專利名稱：用作抗病毒劑的芳基磺酰胺類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的化合物，其制備方法及其作為藥物，特別是抗病毒劑，尤其是抗巨細(xì)胞病毒的抗病毒劑的應(yīng)用。
WO 99/37291中公開了具有抗病毒作用的化合物2，2-二甲基-N-[4-[[[4-(4-苯基-2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基]磺?；鵠氨基]苯基]-丙酰胺。
本發(fā)明涉及通式(I)化合物及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物和可藥用鹽 其中R2和R3相同或不同，并代表氫、羥基、鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基，或代表下式所示基團(tuán) 或 其中R5、R6和R7相同或不同，并分別代表氫或(C1-C6)-烷基，其中所述烷基可被一個或兩個選自羥基、鹵素、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代，A代表5或6元雜芳基，所述雜芳基經(jīng)由碳原子連接在相鄰的苯環(huán)上，并具有1-3個選自N、O和/或S的雜原子，R1代表(C6-C10)-芳基、5-10元雜芳基或5-10元雜環(huán)基，所述雜芳基和雜環(huán)基分別具有1-3個選自N、O和/或S的雜原子，其中
R1可被最高達(dá)3個選自下列的取代基取代羥基；氨基；一-(C1-C6)-烷基氨基；二-(C1-C6)-烷基氨基；鹵素；硝基；氰基；氧代基；可被氨基或羥基取代的(C1-C6)-烷基；(C1-C6)-烷氧基；苯基；具有最高達(dá)2個選自N、O和/或S的雜原子的5或6元雜環(huán)基；具有一個或多個選自N、O和/或S的雜原子的5或6元雜芳基；-C(O)-O-R8；-C(O)-NR9R10；-NH-C(O)-R11；-NH-C(O)-C(O)-R12和-NH-SO2-R13，其中R8、R9和R10相同或不同，并分別代表氫或(C1-C6)-烷基，或R9和R10與和它們所連接的氮原子一起形成5或6元雜環(huán)，所述雜環(huán)可以含有另外一個氮或氧雜原子，并且可以被相同或不同的選自下列的取代基單取代或二取代任選被羥基或氨基取代的(C1-C4)-烷基；氨基；羥基；(C1-C4)-烷氧基；氧代基；羧基和(C1-C4)-烷氧基羰基，R11和R12相同或不同，并分別代表三氟甲基、(C1-C6)-烷氧基、羥基，或代表(C1-C6)-烷基，所述烷基任選被相同或不同的選自下列的取代基單取代或二取代氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、一-(C1-C6)-?；被?、羥基、脒基、胍基、(C1-C6)-烷氧基羰基、羧基和苯基，且R13代表(C1-C6)-烷基或(C6-C10)-芳基，所述基團(tuán)分別可以被鹵素、氨基、羥基、(C1-C4)-烷氧基或(C1-C4)-烷基取代，R4代表(C1-C6)-烷基，所述烷基可以被相同或不同的選自下列的取代基取代最高達(dá)3次氨基、羥基、鹵素、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C5)-鏈烷酰氧基和苯基，其中所述苯基可任選被相同或不同的選自鹵素、硝基、氰基、氨基和羥基的取代基單取代或二取代，代表(C3-C7)-環(huán)烷基，所述環(huán)烷基可以被相同或不同的選自下列的取代基取代最高達(dá)3次氨基、羥基、鹵素、(C1-C6)-烷氧基和(C1-C6)-烷基，其中所述烷基任選被相同或不同的選自氨基、羥基、鹵素和(C1-C6)-烷氧基的取代基取代最高達(dá)3次，或代表(C6-C10)-芳基，所述芳基任選被相同或不同的選自鹵素、硝基、氰基、氨基和羥基的取代基單取代或二取代，并且其中
X代表氧或硫，并且其中含有氮的雜環(huán)還可以作為N-氧化物存在。
在本發(fā)明上下文中，(C1-C6)-烷基代表具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基?？商峒跋铝谢鶊F(tuán)作為實(shí)例甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
在本發(fā)明上下文中，(C3-C7)-環(huán)烷基代表具有3-7個碳原子的環(huán)烷基。可提及下列基團(tuán)作為實(shí)例環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
在本發(fā)明上下文中，(C1-C6)-烷氧基代表具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基?？商峒跋铝谢鶊F(tuán)作為實(shí)例甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。甲氧基和乙氧基是優(yōu)選的。
在本發(fā)明上下文中，(C6-C10)-芳基代表具有6-10個碳原子的芳基。優(yōu)選的芳基是苯基和萘基。
在本發(fā)明上下文中，芳烷基代表連接在(C1-C4)-烷基上的(C6-C10)-芳基。芐基是優(yōu)選的。
在本發(fā)明上下文中，一-(C1-C6)-烷基氨基代表具有一個直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基取代基的氨基，其中所述烷基取代基具有1-6個碳原子。可提及下列基團(tuán)作為實(shí)例甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、異丙基氨基、環(huán)丙基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、環(huán)戊基氨基和正己基氨基。
在本發(fā)明上下文中，二-(C1-C6)-烷基氨基代表具有兩個相同或不同的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基取代基的氨基，其中所述烷基取代基分別具有1-6個碳原子?？商峒跋铝谢鶊F(tuán)作為實(shí)例N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-甲基-N-環(huán)丙基氨基、N-異丙基-N-正丙基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基、N-乙基-N-正戊基氨基和N-正己基-N-甲基氨基。
在本發(fā)明上下文中，(C1-C6)-烷氧基羰基代表經(jīng)由羰基連接的具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基羰基是優(yōu)選的?？商峒跋铝谢鶊F(tuán)作為優(yōu)選實(shí)例甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
在本發(fā)明上下文中，(C1-C6)-烷氧基羰基氨基代表具有直鏈或支鏈烷氧基羰基取代基的氨基，其中所述烷氧基羰基取代基在烷氧基中具有1-6個碳原子，并且是經(jīng)由羰基連接在氨基上。在烷氧基中具有1-4個碳原子的烷氧基羰基氨基是優(yōu)選的。可提及下列基團(tuán)作為優(yōu)選實(shí)例甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、正丙氧基羰基氨基和叔丁氧基羰基氨基。
在本發(fā)明上下文中，一-(C1-C6)-?；被砭哂兄辨溁蛑ф滄溚轷；〈陌被渲兴鲦溚轷；〈哂?-6個碳原子，并且是經(jīng)由羰基連接在氨基上。具有1或2個碳原子的一?；被莾?yōu)選的?？商峒跋铝谢鶊F(tuán)作為優(yōu)選實(shí)例甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、正丁酰氨基和新戊酰氨基。
在本發(fā)明上下文中，(C1-C5)-鏈烷酰氧基優(yōu)選代表在1-位攜帶雙鍵連接的氧原子，并且經(jīng)由另一個氧原子在1-位連接的具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基。具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈鏈烷酰氧基是優(yōu)選的?？商峒跋铝谢鶊F(tuán)作為優(yōu)選實(shí)例乙酰氧基、丙酰氧基、正丁酰氧基、異丁酰氧基和新戊酰氧基、在本發(fā)明上下文中，鹵素一般代表氟、氯、溴和碘。氟、氯和溴是優(yōu)選的。氟和氯是特別優(yōu)選的。
在本發(fā)明上下文中，5-10元雜芳基代表可含有1-4個選自O(shè)、S和N的雜原子的5-10元雜芳環(huán)，包括例如吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、indolicenyl、吲哚基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、喹唑啉基等。
在本發(fā)明上下文中，具有最高達(dá)3個選自S、N和/或O的雜原子的5-10元或者5或6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基一般代表可含有一個或多個雙鍵，并且經(jīng)由環(huán)碳原子或環(huán)氮原子連接的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)?？商峒跋铝谢鶊F(tuán)作為實(shí)例四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯啉-1-基、哌啶-1-基、哌啶-3-基、1，2-二氫吡啶-1-基、1，4-二氫吡啶-1-基、哌嗪-1-基、嗎啉-1-基、氮雜_-1-基、1，4-二氮雜_-1-基。哌啶基、嗎啉基和吡咯烷基是優(yōu)選的。
經(jīng)由3-或5-位連接的1，2，4-噁二唑代表經(jīng)由3-或5-位的環(huán)碳原子連接到苯基磺酰胺上的噁二唑。
在本發(fā)明上下文中，優(yōu)選的鹽是本發(fā)明化合物的可藥用鹽。
本發(fā)明化合物的可藥用鹽可以是本發(fā)明化合物與無機(jī)酸、羧酸或磺酸形成的酸加成鹽。與下列酸形成的鹽是特別優(yōu)選的鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸或苯甲酸。
然而，可提及的鹽還包括與常用堿形成的鹽，例如堿金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽或鎂鹽)或衍生自下列物質(zhì)的銨鹽氨或有機(jī)胺例如二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、普魯卡因、二芐基胺、N-甲基嗎啉、二氫松香胺、1，2-二苯基-2-羥基-N-甲胺(Ephenamin)或甲基哌啶，或天然氨基酸例如甘氨酸、賴氨酸、精氨酸或組氨酸。
本發(fā)明化合物可以以立體異構(gòu)形式存在，這些立體異構(gòu)形式是像與鏡像的關(guān)系(對映體)，或者不是像與鏡像的關(guān)系(非對映體)。本發(fā)明既涉及對映體或非對映體，也涉及它們各自的混合物。象非對映體一樣，可按照自身已知的方法將外消旋形式分離成立體異構(gòu)的單一組分。
此外，本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的前藥。依據(jù)本發(fā)明，前藥是通式(I)化合物的衍生物，它們自身可能具有較弱的活性或甚至沒有活性，但是在給藥后，在生理?xiàng)l件下(例如通過代謝、溶劑分解或另外的方式)被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的生物活性形式。
本發(fā)明還涉及定義如下的通式(I)化合物及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物和可藥用鹽其中R2和R3相同或不同，并代表氫、羥基、鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基，或代表下式所示基團(tuán) 或
其中R5、R6和R7相同或不同，并分別代表氫或(C1-C6)-烷基，其中所述烷基可被一個或兩個選自羥基、鹵素、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代，A代表5或6元雜芳基，所述雜芳基經(jīng)由碳原子連接在相鄰的苯環(huán)上，并具有1-3個選自N、O和/或S的雜原子，R1代表(C6-C10)-芳基、5-10元雜芳基或5-10元雜環(huán)基，所述雜芳基和雜環(huán)基分別具有1-3個選自N、O和/或S的雜原子，其中R1可被最高達(dá)3個選自下列的取代基取代羥基；氨基；一-(C1-C6)-烷基氨基；二-(C1-C6)-烷基氨基；鹵素；硝基；氰基；氧代基；可被氨基或羥基取代的(C1-C6)-烷基；(C1-C6)-烷氧基；苯基；具有一個或多個選自N、O和/或S的雜原子的5或6元雜芳基；-C(O)-O-R8；-C(O)-NR9R10和-NH-C(O)-R11，其中R8、R9和R10相同或不同，并分別代表氫或(C1-C6)-烷基，且R11代表(C1-C6)-烷基，所述烷基可任選被相同或不同的選自下列的取代基單取代或二取代氨基、羥基、胍基、羧基和苯基，R4代表(C1-C6)-烷基，所述烷基可以被相同或不同的選自下列的取代基取代最高達(dá)3次氨基、羥基、鹵素、(C1-C6)-烷氧基和苯基，其中所述苯基任選被相同或不同的選自鹵素、硝基、氰基、氨基和羥基的取代基單取代或二14取代，代表(C3-C7)-環(huán)烷基，所述環(huán)烷基可以被相同或不同的選自下列的取代基取代最高達(dá)3次氨基、羥基、鹵素、(C1-C6)-烷氧基和(C1-C6)-烷基，其中所述烷基任選被相同或不同的選自氨基、羥基、鹵素和(C1-C6)-烷氧基的取代基取代最高達(dá)3次，或代表(C6-C10)-芳基，所述芳基可任選被相同或不同的選自鹵素、硝基、氰基、氨基和羥基的取代基單取代或二取代，并且其中X代表氧或硫，并且其中含有氮的雜環(huán)還可以作為N-氧化物存在。
本發(fā)明優(yōu)選涉及定義如下的通式(I)化合物及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混75合物和可藥用鹽其中
R2和R3相同或不同，并代表氫、羥基、鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基，或代表下式所示基團(tuán) 或 其中R5、R6和R7相同或不同，并分別代表氫或(C1-C6)-烷基，其中所述烷基可被一個或兩個選自羥基、鹵素、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代，A代表5或6元雜芳基，所述雜芳基經(jīng)由碳原子連接在相鄰的苯環(huán)上，并具有1-3個選自N、O和/或S的雜原子，R1代表(C6-C10)-芳基、5-10元雜芳基或5-10元雜環(huán)基，所述雜芳基和雜環(huán)基分別具有1-3個選自N、O和/或S的雜原子，其中R1可被最高達(dá)3個選自下列的取代基取代羥基；氨基；一-(C1-C6)-烷基氨基；二-(C1-C6)-烷基氨基；鹵素；硝基；氰基；氧代基；可被氨基或羥基取代的(C1-C6)-烷基；(C1-C6)-烷氧基；苯基；具有一個或多個選自N、O和/或S的雜原子的5或6元雜芳基；-C(O)-O-R8；-C(O)-NR9R10和-NH-C(O)-R11，其中R8、R9和R10相同或不同，并分別代表氫或(C1-C6)-烷基，且R11代表(C1-C6)-烷基，所述烷基任選被相同或不同的選自下列的取代基單取代或二取代氨基、羥基、胍基、羧基和苯基，R4代表(C1-C6)-烷基，所述烷基可以被相同或不同的選自下列的取代基取代最高達(dá)3次氨基、羥基、鹵素、(C1-C6)-烷氧基和苯基，其中所述苯基任選被相同或不同的選自鹵素、硝基、氰基、氨基和羥基的取代基單取代或二取代，代表(C3-C7)-環(huán)烷基，所述環(huán)烷基可以被相同或不同的選自下列的取代基取代最高達(dá)3次氨基、羥基、鹵素、(C1-C6)-烷氧基和(C1-C6)-烷基，其中所述烷基任選被相同或不同的選自氨基、羥基、鹵素和(C1-C6)-烷氧基的取代基取代最高達(dá)3次，
或代表(C6-C10)-芳基，所述芳基任選被相同或不同的選自鹵素、硝基、氰基、氨基和羥基的取代基單取代或二取代，并且其中X代表氧，并且其中含有氮的雜環(huán)還可以作為N-氧化物存在。
本發(fā)明優(yōu)選還涉及定義如下的通式(I)化合物及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物和可藥用鹽其中R2和R3相同或不同，并代表氫或鹵素，A代表基團(tuán)(A-I) 所述基團(tuán)經(jīng)由3或5位的碳原子連接在相鄰的苯環(huán)上，且其中Y代表氧或硫，或者A代表基團(tuán)(A-II) 所述基團(tuán)經(jīng)由2或5位的碳原子連接在相鄰的苯環(huán)上，且其中Y代表氧或硫，R1代表5-10元雜芳基或5-10元雜環(huán)基，所述雜芳基和雜環(huán)基分別具有1-3個選自N、O和/或S的雜原子，或代表苯基，其中R1可被1-3個選自下列的取代基取代可任選被羥基或氨基取代的(C1-C4)-烷基、羥基、氧代基、鹵素、氨基、一-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基和-NH-C(O)-R11，其中R11代表(C1-C6)-烷基，所述烷基任選被相同或不同的選自下列的取代基單取代或二取代氨基、羥基、胍基和羧基，R4代表(C1-C4)-烷基，所述烷基可以被相同或不同的選自下列的取代基取代最高達(dá)3次氨基、羥基、氟、氯和(C1-C4)-烷氧基，或代表(C3-C5)-環(huán)烷基，所述環(huán)烷基可以被相同或不同的選自下列的取代基取代最高達(dá)3次氨基、羥基、氟、氯、(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷基，其中所述烷基任選被相同或不同的選自氨基、羥基、氟、氯和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代最高達(dá)3次，并且其中X代表氧或硫，并且其中含有氮的雜環(huán)還可以作為N-氧化物存在。
本發(fā)明特別優(yōu)選涉及定義如下的通式(I)化合物及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物和可藥用鹽其中R2和R3相同或不同，并代表氫或鹵素，A代表基團(tuán)(A-I) 所述基團(tuán)經(jīng)由3或5位的碳原子連接在相鄰的苯環(huán)上，且其中Y代表氧或硫，或者A代表基團(tuán)(A-II)
所述基團(tuán)經(jīng)由2或5位的碳原子連接在相鄰的苯環(huán)上，且其中Y代表氧或硫，R1代表5-10元雜芳基或5-10元雜環(huán)基，所述雜芳基和雜環(huán)基分別具有1-3個選自N、O和/或S的雜原子，或代表苯基，其中R1可被1-3個選自下列的取代基取代任選被羥基或氨基取代的(C1-C4)-烷基、羥基、氧代基、鹵素、氨基、一-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基和-NH-C(O)-R11，其中R11代表(C1-C6)-烷基，所述烷基任選被相同或不同的選自下列的取代基單取代或二取代氨基、羥基、胍基和羧基，R4代表(C1-C4)-烷基，所述烷基可以被相同或不同的選自下列的取代基取代最高達(dá)3次氨基、羥基、氟、氯和(C1-C4)-烷氧基，或代表(C3-C5)-環(huán)烷基，所述環(huán)烷基可以被相同或不同的選自下列的取代基取代最高達(dá)3次氨基、羥基、氟、氯、(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷基，其中所述烷基任選被相同或不同的選自氨基、羥基、氟、氯和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代最高達(dá)3次，并且其中X代表氧。
本發(fā)明特別優(yōu)選涉及定義如下的通式(I)化合物及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物和可藥用鹽其中R2和R3代表氫，A代表下列基團(tuán)之一
或 R1代表一個選自下列的基團(tuán)苯基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、吡咯基和吲哚基，其中R1可以被一個或兩個選自下列的取代基取代甲基、氨基甲基、羥基、溴、氯、氟、氨基、二甲基氨基和-NH-C(O)-R11，其中R11代表(C1-C6)-烷基，所述烷基任選被相同或不同的選自下列的取代基單取代或二取代氨基、羥基、胍基和羧基，R4代表叔丁基，所述叔丁基任選被相同或不同的選自羥基、氟和氯的取代基取代最高達(dá)3次，或代表被甲基取代的環(huán)丙基或環(huán)丁基，其中所述甲基可任選被羥基、氟或氯取代，并且其中X代表氧，并且其中含有氮的雜環(huán)還可以作為N-氧化物存在。
本發(fā)明特別優(yōu)選涉及定義如下的通式(I)化合物其中R2和R3代表氫，A代表下列基團(tuán)之一 或 R1代表一個選自下列的基團(tuán)苯基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、吡咯基和吲哚基，其中R1可以被一個或兩個選自下列的取代基取代甲基、氨基甲基、羥基、溴、氯、氟、氨基、二甲基氨基和-NH-C(O)-R11，其中R11代表(C1-C6)-烷基，所述烷基任選被相同或不同的選自下列的取代基單取代或二取代氨基、羥基、胍基和羧基，R4代表叔丁基，所述叔丁基任選被相同或不同的選自羥基、氟和氯的取代基取代最高達(dá)3次，或代表被甲基取代的環(huán)丙基或環(huán)丁基，其中所述甲基可任選被羥基、氟或氯取代，并且其中X代表氧。
在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(Ia)化合物 其中R1、R4、A和X如上所定義，且R2和R3相同或不同，并代表氫、羥基、鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基。
在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及定義如下的通式(I)化合物，其中R4代表下列基團(tuán)之一 或
在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及定義如下的通式(I)化合物，其中A代表經(jīng)由3-位連接的1，2，4-噁二唑。
非常特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物是選自下列化合物的磺酰胺化合物 本發(fā)明還涉及制備通式(I)化合物的方法，其特征在于[A]將通式[A-1]的硝基苯胺化合物
其中R3具有上文給出的含義，與通式[A-2]的化合物 其中X和R4具有一種上文給出的含義，且Q代表離去基團(tuán)，例如鹵素，優(yōu)選氯或溴，在惰性溶劑中于堿存在下反應(yīng)以生成通式[A-3]化合物 其中X、R3和R4具有上文給出的含義中的一種，和[B]在惰性溶劑中，例如在過渡金屬催化劑和氫存在下，將通式[A-3]的硝基芳族化合物還原，以生成通式[B-1]的芳族胺化合物，
其中X、R3和R4具有一種上文給出的含義，和[C]將通式[B-1]的胺化合物與通式[C-1]磺酸衍生物 其中R2具有上文給出的含義，且Z代表離去基團(tuán)，例如鹵素，優(yōu)選氯或溴，在惰性溶劑中于堿存在下反應(yīng)以生成通式[C-2]的化合物 其中X、R2、R3和R4具有一種上文給出的含義，
和[D]在極性質(zhì)子溶劑例如醇中，于高溫下，優(yōu)選溶劑的沸點(diǎn)溫度下，在堿存在下，將通式[C-2]的腈化合物與羥基胺反應(yīng)，以生成通式[D-1]偕胺肟化合物 其中X、R2、R3和R4具有一種上文給出的含義，和[E]在縮合劑例如苯并三唑基-N-氧化-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)或肽化學(xué)中已知的其它活化劑，以及酰氯和堿存在下，在極性非質(zhì)子溶劑例如四氫呋喃中，用通式[E-1]的羧酸將通式[D-1]偕胺肟化合物?；琑1-COOH [E-1]其中R1具有上文給出的含義，將酰化的偕胺肟以粗產(chǎn)物形式分離出來，然后在高沸點(diǎn)極性溶劑例如DMF中于高溫下環(huán)合，以生成1，2，4-噁二唑化合物。
用于制備經(jīng)由3-位連接的1，2，4-噁二唑化合物的本發(fā)明方法可通過下面的反應(yīng)方案舉例說明
反應(yīng)方案1 本發(fā)明還涉及制備通式(I)化合物的方法，其特征在于[F]在堿存在下，將通式[F-1]磺酰鹵化合物 其中R2和Z具有上文給出的含義，且RF-1代表(C1-C4)-烷基、芳烷基或羧酸保護(hù)基，
與通式[B-1]的苯胺化合物反應(yīng)，以生成通式[F-2]的磺酰胺化合物 其中RF-1、R2、R3、R4和X具有上文給出的含義，然后例如在羥基陰離子存在下，將基團(tuán)RF-1從通式[F-2]的化合物上裂解下來，以生成通式[F-3]的磺酰胺化合物， 和[G]將通式[G-1]的偕胺肟化合物 其中R1具有上文給出的含義，與通式[F-3]的化合物縮合，以生成通式[G-2]的化合物，
其中R1、R2、R3、R4和X具有上文給出的含義，和[H]將通式[G-2]化合物熱環(huán)合，以生成通式[H-1]所示經(jīng)由5-位連接的1，2，4-噁二唑化合物 其中R1、R2、R3、R4和X具有上文給出的含義。
本發(fā)明化合物可例如依據(jù)下述反應(yīng)方案制得
反應(yīng)方案2
反應(yīng)方案3 適于所有方法步驟的溶劑是在反應(yīng)條件下不發(fā)生改變的常規(guī)惰性溶劑。這些溶劑優(yōu)選包括有機(jī)溶劑，例如醚類如乙醚、乙二醇一甲醚或乙二醇二甲醚、二噁烷或四氫呋喃，或醇類例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇，或烴類例如苯、甲苯、二甲苯、環(huán)己烷或石油餾分，或鹵代烴類例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，或二甲亞砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺、乙酸乙酯、吡啶、三乙胺或甲基吡啶。還可以使用上述溶劑的混合物，以及如果適當(dāng)?shù)脑捙c水的混合物。二氯甲烷、四氫呋喃、二噁烷和二噁烷/水以及特別是在“一般方法”部分中提及的溶劑是特別優(yōu)選的。
合適的堿是有機(jī)胺，例如三-(C1-C6)-烷基胺例如三乙胺，或雜環(huán)例如吡啶、甲基哌啶、哌啶或N-甲基嗎啉。優(yōu)選三乙胺和吡啶。
按通式[A-1]、[B-1]、[C-2]、[D-1]和[E-1]化合物的量為1mol計，堿的用量一般為0.1mol-5mol、優(yōu)選1mol-3mol。
反應(yīng)可在常壓下進(jìn)行，但是也可以在高壓下或減壓條件下(例如0.5-3巴)進(jìn)行。反應(yīng)一般在常壓下進(jìn)行。
反應(yīng)在0℃-150℃、優(yōu)選0℃-30℃溫度和常壓下進(jìn)行?；衔颷G-2]轉(zhuǎn)化成[H-1]的反應(yīng)在高溫下，優(yōu)選在100℃以上溫度下進(jìn)行。
還原一般可這樣進(jìn)行在惰性有機(jī)溶劑例如二甲基甲酰胺、醇、醚或乙酸酯或其混合物中，使用催化劑例如阮內(nèi)鎳、鈀、披鈀炭或鉑和氫氣；或使用氫化物或硼烷；或者在惰性溶劑中，如果適當(dāng)?shù)脑捲诖呋瘎┐嬖谙?，使用無機(jī)還原劑例如氯化錫(II)。披鈀炭是優(yōu)選的。
該反應(yīng)可在常壓下進(jìn)行，但是也可以在高壓下(例如1-5巴)進(jìn)行。該反應(yīng)一般在常壓下進(jìn)行。氫化優(yōu)選在高壓下，一般在3巴壓力下進(jìn)行。
還原一般在0℃-+60℃、優(yōu)選+10℃-+40℃溫度下進(jìn)行。
適于?；磻?yīng)的溶劑是在反應(yīng)條件下不發(fā)生改變的常規(guī)有機(jī)溶劑。這些溶劑包括醚類例如乙醚、二噁烷、四氫呋喃或乙二醇二甲醚，或烴類例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或石油餾分，或鹵代烴類例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯，或乙酸乙酯，或三乙胺、吡啶、二甲基甲酰胺、乙腈或丙酮。還可以使用上述溶劑的混合物。二氯甲烷、四氫呋喃和吡啶是優(yōu)選的。
?；磻?yīng)在上述溶劑中，于0℃-+150℃、優(yōu)選室溫-+100℃溫度和常壓下進(jìn)行。
通式[A-1]、[A-2]、[C-1]、[E-1]、[F-1]和[G-1]化合物自身是已知的，或者可通過文獻(xiàn)中已知的方法制得。
如下面的反應(yīng)方案4所示，其中A代表1，3，4-噁二唑的其它通式(I)化合物可例如使用依據(jù)“Split&Mix”方法的IRORI系統(tǒng)，在聚合載體上制得
反應(yīng)方案4 通式(I)化合物還可以通過例如反應(yīng)方案5所示的方法獲得，其中反應(yīng)方案5是在涉及固相合成和溶液中合成的混和操作中進(jìn)行的。
反應(yīng)方案5 反應(yīng)方案4和5所示方法使得還能夠制得定義如下的其它通式(I)化合物其中X代表氧，且A代表基團(tuán)(A-II)
其中該基團(tuán)經(jīng)由2或5位的碳原子連接在相鄰苯環(huán)上，并且其中Y代表氧，所述通式(I)化合物是這樣制得的將通式[H-2]的酰肼化合物， 其中X、R1、R2、R3、R4具有一種上文給出的含義，且FH代表氫、氨基保護(hù)基或聚合載體，在脫水條件下環(huán)合，以生成通式(I)化合物。
它們使得還能夠制得定義如下的通式(I)化合物其中X代表氧，且A代表基團(tuán)(A-II)
其中該基團(tuán)經(jīng)由2或5位的碳原子連接在相鄰苯環(huán)上，并且其中Y代表硫，所述通式(I)化合物是這樣制得的在硫供體，優(yōu)選Lawesson’s試劑存在下，將通式[H-3]的酰肼化合物， 其中R1、R2、R3如上所定義，F(xiàn)H代表氫、氨基保護(hù)基或聚合載體，且R4’代表(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-鏈烯氧基或芳烷氧基，環(huán)合以生成其中Y代表硫的通式(I)化合物，然后除去基團(tuán)-C(O)-R4’，最后與如下通式所示的化合物反應(yīng) 其中R4和Q如上所定義。
本發(fā)明通式(I)化合物表現(xiàn)出令人驚奇的不能預(yù)測到的作用譜。它們對皰疹病毒科的代表性病毒，特別是人巨細(xì)胞病毒(HCMV)表現(xiàn)出抗病毒作用。因此它們適于治療和預(yù)防由皰疹病毒科病毒引起的病癥，特別是由人巨細(xì)胞病毒引起的病癥。
由于它們的特性，通式(I)化合物可用于制備適于預(yù)防或治療疾病，特別是病毒性疾病的藥物。
由于它們的性質(zhì)，本發(fā)明化合物是可用于治療和預(yù)防人巨細(xì)胞病毒感染以及由這些感染引起的病癥的有用活性化合物。可提及的適應(yīng)癥的實(shí)例是1)在AIDS患者中治療和預(yù)防HCMV感染(視網(wǎng)膜炎、肺炎、胃腸道感染)；2)在經(jīng)?；加形＜癏CMV肺炎或腦炎或胃腸道或全身HCMV感染的骨髓和器官移植患者中治療和預(yù)防巨細(xì)胞病毒感染；3)在新生兒和嬰兒中治療和預(yù)防HCMV感染；4)在孕婦中治療急性HCMV感染；5)在患有癌癥和正經(jīng)受癌癥治療的免疫抑制患者中治療HCMV感染。
本發(fā)明新的活性化合物可以以其自身的形式使用，如果需要的話，也可以與其它抗病毒活性化合物例如更昔洛韋或阿昔洛韋聯(lián)合使用。
生物測試描述體外作用抗-HCMV(抗人巨細(xì)胞病毒)和抗-MCMV(抗鼠巨細(xì)胞病毒)致細(xì)胞病變測試測試化合物以50毫摩爾(mM)二甲亞砜(DMSO)溶液的形式使用。使用更昔洛韋、膦甲酸和西多福韋作為參照化合物。以一式兩份的方式向在96-孔平板第2排A-H孔內(nèi)的各98μl細(xì)胞培養(yǎng)基中分別加入2μl的50、5、0.5和0.05mM DMSO貯備液后，在直至第11排的孔中各用50μl培養(yǎng)基進(jìn)行1∶2稀釋。第1和12排的孔分別含有50μl培養(yǎng)基。然后用吸移管向每個孔中加入150μl 1×104個細(xì)胞(人肺成纖維細(xì)胞[HELF])的懸浮液，其中第1排＝細(xì)胞對照，在第2-12排的每個孔中，是加入HCMV感染的和未感染的HELF細(xì)胞的混合物(M.O.I.＝0.001-0.002，即1-2個感染的細(xì)胞/1000個未感染細(xì)胞)。第12排(沒有測試物)用作病毒對照。測試物終濃度是250-0.0005μM。將平板在37℃/5％CO2條件下培養(yǎng)6天，即直至病毒對照中的所有細(xì)胞都已感染(100％致細(xì)胞病變效應(yīng)[CPE])。然后通過加入福爾馬林和吉姆薩染液的混合物將各個孔固定和染色(30分鐘)，用雙蒸餾水洗滌，在干燥柜中于50℃干燥。然后使用高架顯微鏡(得自Technomara公司的噬斑倍增器)視覺評價平板。
從測試平板中確定出下列數(shù)據(jù)
CC50(HELF)＝與未處理的細(xì)胞對照相比，沒有可見的細(xì)胞生長抑制作用時的物質(zhì)濃度，以μM表示；EC50(HCMV)＝與未處理的病毒對照相比，將CPE(致細(xì)胞病變效應(yīng))抑制50％的物質(zhì)濃度，以μM表示；SI(選擇性指數(shù))＝CC50(HELF)/EC50(HCMV)。
進(jìn)行抗-MCVC測試，其中與上述關(guān)于HCMV的方法相比，有如下改變將不含細(xì)胞的病毒懸浮液與濃的細(xì)胞懸浮液(3T3鼠細(xì)胞)混和，并培養(yǎng)15分鐘來吸附病毒，然后用培養(yǎng)基將懸浮液稀釋至1.3×105個細(xì)胞/ml，并且最終的感染復(fù)數(shù)(M.O.I.)為0.05-0.1，分別向孔中加入150μl。培養(yǎng)時間是5天。
本發(fā)明化合物的代表性活性數(shù)據(jù)如表1所示表1
體內(nèi)作用MCMV致死測試動物從商業(yè)飼養(yǎng)機(jī)構(gòu)(Bomholtgaard，Iffa，Credo)購買2-3周大小的雌性免疫活性小鼠(12-14g)，Balb/C AnN或CD1種。將動物保持在無菌條件下。
病毒培養(yǎng)將鼠巨細(xì)胞病毒(MCMV)，Smith株在雌性CD1小鼠中反復(fù)體內(nèi)繼代培養(yǎng)。腹膜內(nèi)感染(2×104個噬菌斑形成單位/0.2ml/小鼠)21天后，取出唾液腺，置于三倍體積的極限必需培養(yǎng)基(MEM)+10％胎牛血清(FCS)中，并使用Ultraturrax勻化。加入10％DMSO v/v，制備1ml等份試樣，并將病毒懸浮液在-140℃貯藏。將唾液腺分離物進(jìn)行10步系列稀釋后，用吉姆薩染液染色，測定細(xì)胞培養(yǎng)物中的NIH3T3細(xì)胞效價，并在2-3周大小的Balb/C小鼠中體內(nèi)確定致死劑量。
測試動物的病毒感染、治療和評價用3×105PFU/0.2ml/小鼠腹膜內(nèi)感染2-3周大小的雌性免疫活性Balb/C小鼠(12-14g)。感染6小時后，用每天口服給藥2次(早晨8點(diǎn)和下午4點(diǎn))的測試物治療小鼠，治療5天。劑量為3、10、30或90mg/kg體重，給藥體積為10ml/kg體重。將測試物配制成0.5％強(qiáng)度的含有2％DMSO的Tylose懸浮液。感染后，用安慰劑治療的對照小鼠在4-8天內(nèi)死亡。通過確定與安慰劑治療的對照組相比，用測試物治療后存活動物的百分比來進(jìn)行評價。
HCMV異種移植物Gelfoam_模型動物從商業(yè)飼養(yǎng)機(jī)構(gòu)(Bomholtgaard，Jackson)購買3-4周大小的雌性免疫活性小鼠(16-18g)，F(xiàn)ox Chase SCID或Fox Chase SCID-NOD。將動物在隔離器中保持在無菌條件下(包括褥草和食物)。
病毒培養(yǎng)將人巨細(xì)胞病毒(HCMV)DavisSmith株在人胚胎包皮成纖維細(xì)胞(NHDF細(xì)胞)上體外培養(yǎng)。用0.01的感染復(fù)數(shù)(M.O.I.)將NHDF細(xì)胞感染5-7后，收獲病毒感染的細(xì)胞，并在極限必需培養(yǎng)基(MEM)、含有10％DMSO的10％胎牛血清(FCS)存在下于-140℃貯藏。將病毒感染的細(xì)胞進(jìn)行10步系列稀釋后，用中性紅進(jìn)行活體染色，在鋪滿的NHDF細(xì)胞的24-孔平板上測定效價。
制備海綿、移植、治療和評價首先將膠原海綿(大小為1×1×1cm，Gelfoam_；得自Peasel&Lorey公司，定單號407534；K.T.Chong等人，Abstracts of 39thInterscience Conference on Antimicrobial Agents andChemotherapy，1999，p.439)用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)潤濕，通過脫氣除去封閉的氣泡，然后貯藏在MEM+10％FCS中。感染3小時后，分離出1×106個病毒感染的NHDF細(xì)胞(用HCMV-Davis M.O.I.＝0.01感染)，置于20μl MEM，10％FCS中，并滴加到潤濕的海綿上。12-13小時后，將感染的海綿與5ng/μl堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)在25μl PBS/0.1％BSA/1mM DTT中培養(yǎng)。為了進(jìn)行移植，用阿佛丁將免疫缺陷小鼠麻醉，使用電動剃刀除去背部上的毛皮，切開1-2cm的表皮，解除，并將潤濕的海綿移植到背部皮膚下面。使用組織膠將手術(shù)傷口閉合。移植24小時后，用每天口服給藥2次(早晨8點(diǎn)和下午4點(diǎn))的測試物治療小鼠，治療8天。劑量為10或30mg/kg體重，給藥體積為10ml/kg體重。將測試物配制成0.5％強(qiáng)度的含有2％DMSO的Tylose懸浮液。移植10天后，在最后一次給藥測試物之后16小時，將動物無疼痛地處死，并取出海綿。通過用膠原酶(330U/1.5ml)消化將病毒感染的細(xì)胞從海綿上釋放下來，并在MEM、10％胎牛血清、10％DMSO存在下于-140℃貯藏。將病毒感染的細(xì)胞進(jìn)行10步系列稀釋后，用中性紅進(jìn)行活體染色，通過在鋪滿的NHDF細(xì)胞的24-孔平板上測定效價來進(jìn)行評價。所測定的是與安慰劑治療的對照組相比，用測試物治療后感染性病毒顆粒的數(shù)目。
使用下述測試來測定本發(fā)明化合物在誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450酶方面的可能副作用。
在人肝臟細(xì)胞培養(yǎng)物中測定細(xì)胞色素P450酶的誘導(dǎo)在24孔微量滴定板中，將原代人肝細(xì)胞以2.5×105個細(xì)胞的細(xì)胞密度在兩層膠原之間于37℃和5％CO2條件下培養(yǎng)8天。每天更換一次細(xì)胞培養(yǎng)基。
培養(yǎng)48小時后，用不同濃度的測試物、用于比較的誘導(dǎo)劑利福平(50μM)和苯巴比妥(2μM)處理肝細(xì)胞5天，每個測試進(jìn)行2份。測試物的終濃度為0.1-10μg/ml。
在第8天，使用細(xì)胞培養(yǎng)物，通過加入底物7-乙氧基試鹵靈(CYP1A2)、[14C]S-美芬妥因(CYP2B6和2C19)和[14C]睪酮(CYP3A4)來測定測試物對細(xì)胞色素(CYP)P450酶1A2、2B6、2C19和3A4的誘導(dǎo)作用。使用與未處理的細(xì)胞相比，所測定的處理的細(xì)胞的CYP1A2、2B6、2C19和3A4酶活性來確定測試物的誘導(dǎo)可能性。
可使用惰性、無毒、合適的藥物賦形劑或溶劑，通過已知方法將本發(fā)明新的活性化合物轉(zhuǎn)化成常規(guī)制劑，例如片劑、糖衣片、丸劑、粒劑、氣霧劑、糖漿劑、乳劑、懸浮劑和溶液劑。在這種情況下，治療活性化合物應(yīng)當(dāng)分別以占混合物總重量約0.5-90％的濃度，即足以實(shí)現(xiàn)所需劑量范圍的量存在。
所述制劑可例如這樣制得用溶劑和/或賦形劑將活性化合物增量，任選使用乳化劑和/或分散劑，例如，當(dāng)所用稀釋劑是水時，任選可以使用有機(jī)溶劑作為輔助溶劑。
以常規(guī)方式進(jìn)行給藥，優(yōu)選口服給藥、非胃腸道給藥或局部給藥，特別是經(jīng)舌給藥或靜脈內(nèi)給藥。
對于非胃腸道給藥，可以采用使用合適的液體載體的活性化合物的溶液。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，為了實(shí)現(xiàn)有效結(jié)果，對于靜脈內(nèi)給藥，一般約0.001-10mg/kg、優(yōu)選約0.01-5mg/kg體重的給藥量是有利的，對于口服給藥，劑量一般為0.01-25mg/kg、優(yōu)選0.1-10mg/kg體重。
盡管如此，但是需要的話，可偏離上述劑量范圍，而且，取決于體重或給藥途徑類型、個體對藥物的反應(yīng)、藥物配制方式以及給藥的時間或間隔。因此，在某些情況下，使用小于上述最小量的劑量可能就足夠了，而在其它情況下，必須超過所述上限。當(dāng)施用較大量時，建議將這些量在一天內(nèi)分幾次給藥。
縮寫Aloc-Cl 氯甲酸烯丙酯DCM 二氯甲烷DIC N，N’-二異丙基碳化二亞胺DIEA 二異丙基乙胺DMF 二甲基甲酰胺eq. 當(dāng)量sat. 飽和HOAc乙酸HOBt 羥基苯并三唑HONSuN-羥基琥珀酰亞胺MTP 微量滴定板PS- 聚苯乙烯樹脂-PyBOP苯并三唑基-N-氧化-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽Rt 保留時間RT 室溫TBABH硼氫化四丁基銨TFA 三氟乙酸THF 四氫呋喃TMOF 原甲酸三甲酯式[A-1]化合物與式[A-2]化合物反應(yīng)的一般方法(GP1)將1.0當(dāng)量[A-1]溶解在二噁烷(0.2M溶液)中，加入2.5當(dāng)量吡啶，將該溶液冷卻至5℃，滴加作為1.0M溶液的1.1當(dāng)量其中Q優(yōu)選為氯的[A-2]。將該混合物在5℃繼續(xù)攪拌30分鐘，然后移去冷卻裝置，將該混合物在室溫攪拌16小時。將該混合物倒入水中，抽濾出沉淀產(chǎn)物，用水洗滌，并在高度真空下干燥。
氫化式[A-3]化合物的一般方法(GP2)將0.14mol式[A-3]化合物溶解在500ml DMF或乙醇中，在氬氣氛下加入6.0g 10％Pd-C。然后將該混合物在3巴的氫氣壓力下氫化。反應(yīng)進(jìn)行完全后(通過TLC或HPLC監(jiān)測)，過濾出Pd-C催化劑，減壓除去溶劑。通式[B-1]的粗產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化直接由于隨后的反應(yīng)。
將通式[B-1]化合物磺?；囊话惴椒?GP3)在氬氣氛下將1.0當(dāng)量化合物[B-1]溶解在二噁烷(0.2M溶液)中，加入2.5當(dāng)量吡啶。將該混合物在室溫攪拌30分鐘，然后加入溶解在二噁烷(0.1M溶液)中的1.1當(dāng)量其中Z優(yōu)選為氯的通式[C-1]化合物，將該混合物在室溫攪拌16小時。然后將該溶液倒入水中，用DCM萃取3次。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓除去溶劑。將殘余物[C-2]在高度真空下干燥，然后不用進(jìn)一步純化直接用于隨后的反應(yīng)。
由通式[C-2]化合物合成通式[D-1]化合物的一般方法(GP4)將式[C-2]化合物(1.0當(dāng)量)溶解在乙醇中(0.1M溶液)，將羥基胺鹽酸鹽(1.5當(dāng)量)和三乙胺(1.6當(dāng)量)加到該溶液中，然后將該溶液加熱回流4小時，并繼續(xù)在室溫攪拌16小時。減壓除去溶劑，將殘余物置于乙酸乙酯中，用水萃取3次，用硫酸鎂將有機(jī)相干燥，過濾，減壓除去溶劑。將殘余物[D-1]在高度真空下干燥。
將通式[D-1]化合物與化合物[E-1]反應(yīng)的一般方法(GP5)首先將1.0當(dāng)量通式[D-1]化合物、1.05當(dāng)量羧酸[E-1]和1.1當(dāng)量PyBOP加到THF中(0.1M溶液)，向該懸浮液中加入1.1當(dāng)量N，N-二異丙基乙胺，將所得溶液在室溫攪拌16小時。然后用10ml DCM稀釋該混合物，用1N HCl、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液各萃取1次。用硫酸鈉將有機(jī)相干燥，過濾，減壓除去溶劑。所得粗產(chǎn)物直接用于隨后的反應(yīng)。
由依據(jù)GP5所獲得的粗產(chǎn)物合成1，2，4-噁二唑化合物的一般方法(GP6)將1.0mmol依據(jù)GP5所獲得的粗產(chǎn)物置于10ml DMF中，將該溶液在110℃加熱。一旦反應(yīng)已進(jìn)行完全(通過TLC或HPLC監(jiān)測，約2-16小時)，即用DCM將該混合物稀釋，并用水萃取2次。用DCM將合并的水相萃取2次，合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過濾，并減壓除去溶劑。通過硅膠色譜(環(huán)己烷/乙酸乙酯)或制備HPLC純化所得通式(I)化合物。
使用聚合載體合成的一般方法依據(jù)反應(yīng)方案4合成1，3，4-噁二唑化合物的一般方法反應(yīng)方案4的反應(yīng)是使用固相化學(xué)技術(shù)人員已知的依據(jù)“Split&Mix”方法的IRORI系統(tǒng)，采用4種酰氯、24種羧酸和苯二胺的兩種間位或?qū)ξ划悩?gòu)體或磺酰氯在聚合載體上進(jìn)行的。在本發(fā)明中，前兩個步驟是在燒瓶中進(jìn)行的，其它步驟是在IRORI MiniKans(100mg樹脂/容器)中進(jìn)行的。
用于依據(jù)反應(yīng)方案4在聚合載體上進(jìn)行合成的原料樹脂(I)和(II)的合成甲?；鶚渲?得自Nova Biochem，0.78mmol/g)的還原胺化在燒瓶中，將甲酰基樹脂(1.0當(dāng)量)懸浮在TMOF/DMF(100ml/12.5g樹脂)中，加入二胺(6.0當(dāng)量)。將該懸浮液在40℃搖動16小時，然后加入新制備的TBABH(4.0當(dāng)量)和HOAc(16.0當(dāng)量)的DMF溶液。在室溫保持8小時之后，過濾出溶劑，將還原溶液再次加到樹脂中。在室溫保持16小時之后，抽濾以除去溶劑，將樹脂(I)用各200ml 50％強(qiáng)度的HOAc、DMF、THF和DCM分別洗滌2次，在高度真空下干燥。
結(jié)合在聚合物上的苯二胺的磺?；瘜渲?I)(1.0當(dāng)量)置于THF中，加入磺酰氯(1.5當(dāng)量)。將該懸浮液在室溫?fù)u動16小時，抽濾以除去溶劑。將樹脂(II)用各100ml 50％強(qiáng)度的HOAc、DMF、THF和DCM分別洗滌2次，在高度真空下干燥。
準(zhǔn)備用于IRORI系統(tǒng)的樹脂在每種情況下，將I I型樹脂以懸浮液(每3.0g樹脂30mlDMF/DCM 2∶1v/v)形式分布在96MiniKans中(1ml懸浮液/Kan)，在每種情況下，用DCM洗滌3次，將Kans減壓干燥。
反應(yīng)順序(IRORI)用酰氯酰化
將Kans分類，置于THF中，加入5.0當(dāng)量DIEA和5.0當(dāng)量酰氯，將Kans短時地抽真空，在室溫?fù)u動3小時。然后分離出反應(yīng)溶液，將Kans合并，洗滌(用50％強(qiáng)度的HOAc、DMF、THF、DCM洗滌各2次)。
酰肼合成將合并的Kans置于2N NaOH/MeOH/THF(5∶7∶15v/v)混合物中，短時地抽真空，并在50℃攪拌5小時。然后將Kans洗滌(用50％強(qiáng)度的HOAc、DMF、THF、DCM洗滌各2次)，并減壓干燥。將Kans置于THF中，加入5當(dāng)量DIC和10當(dāng)量HONSu，并在室溫?fù)u動3小時。過濾，用THF洗滌2次，然后再次置于THF中，加入3當(dāng)量肼水合物。在室溫保持3小時后，抽濾，用50％強(qiáng)度的HOAc、DMF、THF、DCM洗滌Kans各2次。
用羧酸/DIC/HOBt酰化將3當(dāng)量DIC、6當(dāng)量DIEA和6當(dāng)量HOBt加到在THF內(nèi)的羧酸(3當(dāng)量)中。在室溫活化30分鐘后，將溶液加到已經(jīng)預(yù)先分類的Kans中，在室溫?fù)u動16小時。然后將Kans合并，洗滌(用50％強(qiáng)度的HOAc、DMF、THF、DCM洗滌各2次)，并減壓干燥。
環(huán)合以生成1，3，4-噁二唑?qū)⒑喜⒌腒ans置于DMF中，加入DIC(10當(dāng)量)，短時地抽空，并在110℃攪拌48小時。然后將Kans洗滌(用50％強(qiáng)度的HOAc、DMF、THF、DCM洗滌各2次)，并減壓干燥。
從聚合載體上裂解分類到IRORI裂解區(qū)中后，切開Kans，將樹脂分配到FlexChem區(qū)內(nèi)，在室溫各使用1.0ml TFA/DCM(1∶1v/v)將產(chǎn)物在Deep-Well-MTP中裂解45分鐘。用1ml DCM洗滌樹脂，將溶劑蒸發(fā)。依據(jù)反應(yīng)方案5合成1，3，4-噻二唑化合物的一般方法該合成是通過固相合成和溶液中合成的混和方法進(jìn)行的。一磺?；谋蕉返暮铣蓪⒈蕉?1.0當(dāng)量)置于THF中(0.4M溶液)，加入1.0當(dāng)量磺酰氯，將該混合物在室溫攪拌16小時。然后用DCM將該混合物稀釋，用水萃取2次，用DCM將水相反萃取1次，合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。所得粗產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化直接用于隨后的反應(yīng)。
與聚合載體的連接和噻二唑化合物的合成甲?；鶚渲?得自Nova Biochem，0.78mmol/g)的還原胺化在燒瓶中，將甲?；鶚渲?1.0當(dāng)量)懸浮在TMOF/DMF(100ml/12.5g樹脂)中，加入磺?；亩?6.0當(dāng)量)。將該懸浮液在40℃搖動16小時，然后加入新制備的TBABH(4.0當(dāng)量)和HOAc(16.0當(dāng)量)的DMF溶液。在室溫保持8小時之后，過濾出溶劑，將還原溶液再次加到樹脂中。在室溫保持16小時之后，抽濾以除去溶劑，將樹脂各用200ml 50％強(qiáng)度的HOAc、DMF、THF和DCM分別洗滌2次，在高度真空下干燥。
樹脂的?；诰哂蠵E玻璃料的注射器(得自MultiSyntech)中，將樹脂懸浮在THF中，加入3.0當(dāng)量DIEA和3.0當(dāng)量酰氯。將該懸浮液在室溫?fù)u動3小時，然后抽濾，將樹脂分別用50％強(qiáng)度的HOAc、DMF、THF、DCM洗滌各2次。
酰肼的合成在具有PE玻璃料的注射器(得自MultiSyntech)中，將樹脂置于2N NaOH/MeOH/THF(5∶7∶15v/v)混合物中，在50℃攪拌5小時，然后洗滌(用50％強(qiáng)度的HOAc、DMF、THF、DCM洗滌各2次)。然后將樹脂置于THF中，加入5當(dāng)量DIC和10當(dāng)量HONSu，將該混合物在室溫?fù)u動3小時。過濾出樹脂，用THF洗滌2次，然后再次置于THF中，加入3當(dāng)量肼水合物。在室溫繼續(xù)保持3小時后，抽濾出樹脂，洗滌(用50％強(qiáng)度的HOAc、DMF、THF、DCM洗滌各2次)。
用羧酸/DIC/HOBt酰化酰肼將3當(dāng)量DIC、6當(dāng)量DIEA和6當(dāng)量HOBt加到在THF內(nèi)的羧酸(3當(dāng)量)中。在室溫活化60分鐘后，將該溶液加到樹脂中(1ml/100mg樹脂)，將該混合物在室溫?fù)u動16小時。然后抽濾出樹脂，洗滌(用50％強(qiáng)度的HOAc、DMF、THF、DCM洗滌各2次)。裂解的樣本的LC-MS表明，烯丙氧基羰基的雙鍵在該反應(yīng)中被氫化了。
噻二唑化合物的合成首先將樹脂置于二噁烷中(1ml/100mg樹脂)，加入5.0當(dāng)量lawesson’s試劑，將該混合物在90℃攪拌3小時。然后抽濾出樹脂，用50％強(qiáng)度的HOAc、DMF、THF和DCM洗滌各2次。
從聚合載體上的裂解、碳酸酯保護(hù)基的除去和酰胺的合成用TFA/DCM(1∶1v/v，1ml/100mg樹脂)處理樹脂，45分鐘后，過濾，用DCM(相同體積)洗滌。減壓除去TFA和DCM，將殘余物置于乙醇/2.5N NaOH(1∶1v/v，0.5M溶液)中，在75℃攪拌16小時，用DCM稀釋，用水萃取2次，用1N HCl將水相調(diào)節(jié)至pH 7，用DCM萃取3次，合并所有有機(jī)相，用水洗滌2次，用硫酸鈉干燥，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。將殘余物置于THF中，加入1.05當(dāng)量DIEA和1.05當(dāng)量酰氯。將該混合物在室溫?fù)u動16小時。然后減壓除去揮發(fā)性組分，通過制備HPLC分離出產(chǎn)物。
原料實(shí)施例I1-甲基-N-(3-硝基苯基)-環(huán)丙烷甲酰胺 該化合物是依據(jù)GP1，由80.0g 3-硝基苯胺制得的。
產(chǎn)量107g(產(chǎn)率為81％)實(shí)施例II3-氟-2，2-二甲基-N-(3-氨基苯基)-丙酰胺 該化合物是依據(jù)GP1和GP2，由3-硝基苯胺，沒有純化中間體而制得的。
產(chǎn)率85％(2個步驟)實(shí)施例III1-甲基-N-(3-氨基苯基)-環(huán)丙烷甲酰胺
該化合物是依據(jù)GP2，由107g得自實(shí)施例1的化合物制得的。
產(chǎn)量80g(產(chǎn)率為87％)實(shí)施例IV3-氟-2，2-二甲基-N-(3-{[(4-甲基苯基)磺?；鵠氨基}苯基)-丙酰胺 該化合物是依據(jù)GP3，由18.68g得自實(shí)施例II的化合物制得的。
產(chǎn)量19.96g(產(chǎn)率為78％)實(shí)施例VN-{3-[({4-[氨基(羥基亞氨基)甲基]苯基}磺酰基)氨基]苯基}-3-氟-2，2-二甲基丙酰胺 該化合物是依據(jù)GP4，由10.0g得自實(shí)施例IV的化合物制得的。
產(chǎn)量10.5g(產(chǎn)率為97％)
實(shí)施例VIN-(3-{[(4-氰基苯基)磺酰基]氨基}苯基)-1-甲基環(huán)丙烷甲酰胺 該化合物是依據(jù)GP3，由90g得自實(shí)施例III的化合物制得的。
產(chǎn)量150g粗產(chǎn)物(定量產(chǎn)率)HPLCRt＝2.87分鐘(HPLC方法/裝置9)實(shí)施例VIIN-{3-[({4-[氨基(羥基亞氨基)甲基]苯基}磺?；?氨基]苯基}-1-甲基環(huán)丙烷甲酰胺 該化合物是依據(jù)GP3，由168g得自實(shí)施例VI的化合物(粗品)制得的。
產(chǎn)量118g(產(chǎn)率為57％)HPLCRt＝2.7分鐘(HPLC方法/裝置5)MW 388.45；m/z實(shí)測值389實(shí)施例VIII2-氨基乙?；?甲基吡啶
將25.0g(0.23mol)6-氨基甲基吡啶溶解在250ml乙酸中，在攪拌和冰冷卻下加入47.2g(0.46mol)乙酸酐。首先將該混合物在冰冷卻下攪拌30分鐘，然后移去冰浴，繼續(xù)在室溫攪拌16小時。將該澄清溶液減壓濃縮。將油狀殘余物在冰浴中結(jié)晶，將晶體減壓干燥。
產(chǎn)量28g(產(chǎn)率為80.6％)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝10.41(s，1H)，7.87(d，1H)，7.63(t，1H)，6.93(d，1H)，2.39(s，3H)，2.06(s，3H).
實(shí)施例IX2-氨基乙酰基-吡啶甲酸 將31.0g(0.21mol)2-氨基乙?；谆拎と芙庠?10ml水中，在75℃加熱，用3小時以少量多次的方式加入60.0g(0.38mol)高錳酸鉀，使得每次紫色又消失。將該混合物在75℃攪拌5小時，然后過濾該熱的反應(yīng)混合物。用二氯甲烷將水相萃取4次，然后用1N鹽酸酸化至pH＝4。過濾出沉淀，用0.1N鹽酸洗滌，并減壓干燥。
產(chǎn)量15.5g(產(chǎn)率為42％)HPLCRt＝1.11分鐘(HPLC方法/裝置3)MW 180.16；m/z實(shí)測值1811H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝13.23(br s，1H)，10.81(s，1H)，8.28(d，1H)，7.94(t，1H)，7.73(dd，1H)，2.12(s，3H).
工作實(shí)施例下面的工作實(shí)施例中所示的經(jīng)由3-位連接的1，2，4-噁二唑是依據(jù)GP5和GP6由實(shí)施例V的化合物制得的。
實(shí)施例13-氟-2，2-二甲基-N-{3-[({4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基}磺?；?氨基]苯基}丙酰胺
先將5.93g(45.92mmol)N，N-二異丙基乙胺、5.65g(45.92mmol)吡啶甲酸和23.89g(45.92mmol)PyBOP置于70ml THF中，將該混合物在室溫攪拌30分鐘，然后加入17.05g(41，74mmol)得自實(shí)施例V的偕胺肟，并將該溶液在室溫攪拌16小時。將該反應(yīng)混合物減壓濃縮，把殘余物置于50ml DMF中，將該溶液在110℃攪拌4小時。然后用300ml DCM將該混合物稀釋，將有機(jī)相用分別200ml 2N H2SO4萃取3次，用飽和碳酸氫鈉溶液萃取1次。用硫酸鈉將有機(jī)相干燥，過濾，減壓除去溶劑(43.5g粗產(chǎn)物)。通過硅膠色譜純化產(chǎn)物，使用環(huán)己烷/乙酸乙酯(6∶4v/v)洗脫，純化后，與己烷一起攪拌，抽濾出固體，并減壓干燥。
產(chǎn)量12.59g(產(chǎn)率為61％)白色固體熔點(diǎn)178.9℃MW 495.53；m/z實(shí)測值496HPLC-Rt4.38分鐘(HPLC方法/裝置3)1H-NMR(300MHz，DMSO)δ＝1.20(s，3H)，1.21(s，3H)，4.48(d，2H)，6.81(d，1H)，7.14(t，1H)，7.31(d，1H)，7.58(s，1H)，7.71-7.78(m，1H)，7.99(d，2H)，8.09-8.18(m，1H)，8.27(d，2 H)，8.34(d，1H)，8.86(d，1H)，9.35(s，1H)，10.43(s，1H).
實(shí)施例2N-(3-{[(4-{5-[3-(二甲基氨基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯基)磺?；鵠氨基}苯基)-1-甲基環(huán)丙烷甲酰胺
MW 517.61；m/z實(shí)測值518HPLC-Rt3.25分鐘(HPLC方法/裝置3)1H-NMR(300MHz，DMSO)δ＝0.54-0.64(m，2H)，1.00-1.09(m，2H)，1.36(s，3H)，3.00(s，6H)，6.79(d，1H)，7.02-7.50(m，6H)，7.57(t，1H)，7.97(d，2H)，8.24(d，2H)，9.15(s，1H)，10.34(s，1H).
實(shí)施例31-甲基-N-{3-[({4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基}磺?；?-氨基]-苯基}環(huán)丙烷甲酰胺 首先將20.0g(51.59mmol)相應(yīng)的偕胺肟、6.66g(54.06mmol)吡啶甲酸和29.47g(56.66mmol)PyBOP置于60ml THF中，在室溫將7.32g(56.66mmol)N，N-二異丙基乙胺加到該懸浮液中，將所得澄清溶液在室溫攪拌16小時。然后用250ml DCM將該混合物稀釋，用各250ml 1N HCl、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液分別萃取1次。用硫酸鈉將有機(jī)相干燥，過濾，減壓除去溶劑。將粗產(chǎn)物(25.41g)置于250ml DMF中，將該溶液在110℃攪拌2.5小時。用250ml DCM將該混合物稀釋，將有機(jī)相用各250ml水萃取2次。將合并的水相用各250ml DCM萃取2次，合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓除去溶劑(43.5g粗產(chǎn)物)。在硅膠60上通過色譜法純化產(chǎn)物，用環(huán)己烷/乙酸乙酯1∶1v/v洗脫。
產(chǎn)量18.35g(產(chǎn)率為75％)白色固體熔點(diǎn)202℃MW 475.53；m/z實(shí)測值476HPLC Rt4.0分鐘(HPLC方法/裝置6)
1H-NMR(200MHz，DMSO)δ＝0.55-0.64(m，2H)，1.00-1.10(m，2H)，1.36(s，3H)，6.78(d，1H)，7.11(t，1H)，7.27(d，1H)，7.57(s，1H)，7.70-7.79(m，1H)，8.08(d，2H)，8.09-8.19(m，1H)，8.26(d，2H)，8.34(d，1H)，8.87(d，1H)，9.17(s，1H)，10.38(s，1H).
實(shí)施例4N-{3-[({4-[5-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基}磺?；?氨基]苯基}-1-甲基環(huán)丙烷甲酰胺 MW 496.57；m/z實(shí)測值497HPLC Rt2.508分鐘(HPLC方法/裝置8)1H-NMR(200MHz，DMSO)δ＝0.54-0.64(m，2H)，1.00-1.09(m，2H)，1.36(s，3H)，6.78(d，1H)，7.12(t，1H)，7.28(d，1H)，7.52(s，1H)，7.57(s，1H)，7.82(s，1H)，7.95(d，2H)，8.19(d，2H)，9.18(s，1H)，10.38(s，1H).
實(shí)施例51-甲基-N-{3-[({4-[5-(6-甲基-2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基}磺?；?氨基]苯基}環(huán)丙烷甲酰胺 MW 489.55；m/z實(shí)測值490HPLC Rt4.76分鐘(HPLC方法/裝置6)
1H-NMR(200MHz，DMSO)δ＝0.54-0.63(m，2H)，1.00-1.09(m，2H)，1.36(s，3H)，2.61(s，3H)，6.77(d，1H)，7.10(t，1H)，7.26(d，1H)，7.50-7.65(m，2H)，7.92-8.06(m，3H)，8.14(d，1H)，8.25(d，2H)，9.17(s，1H)，10.39(s，1H).
實(shí)施例61-甲基-N-{3-[({4-[5-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基}磺?；?氨基]苯基}環(huán)丙烷甲酰胺 MW 478.53；m/z實(shí)測值479HPLC Rt3.77分鐘(HPLC方法/裝置6)1H-NMR(200MHz，DMSO)δ＝0.54-0.65(m，2H)，0.99-1.12(m，2H)，1.36(s，3H)，2.34(s，3H)，6.77(d，1H)，7.10(t，1H)，7.25(d，1H)，7.54(s，1H)，7.95(d，2H)，8.20(d，2H)，9.16(s，1H)，10.38(s，1H)，13.58(s，1H).
實(shí)施例71-甲基-N-{3-[({4-[5-(1，3-噻唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基}磺?；?氨基]苯基}環(huán)丙烷甲酰胺 MW 481.56；m/z實(shí)測值482HPLC Rt2.689分鐘(HPLC方法/裝置8)
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ＝0.55-0.63(m，2H)，1.01-1.09(m，2H)，1.36(s，3H)，6.77(d，1H)，7.12(t，1H)，7.28(d，1H)，7.58(s，1H)，7.98(d，2H)，8.24(d，2H)，8.95(d，1H)，9.19(s，1H)，9.40(d，1H)，10.39(s，1H).
實(shí)施例8N-{3-[({4-[5-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基}磺?；?氨基]苯基}-1-甲基環(huán)丙烷甲酰胺 MW 492.56；m/z實(shí)測值493HPLC Rt2.788分鐘(HPLC方法/裝置8)1H-NMR(200MHz，DMSO)δ＝0.53-0.64(m，2H)，0.97-1.12(m，2H)，1.36(s，3H)，2.35(s，3H)，3.89(s，3H)，6.77(d，1H)，6.85(s，1H)，7.11(t，1H)，7.27(d，1H)，7.56(s，1H)，7.95(d，2H)，8.21(d，2H)，9.18(s，1H)，10.38(s，1H).
實(shí)施例91-甲基-N-{3-[({4-[5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基}磺?；?氨基]苯基}環(huán)丙烷甲酰胺 MW 478.53；m/z實(shí)測值479HPLC Rt2.614分鐘(HPLC方法/裝置8)
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ＝0.57-0.63(m，2H)，1.01-1.08(m，2H)，1.36(s，3H)，2.34(s，3H)，6.75-6.80(m，2H)，7.10(t，1H)，7.26(d，1H)，7.54(s，1H)，7.96(d，2H)，8.20(d，2H)，9.16(s，1H)，10.38(s，1H)，13.58(s，1H).
實(shí)施例10N-{3-[({4-[5-(1-異喹啉基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基}磺?；?氨基]苯基}-1-甲基環(huán)丙烷甲酰胺 MW 525.59；m/z實(shí)測值526HPLC Rt4.34分鐘(HPLC方法/裝置5)1H-NMR(200MHz，DMSO)δ＝0.54-0.67(m，2H)，0.99-1.11(m，2H)，1.36(s，3H)，6.80(d，1H)，7.12(t，1H)，7.28(d，1H)，7.58(s，1H)，7.86-7.99(m，2H)，8.01(d，2H)，8.15-8.29(m，1H)，8.26(d，1H)，8.36(d，2H)，8.82(d，1H)，9.18(s，1H)，9.26-9.36(m，1H)，10.41(s，1H).
實(shí)施例111-甲基-N-{3-[({4-[5-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基}磺?；?氨基]苯基}環(huán)丙烷甲酰胺 MW 495.58；m/z實(shí)測值496HPLC Rt2.813分鐘(HPLC方法/裝置8)
1H-NMR(200MHz，DMSO)δ＝0.55-0.63(m，2H)，1.00-1.09(m，2H)，1.36(s，3H)，2.78(s，3H)，6.78(d，1H)，7.12(t，1H)，7.28(d，1H)，7.58(s，1H)，7.97(d，2H)，8.23(d，2H)，8.73(s，1H)，9.19(s，1H)，13.39(s，1H).
實(shí)施例12N-(3-{[(4-{5-[2-(氨基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯基)磺?；鵠氨基}苯基)-1-甲基環(huán)丙烷甲酰胺 MW 510.60；m/z實(shí)測值511HPLC Rt1.71分鐘(HPLC方法/裝置8)1H-NMR(200MHz，DMSO)δ＝0.54-0.64(m，2H)，0.99-1.09(m，2H)，1.36(s，3H)，4.09(s，2H)，6.77(d，1H)，7.11(t，1H)，7.27(d，1H)，7.56(s，1H)，7.96(d，2H)，8.22(d，2H)，8.75(s，1H)，9.18(s，1H).
實(shí)施例133-氟-2，2-二甲基-N-[4-({[3-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]磺?；鶀氨基)苯基]丙酰胺 MW 494.54；m/z實(shí)測值495HPLC Rt4.8分鐘(HPLC方法/裝置3)1H-NMR(300MHz，DMSO)δ＝1.17(s，6H)，4.44(d，2H)，7.04(d，2H)，7.48(d，2H)，7.63-7.81(m，4H)，7.90(d，1H)，8.22(d，2H)，8.30(d，1H)，8.45(s，1H)，10.31(s，1H).
依據(jù)本發(fā)明方法制得的經(jīng)由3-位連接的其它1，2，4-噁二唑衍生物列在表2中





依據(jù)本發(fā)明方法制得的經(jīng)由5-位連接的其它1，3，4-噁二唑衍生物列在表3中





















實(shí)施例1311-甲基-N-{4-[({3-[5-(2-吡啶基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基}磺酰基)氨基]苯基}環(huán)丙烷甲酰胺 MW 491.59；m/z實(shí)測值490(ESI-neg.)HPLC Rt4.03分鐘(HPLC方法/裝置5)1H-NMR(400MHz，DMSO)δ＝0.56-0.59(m，2H)，1.01-1.06(m，2H)，1.34(s，3H)，7.04(d，2H)，7.48(d，2H)，7.63-7.65(m，1H)，7.76(t，3H)，7.88(d，1H)，8.09(dt，1H)，8.26(dt，1H)，8.34(d，1H)，8.44(t，1H)，8.75-8.77(m，1H)，10.10(s，1H)，10.27(s，1H).
實(shí)施例132N-(3-{[(4-{5-[6-(乙?；被?-2-吡啶基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯基)磺酰基]氨基}苯基)-1-甲基環(huán)丙烷甲酰胺 首先將8.1g(20.85mmol)得自實(shí)施例VII的偕胺肟置于50mlTHF中，然后加入4.13g(22.94mmol)2-氨基乙?；拎ぜ姿?實(shí)施例IX)和16.28g(31.28mmol)PyBOP，之后滴加2.96g(22.94mmol)N，N-二異丙基乙胺。將該混合物在室溫攪拌16小時，將該反應(yīng)混合物減壓濃縮，置于二氯甲烷中，依次用1N鹽酸和飽和氯化鈉溶液各洗滌1次。用硫酸鈉將有機(jī)相干燥，過濾并減壓濃縮。將殘余物(8.26g)溶解在75ml N，N-二甲基甲酰胺中，在115℃攪拌4小時。冷卻后，加入200ml乙酸乙酯，將該混合物依次用1N鹽酸洗滌1次、用飽和氯化鈉溶液洗滌1次、用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌2次和用飽和氯化鈉溶液洗滌1次。在洗滌期間，有機(jī)相中沉積出了結(jié)晶。因此將有機(jī)相靜置30分鐘，抽濾出晶體沉淀，用甲醇洗滌[第一批產(chǎn)物，產(chǎn)量5.04g(產(chǎn)率為23％)]。用硫酸鈉將母液干燥，過濾，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。與二氯甲烷一起攪拌，獲得了另外兩批結(jié)晶產(chǎn)物[第二批產(chǎn)物，產(chǎn)量3.5g(產(chǎn)率為16％)；第三批產(chǎn)物，產(chǎn)量1.1g(產(chǎn)率為5％)]。剩余母液還含有一些可通過色譜法純化的產(chǎn)物[產(chǎn)量1.01g(產(chǎn)率為5％)]。
HPLCRt＝4.42分鐘(HPLC方法/裝置3)MW 550.59；m/z實(shí)測值5511H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝11.00(s，1H)；10.41(s，1H)；9.18(s，1H)；8.40(dd，1H)；8.24(d，2H)；8.14-9.97(m，4H)；7.57(t，1H)；7.27(d，1H)；7.12(t，1H)；6.78(d，1H)；2.15(s，3H)；1.37(s，3H)；1.08-1.03(m，2H)；0.62-0.57(m，2H).
實(shí)施例133N-(3-{[(4-{5-[6-(乙?；被?-2-吡啶基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯基)磺?；鵠氨基}苯基)-3-氟-2，2-二甲基丙酰胺 首先將7.80g(19.1mmol)得自實(shí)施例V的偕胺肟置于100mlTHF中，然后加入3.78g(21.0mmol)2-氨基乙酰基吡啶甲酸和14.91g(28.6mmol)PyBOP，最后滴加2.71g(21.0mmol)N，N-二異丙基乙胺。將該混合物在40℃攪拌16小時，然后將該反應(yīng)混合物減壓濃縮，置于乙酸乙酯中，依次用1N鹽酸和飽和氯化鈉溶液各洗滌2次。用硫酸鈉將有機(jī)相干燥，過濾并減壓濃縮。通過經(jīng)由硅膠60過濾來純化產(chǎn)物，使用乙酸乙酯作為流動相。將所得產(chǎn)物(9.9g)溶解在90ml N，N-二甲基甲酰胺中，在115℃攪拌4小時。冷卻后，減壓除去溶劑，加入200ml乙酸乙酯，將該混合物依次用1N鹽酸洗滌1次、用飽和氯化鈉溶液洗滌1次、用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌2次和用飽和氯化鈉溶液洗滌1次。用硫酸鈉將有機(jī)相干燥，然后除去溶劑。在濃縮期間，形成了沉淀，用二氯甲烷稀釋該懸浮液，分離出沉淀，用二氯甲烷洗滌。
產(chǎn)量5.4g(產(chǎn)率為55％)HPLCRt＝4.44分鐘(HPLC方法/裝置3)MW 552.58；m/z實(shí)測值5531H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝10.99(s，1H)；10.43(s，1H)；9.36(s，1H)；8.40(dd，1H)；8.25(d，2H)；8.13-7.98(m，4H)；7.59(t，1H)；7.30(d，1H)；7.15(t，1H)；6.81(d，1H)；4.48(d，1H)；2.16(s，3H)；1.21(s.6H).
實(shí)施例134N-{3-[({4-[5-(6-氨基-2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基}磺酰基)氨基]苯基}-1-甲基環(huán)丙烷甲酰胺 將15g(28.16mmol)得自實(shí)施例132的化合物懸浮在370ml乙醇中，加入279ml(281.7mmol)1N氫氧化鈉水溶液。將該混合物在45℃攪拌5小時(該懸浮液輕微溶解)，然后使用1N鹽酸在冰浴中將該混合物調(diào)節(jié)至pH＝5，過濾出晶體沉淀，用水和乙醇洗滌，在80℃于高真空下干燥16小時。
產(chǎn)量12g(產(chǎn)率為85.5％)HPLCRt＝4.06分鐘(HPLC方法/裝置3)MW 490.54；m/z實(shí)測值4911H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝10.40(s，1H)；9.15(s，1H)；8.21(d，2H)；7.96(d，2H)；7.68-7.43(m，3H)；7.25(d，1H)；7.10(t，1H)；6.76(t，2H)；6.56(d，2H)；1.36(s，3H)；1.08-1.03(s，2H)；0.62-0.57(m，2H).
實(shí)施例135N-{3-[({4-[5-(6-氨基-2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基}磺酰基)氨基]苯基}-3-氟-2，2-二甲基丙酰胺 將19.3g(34.9mmol)得自實(shí)施例133的化合物置于290ml水/濃鹽酸(1∶1v/v)混合物中，將該懸浮液在100℃攪拌4小時。然后將該懸浮液過濾，將濾餅在飽和碳酸氫鈉溶液與乙酸乙酯之間攪拌，分離出有機(jī)相，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，通過色譜法純化粗產(chǎn)物[硅膠60，流動相甲苯/丙酮(8∶2v/v)]。為了除去粘著性殘余溶劑，將純凈的級份合并(6.8g)，于0℃溶解在130ml 1N氫氧化鈉溶液中(渾濁溶液)，使用1N鹽酸將該溶液酸化至pH＝5。過濾出沉淀，用水洗滌，在高度真空下干燥。
產(chǎn)量6.4g(產(chǎn)率為36％)HPLCRt＝4.09分鐘(HPLC方法/裝置3)MW 510.55；m/z實(shí)測值5111H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝10.42(s，1H)；9.33(s，1H)；8.21(d，2H)；7.97(d，2H)；7.64(t，1H)；7.53(s，1H)；7.45(d，1H)；7.27(d，1H)；7.12(t，1H)；6.78(d，1H)；6.73(d，1H)；6.57(s，2H)；4.48(d，2H)；1.21(s，6H).
實(shí)施例136({6-[3-(4-{[(3-{[(1-甲基環(huán)丙基)羰基]氨基}苯基)氨基]磺?；鶀苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-吡啶基}氨基)(氧代)-乙酸乙酯
在氬氣氛下，將400mg(0.82mmol)得自實(shí)施例134的化合物溶解在12ml二氯甲烷中，在攪拌下加入70mg(0.09mmol)吡啶和150mg(1.1mmol)草酸單乙基酯酰氯。將該溶液在室溫攪拌30分鐘。然后將該反應(yīng)混合物加到25ml pH 7的緩沖液中，用二氯甲烷將水相萃取3次，將合并的有機(jī)相依次用飽和氯化鈉溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液各洗滌2次。分離出有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。在硅膠60上通過色譜法純化粗產(chǎn)物，使用甲苯/乙酸乙酯(1∶1v/v)作為流動相。
產(chǎn)量349mg(產(chǎn)率為72％)HPLCRt＝4.57分鐘(HPLC方法/裝置3)MW 590.61；m/z實(shí)測值5911H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝11.41(s，1H)；10.42(s，1H)；9.20(s，1H)；8.28-8.16(m，6H)；8.00(d，1H)；7.60(s，1H)；7.28(d，1H)；7.13(t，1H)；6.79(d，1H)；4.32(q，2H)；1.37-1.29(m，6H)；1.08-1.03(m，2H)；0.63-0.58(m，2H).
實(shí)施例137({6-[3-(4-{[(3-{[(1-甲基環(huán)丙基)羰基]氨基}苯基)氨基]磺?；鶀苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-吡啶基}氨基)(氧代)-乙酸
將152mg(0.26mmol)得自實(shí)施例136的化合物溶解在7.5ml二噁烷中，加入0.75ml(0.75mmol)1N氫氧化鈉水溶液。將該混合物在室溫攪拌16小時，然后用1N鹽酸小心地酸化至pH＝7，減壓除去溶劑。通過制備HPLC純化粗產(chǎn)物(CromSil C18，250×30mm，流速50ml/分鐘，運(yùn)轉(zhuǎn)時間35分鐘，在254nm檢測，梯度10％乙腈@3分鐘→90％乙腈@31分鐘→90％乙腈@34分鐘→10％乙腈@34.01分鐘)。
產(chǎn)量35mg(產(chǎn)率為24％)HPLCRt＝4.23分鐘(HPLC方法/裝置3)MW 562.56；m/z實(shí)測值5631H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝11.71(s，1H)；10.40(s，1H)；9.16(s，1H)；8.40(d，1H)；8.26(d，2H)；8.13(t，1H)；8.04-7.94(m，3H)；7.53(s，1H)；7.24(d，1H)；7.14(t，1H)；6.77(d，1H)；1.36(s，3H)；1.08-1.03(m，2H)；0.62-0.57(m，2H).
實(shí)施例1381-甲基-N-[3-({[4-(5-{6-[(甲基磺?；?氨基]-2-吡啶基}-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]磺?；鶀氨基)苯基]環(huán)丙烷甲酰胺 將200mg(0.38mmol)得自實(shí)施例134的化合物溶解在10ml THF中，在氬氣氛下加入0.5ml(6.18mmol)吡啶和90mg(0.75mmol)甲磺酰氯。將該混合物在室溫攪拌16小時，然后減壓除去溶劑，將殘余物置于5ml甲醇中，再次減壓濃縮，通過制備HPLC純化粗產(chǎn)物(CromSil C18，250×30mm，流速50ml/分鐘，運(yùn)轉(zhuǎn)時間35分鐘，在254nm檢測，梯度10％乙腈@3分鐘→90％乙腈@31分鐘→90％乙腈@34分鐘→10％乙腈@34.01分鐘)。
產(chǎn)量82mg(產(chǎn)率為30％)HPLCRt＝4.30分鐘(HPLC方法/裝置3)
MW 588.64；m/z實(shí)測值5891H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝10.99(br s，1H)；10.48(br s，1H)；9.36(s，1H)；8.25(d，1H)；8.09-7.96(m，4H)；7.59-7.57(m，1H)；7.33-7.11(m，6H)；6.81(d，1H)；4.43(d，2H)；3.48(s，3H)；1.27-1.14(m，6H).
依據(jù)本發(fā)明方法制得的經(jīng)由3-位連接的其它1，2，4-噁二唑衍生物列在表4中



工作實(shí)施例和表中列出的化合物的表征是用下述LC-MS和HPLC方法測定的方法1柱Kromasil C18，L-R溫度30℃，流速＝0.75ml/分鐘，流動相A＝0.01M HClO4，B＝CH3CN，梯度→0.5分鐘98％A→4.5分鐘10％A→6.5分鐘10％A方法2柱Kromasil C18 60×2mm，L-R溫度30℃，流速＝0.75ml/分鐘，流動相A＝0.01M H3PO4，B＝CH3CN，梯度→0.5分鐘90％A→4.5分鐘10％A→6.5分鐘10％A方法3柱Kromasil C18 60×2mm，L-R溫度30℃，流速＝0.75ml/分鐘，流動相A＝0.005M HClO4，B＝CH3CN，梯度→0.5分鐘98％A→4.5分鐘10％A→6.5分鐘10％A方法4柱Symmetry C18 2.1×150mm，柱溫50℃，流速＝0.6ml/分鐘，流動相A＝0.6g 30％強(qiáng)度HCl/1升水，B＝CH3CN，梯度0.0分鐘90％A→4.0分鐘10％A→9分鐘10％A方法5LC-MSMHZ-2Q，Instrument Micromass Quattro LCZ柱Symmetry C18 50mm×2.1mm，3.5μm，溫度40℃，流速＝0.5ml/分鐘，流動相A＝CH3CN+0.1％甲酸，流動相B＝水+0.1％甲酸，梯度0.0分鐘10％A→4分鐘90％A→6分鐘90％A方法6LC-MSMHZ-2P，Instrument Micromass Platform LCZ柱Symmetry C18 50mm×2.1mm，3.5μm，溫度40℃，流速＝0.5ml/分鐘，流動相A＝CH3CN+0.1％甲酸，流動相B＝水+0.1％甲酸，梯度0.0分鐘10％A→4分鐘90％A→6分鐘90％A方法7LC-MSMHZ-7Q，Instrument Micromass Quattro LCZ柱Symmetry C18 50mm×2.1mm，3.5μm，溫度40℃，流速＝0.5ml/分鐘，流動相A＝CH3CN+0.1％甲酸，流動相B＝水+0.1％甲酸，梯度0.0分鐘5％A→1分鐘5％A→5分鐘90％A→6分鐘90％A方法8柱Symmetry C18 2.1×150mm，柱溫50℃，流速＝0.9ml/分鐘，流動相A＝0.3g 30％強(qiáng)度HCl/升水，B＝CH3CN，梯度0.0分鐘90％A→3.0分鐘10％A→6.0分鐘10％A方法9HP1100，柱LiChroCart 75-5 LiChrospher 100 RP-185μm，柱溫40℃，流速＝2.5ml/分鐘，流動相A＝含有0.05％TFA的水，B＝含有0.05％TFA的CH3CN，梯度0.0分鐘90％A→0.05分鐘90％A→5.0分鐘5％A→7.0分鐘5％A→7.05分鐘90％A→8.0分鐘90％A
權(quán)利要求
1.通式(I)化合物及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物和可藥用鹽 其中R2和R3相同或不同，并代表氫、羥基、鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基，或代表下式所示基團(tuán) 或 其中R5、R6和R7相同或不同，并分別代表氫或(C1-C6)-烷基，其中所述烷基可被一個或兩個選自羥基、鹵素、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代，A代表5或6元雜芳基，所述雜芳基經(jīng)由碳原子連接在相鄰的苯環(huán)上，并具有1-3個選自N、O和/或S的雜原子，R1代表(C6-C10)-芳基、5-10元雜芳基或5-10元雜環(huán)基，所述雜芳基和雜環(huán)基分別具有1-3個選自N、O和/或S的雜原子，其中R1可被最高達(dá)3個選自下列的取代基取代羥基；氨基；一-(C1-C6)-烷基氨基；二-(C1-C6)-烷基氨基；鹵素；硝基；氰基；氧代基；可被氨基或羥基取代的(C1-C6)-烷基；(C1-C6)-烷氧基；苯基；具有最高達(dá)2個選自N、O和/或S的雜原子的5或6元雜環(huán)基；具有一個或多個選自N、O和/或S的雜原子的5或6元雜芳基；-C(O)-O-R8；-C(O)-NR9R10；-NH-C(O)-R11；-NH-C(O)-C(O)-R12和-NH-SO2-R13，其中R8、R9和R10相同或不同，并分別代表氫或(C1-C6)-烷基，或R9和R10與和它們所連接的氮原子一起形成5或6元雜環(huán)，所述雜環(huán)可以含有另外一個氮或氧雜原子，并且可以被相同或不同的選自下列的取代基單取代或二取代任選被羥基或氨基取代的(C1-C4)-烷基；氨基；羥基；(C1-C4)-烷氧基；氧代基；羧基和(C1-C4)-烷氧基羰基，R11和R12相同或不同，并分別代表三氟甲基、(C1-C6)-烷氧基、羥基，或代表(C1-C6)-烷基，所述烷基任選被相同或不同的選自下列的取代基單取代或二取代氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、一-(C1-C6)-酰基氨基、羥基、脒基、胍基、(C1-C6)-烷氧基羰基、羧基和苯基，且R13代表(C1-C6)-烷基或(C6-C10)-芳基，所述基團(tuán)分別可以被鹵素、氨基、羥基、(C1-C4)-烷氧基或(C1-C4)-烷基取代，R4代表(C1-C6)-烷基，所述烷基可以被相同或不同的選自下列的取代基取代最高達(dá)3次氨基、羥基、鹵素、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C5)-鏈烷酰氧基和苯基，其中所述苯基可任選被相同或不同的選自鹵素、硝基、氰基、氨基和羥基的取代基單取代或二取代，代表(C3-C7)-環(huán)烷基，所述環(huán)烷基可以被相同或不同的選自下列的取代基取代最高達(dá)3次氨基、羥基、鹵素、(C1-C6)-烷氧基和(C1-C6)-烷基，其中所述烷基任選被相同或不同的選自氨基、羥基、鹵素和(C1-C6)-烷氧基的取代基取代最高達(dá)3次，或代表(C6-C10)-芳基，所述芳基任選被相同或不同的選自鹵素、硝基、氰基、氨基和羥基的取代基單取代或二取代，并且其中X代表氧或硫，并且其中含有氮的雜環(huán)還可以作為N-氧化物存在。
2.權(quán)利要求1的通式(I)化合物及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物和可藥用鹽，其中R2和R3相同或不同，并代表氫、羥基、鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基，或代表下式所示基團(tuán) 或 其中R5、R6和R7相同或不同，并分別代表氫或(C1-C6)-烷基，其中所述烷基可被一個或兩個選自羥基、鹵素、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代，A代表5或6元雜芳基，所述雜芳基經(jīng)由碳原子連接在相鄰的苯環(huán)上，并具有1-3個選自N、O和/或S的雜原子，R1代表(C6-C10)-芳基、5-10元雜芳基或5-10元雜環(huán)基，所述雜芳基和雜環(huán)基分別具有1-3個選自N、O和/或S的雜原子，其中R1可被最高達(dá)3個選自下列的取代基取代羥基；氨基；一-(C1-C6)-烷基氨基；二-(C1-C6)-烷基氨基；鹵素；硝基；氰基；氧代基；可被氨基或羥基取代的(C1-C6)-烷基；(C1-C6)-烷氧基；苯基；具有一個或多個選自N、O和/或S的雜原子的5或6元雜芳基；-C(O)-O-R8；-C(O)-NR9R10和-NH-C(O)-R11，其中R8、R9和R10相同或不同，并分別代表氫或(C1-C6)-烷基，且R11代表(C1-C6)-烷基，所述烷基可任選被相同或不同的選自下列的取代基單取代或二取代氨基、羥基、胍基、羧基和苯基，R4代表(C1-C6)-烷基，所述烷基可以被相同或不同的選自下列的取代基取代最高達(dá)3次氨基、羥基、鹵素、(C1-C6)-烷氧基和苯基，其中所述苯基任選被相同或不同的選自鹵素、硝基、氰基、氨基和羥基的取代基單取代或二取代，代表(C3-C7)-環(huán)烷基，所述環(huán)烷基可以被相同或不同的選自下列的取代基取代最高達(dá)3次氨基、羥基、鹵素、(C1-C6)-烷氧基和(C1-C6)-烷基，其中所述烷基任選被相同或不同的選自氨基、羥基、鹵素和(C1-C6)-烷氧基的取代基取代最高達(dá)3次，或代表(C6-C10)-芳基，所述芳基可任選被相同或不同的選自鹵素、硝基、氰基、氨基和羥基的取代基單取代或二取代，并且其中X代表氧或硫，并且其中含有氮的雜環(huán)還可以作為N-氧化物存在。
3.權(quán)利要求1的通式(I)化合物及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物和可藥用鹽，其中R2和R3相同或不同，并代表氫、羥基、鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基，或代表下式所示基團(tuán) 或 其中R5、R6和R7相同或不同，并分別代表氫或(C1-C6)-烷基，其中所述烷基可被一個或兩個選自羥基、鹵素、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代，A代表5或6元雜芳基，所述雜芳基經(jīng)由碳原子連接在相鄰的苯環(huán)上，并具有1-3個選自N、O和/或S的雜原子，R1代表(C6-C10)-芳基、5-10元雜芳基或5-10元雜環(huán)基，所述雜芳基和雜環(huán)基分別具有1-3個選自N、O和/或S的雜原子，其中R1可被最高達(dá)3個選自下列的取代基取代羥基；氨基；一-(C1-C6)-烷基氨基；二-(C1-C6)-烷基氨基；鹵素；硝基；氰基；氧代基；可被氨基或羥基取代的(C1-C6)-烷基；(C1-C6)-烷氧基；苯基；具有一個或多個選自N、O和/或S的雜原子的5或6元雜芳基；-C(O)-O-R8；-C(O)-NR9R10和-NH-C(O)-R11，其中R8、R9和10相同或不同，并分別代表氫或(C1-C6)-烷基，且R11代表(C1-C6)-烷基，所述烷基任選被相同或不同的選自下列的取代基單取代或二取代氨基、羥基、胍基、羧基和苯基，R4代表(C1-C6)-烷基，所述烷基可以被相同或不同的選自下列的取代基取代最高達(dá)3次氨基、羥基、鹵素、(C1-C6)-烷氧基和苯基，其中所述苯基任選被相同或不同的選自鹵素、硝基、氰基、氨基和羥基的取代基單取代或二取代，代表(C3-C7)-環(huán)烷基，所述環(huán)烷基可以被相同或不同的選自下列的取代基取代最高達(dá)3次氨基、羥基、鹵素、(C1-C6)-烷氧基和(C1-C6)-烷基，其中所述烷基任選被相同或不同的選自氨基、羥基、鹵素和(C1-C6)-烷氧基的取代基取代最高達(dá)3次，或代表(C6-C10)-芳基，所述芳基任選被相同或不同的選自鹵素、硝基、氰基、氨基和羥基的取代基單取代或二取代，并且其中X代表氧，并且其中含有氮的雜環(huán)還可以作為N-氧化物存在。
4.權(quán)利要求1的通式(I)化合物及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物和可藥用鹽，其中R2和R3相同或不同，并代表氫或鹵素，A代表基團(tuán)(A-I) 所述基團(tuán)經(jīng)由3或5位的碳原子連接在相鄰的苯環(huán)上，且其中Y代表氧或硫，或者A代表基團(tuán)(A-II) 所述基團(tuán)經(jīng)由2或5位的碳原子連接在相鄰的苯環(huán)上，且其中Y代表氧或硫，R1代表5-10元雜芳基或5-10元雜環(huán)基，所述雜芳基和雜環(huán)基分別具有1-3個選自N、O和/或S的雜原子，或代表苯基，其中R1可被1-3個選自下列的取代基取代任選被羥基或氨基取代的(C1-C4)-烷基、羥基、氧代基、鹵素、氨基、一-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基和-NH-C(O)-R11，其中R11代表(C1-C6)-烷基，所述烷基任選被相同或不同的選自下列的取代基單取代或二取代氨基、羥基、胍基和羧基，R4代表(C1-C4)-烷基，所述烷基可以被相同或不同的選自下列的取代基取代最高達(dá)3次氨基、羥基、氟、氯和(C1-C4)-烷氧基，或代表(C3-C5)-環(huán)烷基，所述環(huán)烷基可以被相同或不同的選自下列的取代基取代最高達(dá)3次氨基、羥基、氟、氯、(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷基，其中所述烷基任選被相同或不同的選自氨基、羥基、氟、氯和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代最高達(dá)3次，并且其中X代表氧或硫，并且其中含有氮的雜環(huán)還可以作為N-氧化物存在。
5.權(quán)利要求1的通式(I)化合物及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物和可藥用鹽，其中R2和R3相同或不同，并代表氫或鹵素，A代表基團(tuán)(A-I) 所述基團(tuán)經(jīng)由3或5位的碳原子連接在相鄰的苯環(huán)上，且其中Y代表氧或硫，或者A代表基團(tuán)(A-II) 所述基團(tuán)經(jīng)由2或5位的碳原子連接在相鄰的苯環(huán)上，且其中Y代表氧或硫，R1代表5-10元雜芳基或5-10元雜環(huán)基，所述雜芳基和雜環(huán)基分別具有1-3個選自N、O和/或S的雜原子，或代表苯基，其中R1可被1-3個選自下列的取代基取代任選被羥基或氨基取代的(C1-C4)-烷基、羥基、氧代基、鹵素、氨基、一-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基和-NH-C(O)-R11，其中R11代表(C1-C6)-烷基，所述烷基任選被相同或不同的選自下列的取代基單取代或二取代氨基、羥基、胍基和羧基，R4代表(C1-C4)-烷基，所述烷基可以被相同或不同的選自下列的取代基取代最高達(dá)3次氨基、羥基、氟、氯和(C1-C4)-烷氧基，或代表(C3-C5)-環(huán)烷基，所述環(huán)烷基可以被相同或不同的選自下列的取代基取代最高達(dá)3次氨基、羥基、氟、氯、(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷基，其中所述烷基任選被相同或不同的選自氨基、羥基、氟、氯和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代最高達(dá)3次，并且其中X代表氧。
6.權(quán)利要求1的通式(I)化合物及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物和可藥用鹽，其中R2和R3代表氫，A代表下列基團(tuán)之一 或 R1代表選自下列的基團(tuán)苯基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、吡咯基和吲哚基，其中R1可以被一個或兩個選自下列的取代基取代甲基、氨基甲基、羥基、溴、氯、氟、氨基、二甲基氨基和-NH-C(O)-R11，其中R11代表(C1-C6)-烷基，所述烷基任選被相同或不同的選自下列的取代基單取代或二取代氨基、羥基、胍基和羧基，R4代表叔丁基，所述叔丁基任選被相同或不同的選自羥基、氟和氯的取代基取代最高達(dá)3次，或代表被甲基取代的環(huán)丙基或環(huán)丁基，其中所述甲基可任選被羥基、氟或氯取代，并且其中X代表氧，并且其中含有氮的雜環(huán)還可以作為N-氧化物存在。
7.權(quán)利要求1的通式(I)化合物其中R2和R3代表氫，A代表下列基團(tuán)之一 或 R1代表選自下列的基團(tuán)苯基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、吡咯基和吲哚基，其中R1可以被一個或兩個選自下列的取代基取代甲基、氨基甲基、羥基、溴、氯、氟、氨基、二甲基氨基和-NH-C(O)-R11，其中R11代表(C1-C6)-烷基，所述烷基任選被相同或不同的選自下列的取代基單取代或二取代氨基、羥基、胍基和羧基，R4代表叔丁基，所述叔丁基任選被相同或不同的選自羥基、氟和氯的取代基取代最高達(dá)3次，或代表被甲基取代的環(huán)丙基或環(huán)丁基，其中所述甲基可任選被羥基、氟或氯取代，并且其中X代表氧。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是通式(Ia)化合物 其中R1、R4、A和X如上所定義，且R2和R3相同或不同，并代表氫、羥基、鹵素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基。
9.權(quán)利要求1的通式(I)化合物，其中R4代表基團(tuán) 或
10.權(quán)利要求1的通式(I)化合物，其中A代表經(jīng)由3-位連接的1，2，4-噁二唑。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自下列化合物
12.制備權(quán)利要求1的通式(I)化合物的方法，其中A代表基團(tuán)(A-I) 所述基團(tuán)經(jīng)由3或5位的碳原子連接在相鄰的苯環(huán)上，且其中Y代表氧，包括將通式[D-1]的偕胺肟 其中X、R2、R3和R4如上所定義，與羧酸[E-1]反應(yīng)R1-COOH[E-1]其中R1如上所定義，或者將通式[F-3]的磺酰胺化合物 其中X、R2、R3和R4如上所定義，與通式[G-1]的偕胺肟 其中R1如上所定義，縮合以生成通式[G-2]化合物， 其中R1、R2、R3、R4和X如上所定義，然后將化合物[G-2]環(huán)合，同時脫去水，以生成通式(I)化合物。
13.制備權(quán)利要求1的通式(I)化合物的方法，其中A代表基團(tuán)(A-II) 所述基團(tuán)經(jīng)由2或5位的碳原子連接在相鄰的苯環(huán)上，且其中Y代表氧，包括將通式[H-2]的酰肼化合物， 其中X、R1、R2、R3和R4如上所定義，且FH代表氫、氨基保護(hù)基或聚合載體，環(huán)合同時脫去水，以生成通式(I)化合物。
14.制備權(quán)利要求1的通式(I)化合物的方法，其中X代表氧，A代表基團(tuán)(A-II) 所述基團(tuán)經(jīng)由2或5位的碳原子連接在相鄰的苯環(huán)上，且其中Y代表硫，包括在硫供體，優(yōu)選Lawesson’s試劑存在下，將通式[H-3]的酰肼化合物， 其中R1、R2、R3如上所定義，F(xiàn)H代表氫、氨基保護(hù)基或聚合載體，且R4’代表(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-鏈烯氧基或芳烷氧基，環(huán)合以生成其中Y代表硫的通式(I)化合物，然后除去基團(tuán)-C(O)-R4’，最后與如下通式所示的化合物反應(yīng) 其中R4和Q如上所定義。
15.權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的通式(I)化合物在預(yù)防或治療疾病中的應(yīng)用。
16.權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的通式(I)化合物在制備藥物中的應(yīng)用。
17.權(quán)利要求16的通式(I)化合物的應(yīng)用，其中所述藥物是用于防治病毒性病癥。
18.權(quán)利要求16或17的通式(I)化合物的應(yīng)用，其中所述藥物是用于防治巨細(xì)胞病毒感染。
19.包含權(quán)利要求1的通式(I)化合物的藥物。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是通式(Ia)化合物 其中R1、R2、R3、R4、A和X如上所定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)所示新的芳基磺酰胺化合物，其中取代基R
文檔編號A61K31/454GK1516695SQ02812158
公開日2004年7月28日 申請日期2002年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月19日
發(fā)明者T·旺伯格, W·本德, P·?？喜? S·倫伯格, K·亨林格, J·科德尼奇, A·科爾恩, S·拉德達(dá)茨, J·里施萊格, G·施米德特, H·滋梅曼恩, F·朱姆佩, M·拉德特科, ├掣, T 旺伯格, 仿 , 喜, 履崞, 指, 放, 椎綠, 綠乜, 麓锎 申請人:拜爾公司