乙酯液；加入2％活性炭回流30min，脫色過(guò)濾，濾液濃縮至少許，靜置，析出結(jié)晶，加少量注射用水使之溶解，藥液備用；取曲克蘆丁，加注射用水?dāng)嚢枋怪芙猓c上述藥液混勻，加0.5％活性炭煮沸15min，過(guò)濾，濾液加注射用水稀釋到全量，調(diào)pH值至5.2～5.8，分裝到安瓿瓶，封口滅菌即得小容量注射液或注射用濃溶液。曲克蘆丁的含量為標(biāo)示量的102.9％。
實(shí)施例8葛根500份 曲克蘆丁20份(份為公斤或克)葛根用10倍量70％乙醇熱回流，提取液減壓濃縮至1∶7，回收乙醇，加原藥材一半量的中性醋酸鉛，攪拌，靜置，過(guò)濾，濾液加原藥材量的3/10的堿式醋酸鉛，攪拌，靜置，過(guò)濾，沉淀懸浮于70％乙醇中，加入原藥材量的9/25的硫酸鈉攪拌，靜置，脫鉛，沉淀加70％乙醇熱回流2h，過(guò)濾，合并以上濾液，減壓濃縮，干燥，加注射用水，加入適量聚乙二醇4000和適量的甘露醇，攪拌使之完全溶解，備用取曲克蘆丁，加入到適量注射用水中，使之溶解，加入備用的藥液混合均勻，調(diào)節(jié)pH值5.2～5.8，攪拌使之溶解，加入適量聚乙二醇4000和適量的甘露醇，攪拌使之完全溶解，按照質(zhì)量體積比加入0.2％活性炭，室溫靜止吸附20min后，過(guò)濾除炭，補(bǔ)加注射用水至全量，調(diào)節(jié)pH至5.2～5.8，精濾，中間體取樣，待檢測(cè)合格后，定量分裝于10ml西林瓶中，冷凍干燥預(yù)凍溫度-45～-40℃，預(yù)凍時(shí)間6～8h；-40～-35℃抽真空，保持6～8h；再升溫至-30～-25℃，保持6～8h；升溫至-20～-15℃，保持6～8h；升溫至-10～-5℃，保持3～5h；升溫至0℃，保持3～5h；升溫至15～20℃，保持1～3h；升溫至25～30℃，保持1～3h，升溫至35～40℃，保持1～3h，包裝即得凍干粉針劑。
實(shí)施例9葛根1000份 曲克蘆丁30份(份為公斤或克)葛根用10倍量70％乙醇熱回流，提取液減壓濃縮至1∶7，回收乙醇，加原藥材一半量的中性醋酸鉛，攪拌，靜置，過(guò)濾，濾液加原藥材量的3/10的堿式醋酸鉛，攪拌，靜置，過(guò)濾，沉淀懸浮于70％乙醇中，加入原藥材量的9/25的硫酸鈉攪拌，靜置，脫鉛，沉淀加70％乙醇熱回流2h，過(guò)濾，合并以上濾液，減壓濃縮，干燥，加注射用水，室溫?cái)嚢枋怪芙?，再加入適量檸檬酸鈉和少量丙二醇，攪勻，使之成澄清溶液，再取200ml注射用水置配液器中，加入曲克蘆丁，攪拌至澄清，攪拌下將該溶液加入到上述葛根提取物溶液中，測(cè)定pH值，用1％的酒石酸或0.1mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至5.2～5.8，過(guò)濾、超濾，加入適量經(jīng)過(guò)煮沸的葡萄糖溶液中，用注射用水稀釋至全量，灌封，滅菌，即得葡萄糖注射液。
實(shí)施例10葛根10000份 曲克蘆丁10份(份為公斤或克)葛根冷水浸泡12h，加8倍量水煎煮，煎液濃縮至1∶1，趁熱加原藥材1倍量的Ca(OH)2乳狀液，過(guò)濾得濾液和沉淀，沉淀懸浮于70％乙醇中，加濃硫酸調(diào)pH約4，脫鈣，過(guò)濾得濾液和沉淀，沉淀用10倍量的80％乙醇回流2小時(shí)，過(guò)濾；合并以上濾液，加氨水調(diào)pH約7，靜置，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，濃縮液用95％乙醇重結(jié)晶，過(guò)濾，回收乙醇，加入注射用水，再加入聚山梨酯40攪拌使之溶解，備用；取曲克蘆丁，加入適量注射用水?dāng)嚢枋怪芙?，將上述兩份溶液和甘露醇攪拌混合均勻，加?.3％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，精濾，冷卻，粗濾，精濾，加入適量經(jīng)過(guò)煮沸的氯化鈉溶液中，用注射用水稀釋至全量，灌封，滅菌，即得氯化鈉注射液。
實(shí)施例11葛根提取物1000份，曲克蘆丁28份(份為公斤或克)取葛根提取物加入注射用水?dāng)嚢枋怪芙猓瑐溆?；取曲克蘆丁，加入到適量注射用水中，攪拌使之溶解，加入備用的藥液混合均勻，調(diào)節(jié)pH值5.2～5.8，攪拌使之溶解，加入適量聚乙二醇4000和適量的甘露醇，攪拌使之完全溶解，按照質(zhì)量體積比加入0.2％活性炭，室溫靜止吸附20min后，過(guò)濾除炭，補(bǔ)加注射用水至全量，調(diào)節(jié)pH至5.2～5.8，精濾，中間體取樣，待檢測(cè)合格后，定量分裝于10ml西林瓶中，冷凍干燥預(yù)凍溫度-45～-40℃，預(yù)凍時(shí)間6～8h；-40～-35℃抽真空，保持6～8h；再升溫至-30～-25℃，保持6～8h；升溫至-20～-15℃，保持6～8h；升溫至-10～-5℃，保持3～5h；升溫至0℃，保持3～5h；升溫至15～20℃，保持1～3h；升溫至25～30℃，保持1～3h，升溫至35～40℃，保持1～3h，包裝即得凍干粉針劑。黃酮類成分的含量為制劑中扣除輔料量、水分量和曲克蘆丁量的總固體量的48％。
實(shí)施例12葛根提取物50份 曲克蘆丁2份(份為公斤或克)取500ml注射用水置配液器中，加入葛根提取物，室溫?cái)嚢枋怪芙?，再加入適量檸檬酸鈉和少量丙二醇，攪勻，使之成澄清溶液，再取200ml注射用水置配液器中，加入曲克蘆丁，攪拌至澄清，攪拌下將該溶液加入到上述葛根提取物溶液中，測(cè)定pH值，用1％的酒石酸或0.1mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至5.2～5.8，過(guò)濾、超濾，加入適量經(jīng)過(guò)煮沸的葡萄糖溶液中，用注射用水稀釋至全量，灌封，滅菌，即得葡萄糖注射液。黃酮類成分的含量為制劑中扣除輔料量、水分量和曲克蘆丁量的總固體量的95％。
實(shí)施例13葛根提取物1000份 曲克蘆丁20份(份為公斤或克)取葛根提取物，加入注射用水，再加入聚山梨酯攪拌使之溶解，備用另取曲克蘆丁，加入適量注射用水?dāng)嚢枋怪芙?，將上述兩份溶液和甘露醇攪拌混合均勻，加?.3％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，冷卻，粗濾，精濾，加入適量經(jīng)過(guò)煮沸的氯化鈉溶液中，用注射用水稀釋至全量，灌封，滅菌，即得氯化鈉注射液。所有可測(cè)的來(lái)源于葛根藥材的成分含量之和為制劑中扣除輔料量、水分量和曲克蘆丁量的總固體量的24％。
實(shí)施例14葛根提取物10份 曲克蘆丁1份(份為公斤或克)取葛根提取物，加注射用水使之溶解，藥液備用；取曲克蘆丁，加注射用水，攪拌使之溶解，與上述藥液混勻，加0.5％活性炭煮沸15min，過(guò)濾，濾液加注射用水稀釋到全量，調(diào)pH值至5.2～5.8，分裝到安瓿瓶，封口滅菌即得小容量注射液。所有可測(cè)的來(lái)源于葛根藥材的成分含量之和為制劑中扣除輔料量、水分量和曲克蘆丁量的總固體量的97％，曲克蘆丁含量應(yīng)為制劑標(biāo)示量的100.6％。
實(shí)施例15葛根100份、曲克蘆丁15份(份為公斤或克)葛根用10倍量70％乙醇熱回流，提取液減壓濃縮至1∶7，回收乙醇，加原藥材一半量的中性醋酸鉛，攪拌，靜置，過(guò)濾，濾液加原藥材量的3/10的堿式醋酸鉛，攪拌，靜置，過(guò)濾，沉淀懸浮于70％乙醇中，加入原藥材量的9/25的硫酸鈉攪拌，靜置，脫鉛，沉淀加70％乙醇熱回流2h，過(guò)濾，合并以上濾液，減壓濃縮，干燥，粉碎，加入曲克蘆丁，混勻，加入聚乙二醇6000，混合均勻，加熱熔融，攪拌均勻，轉(zhuǎn)移至滴丸機(jī)，滴制，收集滴丸，除去表面的液體石蠟，即得滴丸劑。
實(shí)施例16葛根提取物100份、曲克蘆丁10份(份為公斤或克)明膠液的配方為明膠∶甘油∶水＝5∶1∶6，取明膠加4份水使其充分溶脹，另取甘油及剩余2份水置蒸發(fā)皿中加熱至70～80℃，混合均勻，加入膨脹的明膠攪拌，熔融，配成粘度適宜的明膠液，保溫1～2小時(shí)，靜置，使泡沫上浮，刮去上浮的泡沫，以潔凈白布濾過(guò)，除氣泡后，保溫備用；取葛根提取物、曲克蘆丁配研法混合均勻，按藥物量∶基質(zhì)量＝1∶1.2加入氫化植物油，混勻；取明膠液置滴丸機(jī)貯槽中，60℃保溫，另將上述藥液放入藥液貯槽內(nèi)；調(diào)節(jié)滴頭溫度及膠皮重量與厚薄均勻度，滴入冷卻劑液體石蠟中，滴出的膠丸先均勻地?cái)傆诩喚W(wǎng)上，在10℃以下低溫吹風(fēng)5h，再擦去表明液體石蠟，然后在10℃以下低溫吹20小時(shí)以上取出，用石油醚洗去表面油層后，在吹干洗滌液，然后在50℃左右干燥24小時(shí)，取出干燥的膠丸，質(zhì)檢，包裝即得軟膠囊劑。
實(shí)施例17葛根提取物10份、曲克蘆丁5份(份為公斤或克)取葛根提取物、曲克蘆丁混合均勻，加入淀粉漿適量，制軟材，過(guò)14目篩制顆粒，烘干，再過(guò)16目篩整粒，加入1％滑石粉、8％干淀粉拌勻，壓制成片，即得口崩片。
實(shí)施例18葛根10000份、曲克蘆丁50份(份為公斤或克)
取藥材粗粉，用濾紙包好，置于熱滲濾回流提取器中，以80％乙醇為溶劑熱回流30min，提取液在超聲波清洗器中超聲波萃取30min，過(guò)濾棄去濾渣，濃縮濾液得葛根提取物，與曲克蘆丁混勻，加入淀粉適量，烘干，制粒，壓制成片，即得片劑。
實(shí)施例19葛根提取物500份、曲克蘆丁25份(份為公斤或克)取葛根提取物，加入曲克蘆丁，混勻，粉碎，加輔料適量，混合，干燥，制粒，整粒，裝入膠囊，即得膠囊劑。
實(shí)施例20葛根提取物100份、曲克蘆丁35份(份為公斤或克)取葛根提取物，曲克蘆丁混合均勻，加入CMC-Na、適量與檸檬黃混勻，用1.5％的K30無(wú)水乙醇液作粘合劑，40目制料、整粒，壓片，即得分散片。制劑中黃酮類成分的含量為制劑中扣除輔料量、水分量和曲克蘆丁量的總固體量的1％。
實(shí)施例21葛根10份、曲克蘆丁20份(份為公斤或克)取葛根原生藥粉末，采用飽和石灰水(8，6，6倍)3次浸取，浸提液調(diào)pH＝5，加乙醇使含醇量達(dá)65％，靜置，過(guò)夜，過(guò)濾，濾液濃縮得葛根提取物，加入曲克蘆丁，混勻，干燥，加入羥丙基纖維素、甜菊素適量，壓片，即得口含片。
實(shí)施例22葛根提取物300份、曲克蘆丁18份(份為公斤或克)取適量K-卡拉膠，槐豆膠，用少量水使溶脹，微熱使溶解，緩慢加入流浸膏，混合均勻，在40℃的溫度下溫浸2小時(shí)。將葛根提取物與曲克蘆丁混勻，緩慢的加入膠體溶液中，攪拌混合均勻；另取乳糖及山梨酸鉀，用適量的水溶解，過(guò)濾，加入上述膠體溶液中，加水至規(guī)定量，混合均勻，過(guò)膠體磨，分裝，即得口服凝膠劑。
實(shí)施例23葛根120份、曲克蘆丁20份(份為公斤或克)取藥材粗粉，用濾紙包好，置于熱滲濾回流提取器中，以80％乙醇為溶劑熱回流30min，提取液在超聲波清洗器中超聲波萃取30min，過(guò)濾棄去濾渣，濃縮濾液干燥，粉碎，加可溶性淀粉，噴霧干燥，加曲克蘆丁、混勻，制粒，過(guò)篩，即得顆粒劑。
權(quán)利要求
1.一種用于治療心腦血管疾病的復(fù)方制劑，其特征在于按照重量組分計(jì)算，它由葛根10～10000份與曲克蘆丁1～50份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的葛根提取物與相應(yīng)重量份曲克蘆丁制作而成。
2.按照權(quán)利要求1所述的治療心腦血管疾病的復(fù)方制劑，其特征在于按照重量組分計(jì)算，它由葛根100～5000份與曲克蘆丁1～30份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的葛根提取物與相應(yīng)重量份曲克蘆丁制作而成。
3.按照權(quán)利要求2所述的治療心腦血管疾病的復(fù)方制劑，其特征在于按照重量份數(shù)計(jì)算，它由葛根100～3000份與曲克蘆丁1～20份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的葛根提取物與相應(yīng)重量份曲克蘆丁制作而成。
4.按照權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于本發(fā)明所述的制劑為注射劑和口服制劑；注射劑包括小水針、粉針或大輸液；口服制劑包括片劑、分散片、泡騰片、口腔崩解片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑、凝膠劑、膜劑及其它藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。
5.按照權(quán)利要求4所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于本發(fā)明所述的制劑為水針、粉針、大輸液、口服液、滴丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑、口腔崩解片、片劑、膠囊劑、分散片、含片、口服凝膠劑或顆粒劑。
6.按照權(quán)利要求4或5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按重量百分比計(jì)算黃酮類成分的含量不低于制劑中扣除輔料量、水分量和曲克蘆丁量的總固體量的1％；注射劑中所有可測(cè)的來(lái)源于葛根藥材的成分含量之和不低于制劑中扣除輔料量、水分量和曲克蘆丁量的總固體量的20％；曲克蘆丁應(yīng)為標(biāo)示量的90.0％～110.0％。
7.按照權(quán)利要求4或5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于取葛根，加入水或乙醇或石灰水提取，提取液濃縮干燥得葛根粗提物，也可進(jìn)一步采用醇沉、有機(jī)溶劑萃取法、絮凝沉淀法、柱層析法的一種或幾種聯(lián)合使用進(jìn)行適當(dāng)精制，得葛根精提物，將葛根粗提物或葛根精提物與曲克蘆丁混勻，用常規(guī)方法制備成需要的制劑。
8.按照權(quán)利要求7所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于葛根提取物還可以是市售的或者采用其他制備方法制備得到的。
9.按照權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于本發(fā)明所述的藥物組合物具有抑制血小板聚集、抗凝血、抗血栓、擴(kuò)張腦血管、保護(hù)缺血心肌、增加冠脈血流、降低心肌耗氧、改變微循環(huán)、降糖、降脂、降壓等功能。
10.按照權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物在制備治療冠心病、心絞痛、心肌梗死、閉塞性腦血管病等心腦血管疾病藥物中的應(yīng)用。
11.按照權(quán)利要求4或5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的質(zhì)量控制方法，其特征在于其含量測(cè)定是采用高效液相色譜法、分光光度法、薄層色譜掃描法、滴定法中的一種或幾種測(cè)得的。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和質(zhì)量控制方法，本發(fā)明的藥物組合物由葛根或葛根提取物和曲克蘆丁組方；葛根經(jīng)適當(dāng)方法處理后與曲克蘆丁混合制備成注射制劑和口服制劑等藥劑學(xué)上允許的制劑；主要用于治療如冠心病、心絞痛、心肌梗死、閉塞性腦血管病等心腦血管疾病，用本發(fā)明的制備方法及質(zhì)量控制方法控制實(shí)現(xiàn)的制劑工藝合理可行，療效確切，質(zhì)量可控，可直接用于指導(dǎo)生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61P9/10GK1915281SQ20051009312
公開(kāi)日2007年2月21日 申請(qǐng)日期2005年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月19日
發(fā)明者于文風(fēng) 申請(qǐng)人:北京奇源益德藥物研究所