專(zhuān)利名稱(chēng)：無(wú)菌醫(yī)藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及無(wú)菌醫(yī)藥組合物，特別是含治療或醫(yī)藥制劑和乙二胺四乙酸鹽的藥物組合物。
背景技術(shù)：
丙泊酚是一種可注射的麻醉劑，它有催眠的性質(zhì)，能用于誘導(dǎo)和維持全身麻醉，也能在如監(jiān)護(hù)病房中用于鎮(zhèn)靜。丙泊酚是高度成功的麻醉劑，并以“Diprivan”的商標(biāo)在市場(chǎng)上銷(xiāo)售。它可以用于人類(lèi)也可以“Rapinovet”為商標(biāo)供獸醫(yī)用。
可注射的麻醉劑，例如丙泊酚可以直接地向血液中給藥。這導(dǎo)致麻醉劑迅速起作用，其影響幾乎完全取決于麻醉劑通過(guò)血-腦障壁的速度。因此麻醉劑必須有足夠的類(lèi)脂體溶解度才能夠通過(guò)這個(gè)障壁去降低腦的有關(guān)機(jī)能。但是高度類(lèi)脂體溶解的分子通常水溶性不良，因此難于制成靜脈注射的配方。在某些情況下，可能得到一種在體內(nèi)釋放出類(lèi)脂體可溶解的游離堿的麻醉劑的水溶性鹽。在很多情況下這是做不到的，雖然做了很多研究工作，但對(duì)丙泊酚也是行不通的。因此有必要進(jìn)行非常基本的研究工作，開(kāi)發(fā)丙泊酚的配方，以便獲得對(duì)熱血?jiǎng)游锇ㄈ祟?lèi)給藥的藥劑組合物。
本專(zhuān)利申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)了丙泊酚的麻醉性質(zhì)并提交了英國(guó)的專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?3739/74，并被批準(zhǔn)為英國(guó)專(zhuān)利1472793。相應(yīng)的專(zhuān)利也在美國(guó)以及很多其它領(lǐng)土得到了批準(zhǔn)(美國(guó)專(zhuān)利4056635、4452817和4798846)。
該專(zhuān)利特別要求一種無(wú)菌的含丙泊酚以及一種無(wú)菌的藥用稀釋劑或載體的藥劑組合物。該藥劑組合物適于直接地或經(jīng)一種液體稀釋劑稀釋后用于熱血?jiǎng)游镒⑸浣o藥。
一方面，英國(guó)專(zhuān)利1472793描述了在無(wú)菌摻合物中，由丙泊酚與水和一種表面活性劑或其它加溶劑形成的組合物，優(yōu)選含水。另一方面，該組合物被描述是一種含水的，在無(wú)菌摻合物中，由丙泊酚與水和一種附加的水溶性的非水溶劑形成。在進(jìn)一步的一個(gè)方面，該組合物被描述是一種水包油型乳液。在此乳液中，丙泊酚或是單獨(dú)或是溶解在一種與水不互溶的溶劑中，用一種表面活性劑與水乳化成乳液。在進(jìn)一步的另一個(gè)方面，該組合物被描述是一種丙泊酚與固體稀釋劑例如，乳糖、糖精鈉或一種環(huán)葡聚糖的固體混合物，這種組合物適于用一種無(wú)菌含水稀釋劑稀釋。
該專(zhuān)利描述了很多可以含丙泊酚的注射的組合物，例如包括有各種表面活性劑，各種加溶劑，另外的溶劑，另外的組分(選自穩(wěn)定劑、保存劑和抗氧劑)，緩沖劑和溶液張性改進(jìn)劑。
本專(zhuān)利申請(qǐng)人為了確定那一種類(lèi)型的配方最適于開(kāi)發(fā)成市場(chǎng)銷(xiāo)售的制劑而進(jìn)行了范圍廣泛的研究。在大量的研究工作之后，選出了一種丙泊酚與表面活性劑Cremophor EL(Cremophor是一種聚氧乙烯蓖麻油的衍生物的商標(biāo)的水制劑。Cremophor EL被用做現(xiàn)有的靜脈注射麻醉劑alphaxalonel/Alphadolone(‘Althesin’)的加溶性載體，Cremphor的改進(jìn)型被用做靜脈注射麻醉劑propanidid(‘Epontol’)加溶性載體。
本專(zhuān)利申請(qǐng)人在動(dòng)物身上進(jìn)行了詳盡系列性的研究，并最終把制劑向1000多人給藥。但是，約五或六年之后，報(bào)告了在很少數(shù)病人中出現(xiàn)了過(guò)敏反應(yīng)。過(guò)敏反應(yīng)是一種變態(tài)性反應(yīng)。不清楚在所有例子中是否全是Cremophor EL造成的過(guò)敏反應(yīng)，但是專(zhuān)利申請(qǐng)人已做出必須尋找并開(kāi)發(fā)另一種丙泊酚配方的結(jié)論。
已進(jìn)行了大量選擇配方的工作，最終選定完了開(kāi)發(fā)水包油型乳液。1986年已開(kāi)發(fā)成功并以商標(biāo)‘Diprivan’投入市場(chǎng)。自那時(shí)以來(lái)，這個(gè)配方已進(jìn)入世界很多市場(chǎng)，麻醉醫(yī)師認(rèn)為丙泊酚是有很大優(yōu)點(diǎn)，質(zhì)量極好和非常成功的藥品?？傊?，丙泊酚是一種短暫作用的麻醉劑，適用于全身麻醉法的誘導(dǎo)和維持，鎮(zhèn)靜增補(bǔ)局部麻醉技術(shù)，使接受監(jiān)護(hù)的用新鮮空氣凈化血液的病人鎮(zhèn)靜，在監(jiān)護(hù)病房中外科和診斷過(guò)程中的神志鎮(zhèn)靜。丙泊酚可以一次或多次靜脈大藥量注射或連續(xù)輸液。它可以很快地從血流中離開(kāi)或新陳代謝掉。這樣，可以容易地控制麻醉的深度，斷藥后病人復(fù)原很快，與施用其它麻醉劑相比，病人頭腦更清楚。在施用丙泊酚后，出現(xiàn)的惡心和嘔吐副反應(yīng)比別的全身麻醉技術(shù)如吸入麻醉時(shí)要少得多。為了使麻醉醫(yī)師在醫(yī)療物資中有更寬的選擇合適的藥的余地，申請(qǐng)人考慮了拓寬丙泊酚制劑的范圍.例如，申請(qǐng)人開(kāi)發(fā)了一種丙泊酚的水包油乳液制劑，其中丙泊酚的濃度是市場(chǎng)上銷(xiāo)售藥劑的兩倍，考慮到進(jìn)一步發(fā)展這類(lèi)制劑，要保留如上面所述的‘Diprivan’的質(zhì)量，并提供麻醉醫(yī)師或監(jiān)護(hù)病房(ICU)的專(zhuān)家可接受的化學(xué)和物理穩(wěn)定性和容易使用的制劑。
在重病患者特別是在監(jiān)護(hù)病房等處的鎮(zhèn)靜應(yīng)用中，在加大‘Diprivan’的比例。為了使這類(lèi)重病患者鎮(zhèn)靜，通常用輸液法施用‘Diprivan’。這就要用‘給藥裝置’，它包括一個(gè)丙泊酚的儲(chǔ)缶(有代表性的是一個(gè)小玻璃瓶或注射器)，通過(guò)合適的管道，接到一個(gè)連接器，然后連到插入病人靜脈的針頭上。
這種類(lèi)型的‘給藥裝置’的注射液受到微生物的感染，已被認(rèn)定是在監(jiān)護(hù)病房病人疾病傳染的原因之一。因而，如在美國(guó)，聯(lián)邦食品和藥物管理局(FDA)的總要求是在使用‘Diprivan’時(shí)這種‘給藥裝置’應(yīng)經(jīng)常更換，要求這種‘給藥裝置’根據(jù)所給的藥物至少每6或12小時(shí)就要更換。
監(jiān)護(hù)病房的環(huán)境是很忙碌的，而在公共醫(yī)療單位的其它部門(mén)存在控制成本的壓力。至少每6或12小時(shí)更換‘給藥裝置’對(duì)監(jiān)護(hù)病房的高技術(shù)水平的護(hù)士，監(jiān)護(hù)的專(zhuān)家或麻醉醫(yī)師來(lái)說(shuō)是很費(fèi)時(shí)間的。當(dāng)監(jiān)護(hù)病房的很多重病患者同時(shí)輸液時(shí)，情況就更是這樣了。
所以專(zhuān)利申請(qǐng)人已想到要研究丙泊酚的一種新配方，以便使‘給藥裝置’的更換不必那樣經(jīng)常(如每24小時(shí)一次)。這樣對(duì)護(hù)士，監(jiān)護(hù)的專(zhuān)家或麻醉醫(yī)師就更方便了；減輕了醫(yī)護(hù)人員的壓力，少操作‘給藥裝置’并可能降低監(jiān)護(hù)病房的費(fèi)用。
我們進(jìn)行了大量的研究工作，并發(fā)現(xiàn)向‘Diprivan’中加入少量選定的試劑，可以使所給的藥劑比現(xiàn)在明顯減少需要更換‘給藥裝置’的次數(shù)；換言之，給藥時(shí)間和兩次更換裝置中間的時(shí)間都顯著改善了。由于增加了給藥時(shí)間也增加了給藥的量，使用者更方便，減少‘Diprivan’的浪費(fèi)并控制了費(fèi)用。
此外，萬(wàn)一錯(cuò)誤處置造成了意外的外部沾污，藥劑會(huì)使微生物的生長(zhǎng)的機(jī)會(huì)降到最低。
我們的英國(guó)專(zhuān)利1472793公開(kāi)了丙泊酚的配方可以任選地含一種或更多的選自穩(wěn)定劑、防腐劑和抗氧劑的添加組分，如對(duì)羥基苯甲酸丙酯，丁基化的羥基甲苯衍生物，抗壞血酸和偏亞硫酸氫鈉；金屬離子螯合劑，如乙二胺四乙酸鈉；和抗泡沫劑，如聚硅氧烷衍生物，如二甲基硅油或硅甲基硅油。
向水包油型乳液如‘Diprivan’中加入已知的防腐劑是有困難的。上面已談到，Diprivan’是一種全身麻醉的誘導(dǎo)和維持以及鎮(zhèn)靜的麻醉劑。給藥量可能很大，特別是用于鎮(zhèn)靜時(shí)。因此，大量的防腐劑可能施給接受處理的病人。因而為了滿足藥物管理機(jī)構(gòu)的規(guī)章限制，必須非常仔細(xì)地選擇添加劑；尤其是把防腐劑用于一次性藥量，最終滅菌和腸胃外注射用已成為和/或各種指南，如美國(guó)，英國(guó)和歐洲藥典中不建議或謹(jǐn)慎陳述的題目。
此外，把添加劑加入到注射用的水包油型乳液中還有一個(gè)特殊的難題。據(jù)信，為了有效，任何防腐劑的抗微生物性質(zhì)必須在水相中才能發(fā)揮。摻入有代表性劑量的親油性防腐劑是不會(huì)有效的，盡管兩相界面處有一定的參與，但在水相中添加劑的量是不足的。增加這類(lèi)防腐劑的總量，又會(huì)在油層中有不能接受的高劑量的防腐劑，至少會(huì)產(chǎn)生毒性問(wèn)題。
另一方面，加入親水性的防腐劑，如離子性物質(zhì)也會(huì)產(chǎn)生問(wèn)題。向水包油型乳液中加入離子性的物質(zhì)會(huì)使乳液不穩(wěn)定。離子負(fù)荷變大(由于離子物質(zhì)濃度的原因)，細(xì)油滴上的穩(wěn)定電荷(Zeta電位)會(huì)變化。這種電荷變化增加了細(xì)油滴之間碰撞的可能性，因而增加了乳液的物理不穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容
我們研究了將一系列抗微生物劑中的一種加至水包油的乳液中。該試劑必須對(duì)乳液的物理和化學(xué)穩(wěn)定性沒(méi)有大的不良影響。此外，該試劑應(yīng)具備所尋求的抗微生物活性。
發(fā)現(xiàn)一些潛在的試劑使乳液不穩(wěn)定。其它潛在的試劑則不能提供所尋求的抗微生物活性。此外，我們過(guò)去尋求的試劑是能提供這類(lèi)活性水平的，但為了使物理不穩(wěn)定性降到最小，并使完全問(wèn)題降到最低，又要使這類(lèi)試劑的濃度盡可能的低。
在一系列努力工作后，包括考慮已知的防腐劑苯基乙酸汞、苯基硝酸汞、芐醇、氯代丁醇、氯代甲酚和苯酚，研究已知的防腐劑偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、甲基羥基苯甲酸鈉、丙基羥基苯甲酸鈉，我們找不到一種能滿足我們要求的防腐劑。我們研究了可能具有我們想尋找的作用的其它試劑是否可用。我們意外地發(fā)現(xiàn)曾認(rèn)為不是一種廣譜的抗微生物的試劑-乙二胺四乙酸鹽是唯一能滿足我們要求的試劑。前面已談到，乙二胺四乙酸的鈉鹽在英國(guó)專(zhuān)利1472793中談到是一種可能的金屬離子螯合劑。該專(zhuān)利的含Chremophor的兩個(gè)實(shí)例包括了乙二胺四乙酸鈉。
因此本發(fā)明提供了一種用于腸胃外給藥的藥劑組合物，該組合物包括一種水包油的乳液，其中丙泊酚溶于一種和水不混溶的溶劑中，該溶液用水乳化并用一種表面活性劑穩(wěn)定，該組合物還含有足夠阻止微生物至少在24小時(shí)內(nèi)(當(dāng)發(fā)生偶然的外來(lái)的污染時(shí))不顯著生長(zhǎng)的乙二胺四乙酸鹽。
對(duì)于一種水包油型乳液，我們指的是一種明顯的兩相平衡的系統(tǒng)，但做為整體，動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，熱力學(xué)不穩(wěn)定。這是一種完全和膠束制劑相反的情況，如Cremophor EL制劑是熱力學(xué)穩(wěn)定的。
對(duì)名詞“edetate”我們指的是乙二胺四乙酸鹽(EDTA)及其衍生物，如二鈉衍生物就稱(chēng)為乙二胺四乙酸二鈉鹽。通常本發(fā)明適用的鹽類(lèi)是EDTA中親合力低于鈣的鹽類(lèi)。本發(fā)明所用的特別衍生物包括乙二胺四乙酸三鈉鹽、乙二胺四乙酸的四鈉鹽，和乙二胺四乙酸二鈉鈣鹽。乙二胺四乙酸鹽的性質(zhì)并不嚴(yán)格，只要它能在偶然的外來(lái)污染的情況下，在至少24小時(shí)內(nèi)能阻止微生物的顯著生長(zhǎng)(如在低度外部污染后，如10-103菌落生成單位，在溫度范圍20-25℃下，優(yōu)選地增加不超過(guò)10倍)。可以由下面的實(shí)驗(yàn)部分看出乙二胺四乙酸鈉鈣鹽比其它添加劑有一些優(yōu)點(diǎn)，但乙二胺四乙酸二鈉鹽是例外。當(dāng)然，最優(yōu)選的是乙二胺四乙酸二鈉鹽。
乙二胺四乙酸鹽在本發(fā)明的組合物中的摩爾濃度(相對(duì)于EDTA游離酸)通常為3×10-5至9×10-4。優(yōu)選地，乙二胺四乙酸鹽的量在3×1015至7.5×10-4，如在5×10-5至5×10-4范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在1.5×10-4至3.0×10-4范圍內(nèi)，最優(yōu)選地為約1.5×10-4。
本發(fā)明的組合物典型地含由0.1至5％(重量)的丙泊酚。優(yōu)選地組合物含由1至2％(重量)的丙泊酚，尤其是，約1％或約2％。
本發(fā)明的另一方面，丙泊酚單獨(dú)地用一種表面活性劑和水乳化。丙泊酚在乳化以前優(yōu)選先溶解在一種與水不互混溶的溶劑中。
與水不互混溶的溶劑的適宜的量占組合物重量最高達(dá)30％，更合適的是5-25％，優(yōu)選地10-20％，特別地約10％.
很多與水不互混溶的溶劑能用于本發(fā)明的組合物中。典型地，與水不互混溶的溶劑是一種植物油，如大豆油、紅花油、棉子油、玉米油、向日葵油、花生油。蓖麻油或橄欖油。優(yōu)選的植物油是大豆油?？蛇x擇地，與水不混溶的溶劑是一種中等或長(zhǎng)鏈脂肪酸的酯，如單-，雙-，或三酚甘油酯；或是一種化學(xué)改性或生產(chǎn)的特料如油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、甘油酯或聚烴氧基加氫蓖麻油。另外可選擇的與水不混溶的溶劑可以是海生的油如鱈魚(yú)魚(yú)肝油或來(lái)自魚(yú)的其它油。適用的溶劑還包括餾分油，如椰子餾分油或改性的大豆油。另外本發(fā)明的組合物可以含兩種或更多上述的與水不混溶的溶劑。
丙泊酚，單獨(dú)地或溶解在一與水不混溶的溶劑中，用一種表面活性劑乳化。適用的表面活性劑包括合成非離子表面活性劑，如乙氧基化的醚和酯和聚丙烯-聚乙烯嵌段共聚物，和磷脂類(lèi)如天然存在的磷脂如卵和豆磷脂或改性人工處理的磷脂(如由物理分餾和/或色譜分離所制備的)，或其混合物。優(yōu)選的表面活性劑是卵磷脂和大豆磷脂。
本發(fā)明的組合物宜于調(diào)配成生理中性的pH，典型的范圍是6.0-8.5，如果必要可以用堿如氯氧化鈉調(diào)節(jié)。
本發(fā)明的組合物可以用摻入合適滲透壓的改進(jìn)劑，如甘油使組合物與血有等滲壓。
本發(fā)明的組合物典型的是無(wú)菌水的制劑，可以按照常用的制備技術(shù)如消毒或最終用壓熱器滅菌。
本發(fā)明的組合物可用做麻醉劑，包括用于鎮(zhèn)靜和全身麻醉的誘導(dǎo)和維持。因此在另一方面本發(fā)明提供對(duì)熱血?jiǎng)游?，包括人進(jìn)行麻醉(包括鎮(zhèn)靜和全身麻醉的誘導(dǎo)和維持)的方法，包括把含水包油型乳液的一種無(wú)菌水劑組合物，腸胃外給藥。在乳液中的丙泊酚單獨(dú)地或在與水不混溶的溶劑中和水進(jìn)行乳化，并用一種表面活性劑使之穩(wěn)定。該組合物還含一種有效劑量的乙二胺四乙酸鹽。
實(shí)施全身麻醉，包括誘導(dǎo)(如成人的用量為2.0-2.5mg/kg)和維持(如約4-12mg/kg/hr)，以及為了產(chǎn)生鎮(zhèn)靜效果(如0.3-4.5mg/kg/hr)的丙泊酚的劑量水平，這些都可從丙泊酚的重要文獻(xiàn)中找到。此外，按照本領(lǐng)域正常的技能，麻醉醫(yī)師和/或醫(yī)師可以改變劑量，使特定的病人達(dá)到滿意的效果。
上面談到的在丙泊酚組合物中含乙二胺四乙酸鹽的優(yōu)點(diǎn)對(duì)注射用脂肪乳液也適用。這種乳液一般向需要的病人給藥的時(shí)間為一天或更長(zhǎng)。注射用脂肪乳液(也稱(chēng)做注射用營(yíng)養(yǎng)物乳液)通常用輸液法向需要額外的卡路里和適合的營(yíng)養(yǎng)、又不愿意或不可能口服或其它辦法的病人輸液。注射用脂肪乳液維持正氮平衡并提供適宜來(lái)源的能量(如脂肪)，維生素和微量元素。這類(lèi)乳液一般用于監(jiān)護(hù)的場(chǎng)合，但也用于其它醫(yī)院和家庭裝置上。這種注射用脂肪乳液的實(shí)例有Intralipid(Pharmacia銷(xiāo)售)，Lipofundin(Braun)和Travamulsion(Baxter)。Intralipid，lipofundin和Travamulsion都是商標(biāo)。
因此，在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種注射用脂肪乳液，其含足夠數(shù)量的乙二胺四乙酸鹽，可以至少在24小時(shí)內(nèi)阻止微生物的顯著生長(zhǎng)。特別是本發(fā)明提供一種含水包油型乳液、用于腸胃外給藥的無(wú)菌水劑組合物。在乳液中一種與水不混溶的溶劑用水乳化，并用一種表面活性劑加以穩(wěn)定，該組合物還含有足夠數(shù)量至少能在24小時(shí)之內(nèi)阻止微生物顯著增長(zhǎng)的乙二胺四乙酸鹽。
此外，已建議將各種藥物在水包油型乳液中給藥，例如見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利4168308。因而在另外一方面，本發(fā)明提供了一種用于腸胃外給藥的無(wú)菌水劑組合物。該組合物包括含一種治療或醫(yī)藥制劑的水包油型乳液。在乳液中的制劑或是單獨(dú)地或是溶解在一種與水不混溶的溶劑中用水乳化，并用一種表面活性劑穩(wěn)定，該組合物還含有足夠數(shù)量至少能在24小時(shí)之內(nèi)阻止微生物顯著增長(zhǎng)的乙二胺四乙酸鹽。
合適的治療或醫(yī)藥制劑是能在水包油型乳液中腸胃外給藥的那些制劑。有代表性的制劑是親油化合物如抗真菌劑、麻醉劑、抗菌劑、抗癌劑，止吐劑，作用于中央神經(jīng)系統(tǒng)的制劑如苯甲二氮製，甾類(lèi)化合物，巴比妥酸鹽和維生素制劑。特別是本發(fā)明涉及一種通常在一天或更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)向需要的病人給藥的那種水包油型乳液。


圖1是本發(fā)明制備工藝的流程示意圖。
具體實(shí)施方案本發(fā)明典型的和優(yōu)選的丙泊酚組合物及其制備的說(shuō)明，經(jīng)過(guò)適當(dāng)修改后被用于含治療或醫(yī)藥制劑的注射用脂肪乳液和水包油型乳液中。
實(shí)驗(yàn)的數(shù)量％(重量)丙泊酚 1.0豆油 10.0卵磷脂 1.2甘油 2.25乙二胺四乙酸二鈉二水合物 0.0055(等于乙二胺四乙酸二鈉0.005)氫氧化鈉 適量注射用水 至100制備所有的加工步驟都在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行，重量是指最終體積的重量。
一種用于腸胃外給藥的無(wú)菌含水的水包油型乳液的制法如下1.用甘油(2.25％，重量)，乙二胺四乙酸二鈉水合物(0.0055％，重量)，氫氧化鈉(一般60mgL-1)和水制成用于注射的水相。攪拌此混合物并加熱至約65℃。
2.水相用過(guò)濾器過(guò)濾除去顆粒物并將其移入一個(gè)混合器中。
3.和以上同時(shí)進(jìn)行，由豆油(10.0％，重量)，丙泊酚(1.0％，重量)和卵磷脂(1.2％，重量)在一容器中制備一種油相。混合物在溫度約75℃下攪拌直至所有的組分都溶解。
4.混合物經(jīng)過(guò)一個(gè)過(guò)濾器除去顆粒物并經(jīng)過(guò)一個(gè)靜態(tài)混合器加至水相中。
5.攪拌混合器中的物料，溫度保持在約65℃。混合物經(jīng)過(guò)一個(gè)高壓均化器和冷卻器(熱交換系統(tǒng))循環(huán)，直至達(dá)到所需要的油珠大小〔平均油珠大小約250毫微米〕。
6.冷卻得到的水包油型乳液，并將其轉(zhuǎn)移至一個(gè)填充容器中。
7.過(guò)濾此乳液并將其在氮?dú)獗Ｗo(hù)下裝入容器中，然后用高壓鍋消毒。
最終過(guò)濾后的乳液可加入到各種體積的容器中如安瓿瓶(20ml)，管形瓶(50ml和100ml)和預(yù)裝的注射管中。一種含2％(以重量計(jì))丙泊酚的水包油型乳液，可以用同樣的方法用以下數(shù)量的組分制成數(shù)量％(重量)丙泊酚 2.0豆油 10.0卵磷脂 1.2甘油 2.25乙二胺四乙酸二鈉二水合物 0.0055氫氧化鈉 適量注射用水 至100另外的含1％(以重量計(jì))丙泊酚的水包油型乳液可以用同樣的方法用以下數(shù)量的組分制成數(shù)量％(重量)％(重量)丙泊酚 1.0 1.0豆油 5.0 -蒸餾的椰子油(Miglyol 812N) 5.0 10.0卵磷脂 1.2 1.2甘油 2.252.25乙二胺四乙酸二鈉二水合物 0.0055 0.0055氫氧化鈉 適量適量注射用水 至100 至100*Miglyol是一種商標(biāo)生物活性將制劑向每組10只的雄鼠(18-22g)腸胃外給藥，劑量為5-40mg/kg。隨劑量觀察到鎮(zhèn)靜和麻醉。
微生物活性(比較的)向市場(chǎng)上買(mǎi)到的水包油型乳液丙泊酚(1％)(DiprivanZeneca公司的商標(biāo))制劑加入濃的添加劑水溶液，可以制得含各種添加劑的制劑。這些制劑的pH約為7.5。
四種標(biāo)準(zhǔn)的美國(guó)藥典的肉汁培養(yǎng)液防腐劑效力試驗(yàn)，將微生物加至這些試驗(yàn)本配方中，每ml約200菌落生成單位。試驗(yàn)的配方在30℃下培養(yǎng)，24和48小時(shí)后檢驗(yàn)活菌計(jì)數(shù)。
結(jié)果用焦亞硫酸鈉(0.1％)的配方試驗(yàn)微生物每毫升LOG10生存者024小時(shí)48小時(shí)金黃色葡萄球菌 2.4 4.14.7大腸桿菌2.2 8.98.7白色假絲酵母2.8 4.47.9銅綠假單胞菌2.8 4.88.9配方出現(xiàn)脫色表明化學(xué)不穩(wěn)定。
用亞硫酸鈉(0.1％)的配方試驗(yàn)微生物每毫升LOG10生存者024小時(shí)48小時(shí)金黃色葡萄球菌 2.8 5.7 6.2大腸桿菌1.6 7.8 8.9白色假絲酵母2.9 4.1 5.8銅綠假單胞菌2.2 6.7 6.9用羥基苯甲酸酯(0.2甲酯/0.02丙酯)的配方試驗(yàn)微生物每毫升LOG10生存者024小時(shí)48小時(shí)金黃色葡萄球菌 2.9 6.6 6.7大腸桿菌1.9 4.7 7.4白色假絲酵母2.8 3.0 3.2銅綠假單胞菌2.4 2.2 5.8用乙二胺四乙酸鈉鈣(0.1％)的配方試驗(yàn)微生物每毫升LOG10生存者024小時(shí)48小時(shí)金黃色葡萄球菌 2.2 3.3 6.9大腸桿菌2.6 ＜1.3 ＜1.3白色假絲酵母2.9 3.1 3.8銅綠假單胞菌2.8 6.8 8.2
用乙二胺四乙酸二鈉二水合物(0.1％)的配方〔pH約為5.5〕試驗(yàn)微生物每毫升LOG10生存者024小時(shí)48小時(shí)金黃色葡萄球菌 0.70.3 ＜1.0大腸桿菌1.20.3 ＜1.0白色假絲酵母1.00.8 ＜1.0銅綠假單胞菌1.3＜1.0 ＜1.0微生物活性(進(jìn)一步的比較結(jié)果)四種標(biāo)準(zhǔn)的美國(guó)藥典的沖洗懸浮液防腐劑效力試驗(yàn)，將微生物加至這些試驗(yàn)配方中，每毫升約100菌落生成單位。試驗(yàn)的配方在25℃下培養(yǎng)，24和48小時(shí)重復(fù)檢驗(yàn)活菌計(jì)數(shù)；記錄了兩次的結(jié)果。
‘Diprivan’(1％丙泊酚)試驗(yàn)微生物每毫升LOG10生存者024小時(shí)48小時(shí)金黃色葡萄球菌 2.04.3 5.72.04.6 5.7大腸桿菌1.78.1 7.91.67.8 8.1白色假絲酵母1.52.8 2.61.52.8 3.6銅綠假單胞菌1.54.9 8.41.53.9 8.0用乙二胺四乙酸二鈉水二合物(0.0055％)的配方試驗(yàn)微生物每毫升LOG10生存者024小時(shí)48小時(shí)金黃色葡萄球菌 2.01.3 0.52.01.1 1.0大腸桿菌1.61.1 未發(fā)現(xiàn)1.41.1 未發(fā)現(xiàn)白色假絲酵母1.61.6 2.01.51.3 2.1
銅綠假單胞菌1.61.00.81.5未發(fā)現(xiàn) 0.7上述配方曾進(jìn)一步用其它有關(guān)微生物進(jìn)行了評(píng)價(jià)。
用同樣的方式得到了含2％丙泊酚的相應(yīng)配方的微生物數(shù)據(jù)。
注射用脂肪乳液〔含豆油(10％)，卵磷脂(1.2％)，甘油(2.25％)，氫氧化鈉(適量)和注射用水〕試驗(yàn)微生物每毫升LOG10生存者024小時(shí)48小時(shí)金黃色葡萄球菌 2.06.5 6.62.06.6 6.7大腸桿菌1.58.0 8.31.67.9 8.1白色假絲酵母1.51.2 6.01.43.5 5.6銅綠假單胞菌1.36.6 8.11.56.9 8.1用乙二胺四乙酸二鈉二水合物(0.0055％)的注射用脂肪乳液(如上)試驗(yàn)微生物每毫升LOG10生存者024小時(shí)48小時(shí)金黃色葡萄球菌 2.0 1.4ND2.0 1.4ND大腸桿菌1.6 ND ND1.5 ND ND白色假絲酵母1.5 1.82.41.5 2.12.2銅綠假單胞菌1.6 ND ND1.5 ND NDND在1ml傾板上未測(cè)出微生物已用有關(guān)的微生物對(duì)以上的配方進(jìn)一步進(jìn)行了評(píng)價(jià)。
以上試驗(yàn)確定的微生物有金黃色葡萄球菌ATCC 6538，大腸桿菌ATCC 8739，銅綠假單胞菌ATCC 9027和白色假絲酵母ATCC 10231。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案提供了一種含水包油型乳液的一種無(wú)菌醫(yī)藥組合物。在乳液中，丙泊酚溶解在一種與水不混溶的溶劑中并用水乳化，再用一種表面活性劑穩(wěn)定。該組合物還含一種足夠阻止每一種金黃色葡萄球菌ATCC 6538，大腸桿菌ATCC 8739，銅綠假單胞菌ATCC 9027和白色假絲酵母ATCC 10231在24小時(shí)內(nèi)不增長(zhǎng)10倍的一定數(shù)量的乙二胺四乙酸鹽。測(cè)定試驗(yàn)是把每種微生物沖洗懸浮液加入到該組合物中，其量為每ml約50個(gè)菌落生成單位，溫度為20-25℃，該試樣在20-25℃下培養(yǎng)，并在24小時(shí)后，檢驗(yàn)活菌計(jì)數(shù)。
權(quán)利要求
1.一種無(wú)菌醫(yī)藥組合物，其中包括一種含治療或醫(yī)藥制劑的水包油型乳液，其中單獨(dú)或溶于一種與水不混溶的溶劑中的制劑用水乳化，并用一種表面活性劑穩(wěn)定，該組合物還含有一定數(shù)量的乙二胺四乙酸鹽，該量足以在偶然的外部沾污后至少在24小時(shí)內(nèi)能夠阻止微生物的顯著生長(zhǎng)。
2.一種無(wú)菌醫(yī)藥組合物，其中包括一種含治療或醫(yī)藥制劑的水包油型乳液，其中單獨(dú)或溶于一種與水不混溶的溶劑中的制劑用水乳化，并用一種表面活性劑穩(wěn)定，該組合物還含有一定數(shù)量的乙二胺四乙酸鹽，其中乙二胺四乙酸鹽的摩爾濃度的范圍為3×10-5～9×10-4。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中包含一種殺真菌劑、麻醉劑、抗菌劑、抗癌劑、止吐劑，作用于中央神經(jīng)系統(tǒng)的制劑，甾類(lèi)化合物，巴比妥酸鹽和維生素制劑。
4.權(quán)利要求2的組合物，其中包含一種殺真菌劑、麻醉劑、抗菌劑、抗癌劑、止吐劑，作用于中央神經(jīng)系統(tǒng)的制劑，甾類(lèi)化合物，巴比妥酸鹽和維生素制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及無(wú)菌醫(yī)藥組合物，特別是含治療或醫(yī)藥制劑和乙二胺四乙酸鹽的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61P3/02GK1748672SQ0310385
公開(kāi)日2006年3月22日 申請(qǐng)日期1995年3月17日 優(yōu)先權(quán)日1995年3月17日
發(fā)明者C·B·喬尼斯, J·H·普蘭特 申請(qǐng)人:曾尼卡有限公司