專利名稱：用于治療變應(yīng)性疾病的組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及用于治療變應(yīng)性鼻炎和其它的呼吸疾病的組合物和方法。它特別公開包括(i)神經(jīng)激肽受體拮抗劑與白三烯受體拮抗劑的組合，和(ii)神經(jīng)激肽受體拮抗劑與5-脂氧合酶抑制劑的組合的組合物，以及使用這樣的組合物治療以上提到的疾病的方法。
花生四烯酸的5-脂氧合酶代謝(“5-LO”)途徑的產(chǎn)物，尤其是白三烯，能夠在哮喘的炎性過程中介導(dǎo)支氣管收縮、粘膜分泌、呼吸道粘膜水腫、細(xì)胞趨化性和遷移到支氣管中。因此，抑制5-LO應(yīng)有助于治愈、減輕或預(yù)防這樣的疾病。相似地，白三烯(“LK”)拮抗劑在治療與呼吸道疾病有關(guān)的多種癥狀例如季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎、全年性變應(yīng)性鼻炎、感冒、竇炎和與變應(yīng)性哮喘有關(guān)的伴發(fā)癥狀中起作用。這樣疾病的癥狀可包括打噴嚏、搔癢流鼻涕的鼻子、鼻充血、眼睛充血、流淚、耳朵或腭搔癢、和與后鼻滴注癥狀有關(guān)的咳嗽。在R. Robertson，Prostaglandins，31，395(1986)中可發(fā)現(xiàn)白三烯受體的討論，并在J.Musser等，Agents and Actions，18，332(1986)，J.Piwinski等，Annual Reports in Medicinal Chemistry，22，73-76(1987)，和R.Bell等，Annual Reports in Medicinal Chemistry，32，91(1997)中，可發(fā)現(xiàn)白三烯拮抗劑的討論。
增強(qiáng)神經(jīng)激肽拮抗劑的效力以通過干擾5-LO和白三烯受體的活性來改善它們的全部效力，以及減輕或預(yù)防以上提到的疾病是迫切需要的。
每單位劑型的本發(fā)明組合物中的神經(jīng)激肽拮抗劑的含量一般為大約1-1,000毫克和白三烯拮抗劑的量為大約2-500毫克。各自的量優(yōu)選為大約10-500毫克和大約5-500毫克，且各自的量通常為大約50-200毫克和大約10-50毫克。
本發(fā)明另外提供治療和預(yù)防變應(yīng)性鼻炎和其它的呼吸疾病例如哮喘、咳嗽、喘鳴等的組合物，所述組合物包含以組合形式存在的治療有效量的至少一種神經(jīng)激肽拮抗劑和治療有效量的至少一種5-LO抑制劑?？捎伤帉W(xué)上可接受的衍生物例如鹽、酯等替換一種或多種化合物。另外，組合物可包含藥學(xué)上可接受的載體、減充血?jiǎng)?、咳嗽抑制劑、祛痰藥或它們的混合物?br> 本發(fā)明還提供對需要這樣治療的哺乳類有機(jī)體治療哮喘、慢性阻塞性肺病(“COPD”)和變應(yīng)性疾病、打噴嚏、搔癢流鼻涕的鼻子、鼻充血、眼睛充血、流淚、耳朵或腭搔癢、竇炎和與后鼻滴注癥狀有關(guān)的咳嗽的方法，該方法包含給予以上描述的藥用組合物。發(fā)明詳述在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開用于治療和預(yù)防變應(yīng)性鼻炎、哮喘和相關(guān)疾病的藥用組合物。所述組合物包含以組合形式存在的治療有效量的至少一種神經(jīng)激肽拮抗劑和治療有效量的至少一種白三烯拮抗劑?？捎伤帉W(xué)上可接受的衍生物例如鹽、酯等替換一種或多種拮抗劑。
目前已知的幾種神經(jīng)激肽拮抗劑在本發(fā)明實(shí)踐中是有用的。這些有用的神經(jīng)激肽拮抗劑的非限制性實(shí)例包括例如屬于肟類、腙類、哌啶、哌嗪、芳基烷基胺類、腙類、硝基烷類、酰胺類、異噁唑啉、喹啉、異喹啉、氮雜降冰片烷類(azanorbornane)、1，5-二氮雜萘、苯并二氮雜等的那些化合物類型。在本專利申請中先前引用的U.S.專利中，許多已被公開。優(yōu)選NK拮抗劑為在以上提及的U.S.專利5,798,359、5,795,894、5,789,422、5,783,579、5,719,156、5,696,267、5,691,362、5,688,960、5,654,316中公開的那些拮抗劑。一些如此公開的化合物的通式為 其中Z為 或 其中B為OR2、NR6COR2、CONR6R7或NR2CONR6R7，m＝0或1，P為R5-芳基、或R5-雜芳基；和Y為H、CR2R3CO2R6、CR2R3CONR6R7或CR2R3NR6COR2；a＝b＝0，1或2；Q具有如以上P的相同定義，條件是P和Q可為相同的或不同的；A為＝N-OR1、＝N-NR2R3或＝CR1R2；X為-O-、-NR6-、-N(R6)CO-或-CO-NR6-；T為R4-芳基、R4-雜芳基、R4-環(huán)烷基或R2-橋環(huán)烷基；R1為H、C1-C6烷基或其中n＝1-6的(CH2)n-G，G為H、R4-芳基、R4-雜芳基、COR6、CO2R6、CONR6R7、CN、OCOR6、SO3R2、C(＝NOR2)NR6R7、C(＝NR2)NR6R7，條件是當(dāng)n≠1時(shí)，G能另外為OR6、NR6R7或NR6(CO)R7；R2和R3獨(dú)立為H或C1-C6烷基；
R4和R5獨(dú)立為1、2或3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)R2、OC(O)R2、OC(O)NR6R7、C1-C6烷基、H、鹵素、CF3、C2F5或OCF3的取代基；和R6和R7獨(dú)立選自H或C1-C6烷基，條件是當(dāng)R6和R7為NR6R7的一部分時(shí)，那么所述NR6R7可形成C5-C6環(huán)的部分，其中0-2個(gè)環(huán)原子選自-O-、-S-和-NR2-，另外條件是所述C5-C6環(huán)可在具有所述選自氫、鹵素、-OR6和-COOR6的取代基的所述環(huán)上含有取代基。
特別優(yōu)選的神經(jīng)激肽拮抗劑為在以上提到的U.S.專利中公開的那些拮抗劑，且屬于以下通式和它們的立體異構(gòu)體。 更特別優(yōu)選的為具有以下通式的立體異構(gòu)體 其中R為H、CH2CONH2、CH2CONHMe、CH2CONMe2或 用于本發(fā)明實(shí)踐中的白三烯拮抗劑的作為例證的非限制性實(shí)例包括孟魯司特(來自默克公司)、普侖司特(來自O(shè)no制藥有限公司；CAS登記號103177-37-3)、扎魯司特(來自澤尼卡制藥公司；CAS登記號107753-78-6)、CP-195494(來自輝瑞公司)等。孟魯司特的技術(shù)名稱為[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基硫代]甲基環(huán)丙乙酸。普侖司特的技術(shù)名稱為N-[4-氧代-2-(1H-四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-4-(4-苯基丁氧基)-苯甲酰胺。在EP-00199543中公開的扎魯司特的技術(shù)名稱為[3-[[2-甲氧基-4-[[[2-甲基苯基)磺?；鵠氨基]羰基]苯基]甲基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸環(huán)戊酯。特別有用的白三烯拮抗劑為孟魯司特。孟魯司特為白三烯D4拮抗劑，它能拮抗半胱氨?；兹┑氖荏w。在EP480,717中描述該化合物。優(yōu)選藥學(xué)上可接受的孟魯司特鹽為單鈉鹽，也稱作孟魯司特鈉(CAS登記號151767-02-1)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開在治療和預(yù)防變應(yīng)性鼻炎、哮喘和相關(guān)疾病中是有用的其它的藥用組合物。所述組合物包含以組合形式存在的治療有效量的至少一種神經(jīng)激肽拮抗劑和治療有效量的至少一種5-脂氧合酶抑制劑?？捎伤帉W(xué)上可接受的衍生物例如鹽、酯等替換一種或多種化合物。
有用的神經(jīng)激肽拮抗劑的非限制性實(shí)例為在以上引用的U.S.專利中公開的那些拮抗劑，包括例如，其中R為H、CH2CONH2、CH2CONHMe、CH2CONMe2或下式的化合物。 有用的5-LO抑制劑包括例如齊留通(來自艾博特實(shí)驗(yàn)室，CAS登記號111406-87-2)和Atreluton(來自艾博特實(shí)驗(yàn)室，CAS登記號154355-76-7)。齊留通的技術(shù)名稱為N-(1-苯并[b]噻吩-2-基乙基)-N-羥基-脲。Atreluton的技術(shù)名稱為N-[(1R)-3-[5-[(4-氟苯基)甲基]-2-噻吩基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羥基脲。
也在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開在需要這樣治療的哺乳類有機(jī)體中治療哮喘、變應(yīng)性鼻炎和其它的變應(yīng)性疾病、打噴嚏、搔癢流鼻涕的鼻子、鼻充血、眼睛充血、流淚、耳朵或腭搔癢、喘鳴、竇炎、和與后鼻滴注癥狀有關(guān)的咳嗽的方法，該方法包括給予含有以上描述的神經(jīng)激肽拮抗劑和白三烯拮抗劑的藥用組合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明講授在需要這樣治療的哺乳類有機(jī)體中治療哮喘、變應(yīng)性鼻炎和其它的變應(yīng)性疾病、打噴嚏、搔癢流鼻涕的鼻子、鼻充血、眼睛充血、流淚、耳朵或腭搔癢、喘鳴、竇炎、和與后鼻滴注癥狀有關(guān)的咳嗽的方法，該方法包括給予給予含有以上描述的神經(jīng)激肽拮抗劑和5-LO抑制劑的藥用組合物。
在本發(fā)明的藥用組合物和方法中，一般以適宜于所選擇的計(jì)劃的給藥形式，以與適當(dāng)?shù)乃幱孟♂寗?、賦形劑或載體(在此總稱為載體材料)的混合物形式給予活性成分，即口服片劑、膠囊劑(固體填充、半固體填充或液體填充)、用于構(gòu)成的粉末、口服凝膠劑、酏劑、可分散顆粒劑、糖漿劑、混懸劑等，并符合常規(guī)藥用實(shí)踐。例如，對以片劑或膠囊劑形式口服給藥，活性藥物成分可與任何口服非毒性的藥學(xué)上可接受的惰性載體如乳糖、淀粉、蔗糖、纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、滑石粉、甘露糖醇、乙醇(液體形式)等混合。此外，當(dāng)要求或需要時(shí)，適宜的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑也可摻入到混合物中。粉劑和片劑可包含大約5％至大約95％的本發(fā)明組合物。適宜的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖、玉米甜味劑、天然和合成膠如阿拉伯膠、藻酸鈉、羧基甲基纖維素、聚乙二醇和臘。在用于這些劑型的潤滑劑中也可提到的有硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括淀粉、甲基纖維素、瓜爾膠等。適宜時(shí)也可包括甜味劑、矯味劑和防腐劑。以下更詳細(xì)討論以上提到的一些術(shù)語即崩解劑、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑等。
另外，本發(fā)明組合物可配制成緩釋形式以提供速率受到控制的釋放任何一種或多種成分或活性成分，以達(dá)到使以下治療作的用最佳化，例如神經(jīng)激肽拮抗作用、白三烯拮抗機(jī)制、5-LO抑制作用等。用于持續(xù)釋放的適宜的劑型包括含有與活性成分混合的，變化的崩解速率或控制釋放聚合物基質(zhì)的多層片劑，并使之成形為含有這樣混合或囊化多孔聚合物基質(zhì)的片劑形式或膠囊劑。
液體形式制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑。作為實(shí)例可被提到的是用于非腸道注射或用于口服溶液劑、混懸劑和乳劑的加入有甜味劑和遮光劑的水或水-丙二醇溶液。液體形式制劑也可包括鼻內(nèi)給藥的溶液劑。
適宜于吸入的氣溶膠制劑可包括溶液劑和以粉劑形式存在的固體，它們可與藥學(xué)上可接受的載體例如惰性壓縮氣體如氮?dú)饴?lián)合。
為制備栓劑，首先將低熔點(diǎn)臘例如脂肪酸甘油酯如可可脂熔融，并通過攪拌或相似的混合使活性成分在其中均勻分散。然后把熔融的均勻的混合物傾入到適當(dāng)體積的模具中，使之冷卻并因此固化。
固體形式制劑也包括其要求臨用前轉(zhuǎn)化為用于口服或非腸道給藥的液體形式制劑。這樣的液體形式包括溶液劑、混懸劑和乳劑。
本發(fā)明化合物也可經(jīng)皮傳遞。所述經(jīng)皮組合物可采用霜?jiǎng)⑾磩?、氣溶膠和/或乳劑的形式且能夠以作為用于此目的的本領(lǐng)域中常規(guī)的基質(zhì)或貯庫類型包括在經(jīng)皮貼劑中。
優(yōu)選口服給予化合物。
藥用制劑優(yōu)選以單位劑型存在。在這樣的形式中，制劑再分為含有適當(dāng)量的活性成分例如達(dá)到要求目的的，有效量的適宜大小的單位劑量。
本發(fā)明活性組合物在制劑的單位劑量中的量一般可在大約0.01微克至大約1,000微克之間，優(yōu)選在大約0.01至大約750微克之間，更優(yōu)選在大約0.01至大約500微克之間變化或調(diào)整，并且根據(jù)具體應(yīng)用，一般在大約0.01至大約250微克之間變化或調(diào)整。依患者的年齡、性別、體重和受治療疾病的嚴(yán)重性，可變化所使用的實(shí)際劑量。這樣的技術(shù)對本領(lǐng)域技術(shù)人員是熟知的。含有活性成分的人用口服劑型一般每天給藥1或2次。根據(jù)主治醫(yī)師的判斷，可調(diào)整給藥的量和次數(shù)。用于口服給藥的一般推薦日劑量方案在單次或分開的劑量中可為每天大約0.04微克至大約4,000微克的范圍內(nèi)。
膠囊劑-指的是甲基纖維素、聚乙二醇或變性明膠或淀粉制備的特別容器或包囊，它們用于保持或含有包含活性成分的組合物。一般由相對高凝膠強(qiáng)度的骨架和豬皮明膠的摻合物制備硬殼膠囊劑。膠囊劑本身可含有小量的染料、遮光劑、增塑劑和防腐劑。
片劑-指的是含有與適宜的稀釋劑一起的活性成分的壓制或模壓固體劑型。通過壓制經(jīng)濕法制粒、干法制粒或通過粉料擠壓得到的混合物或顆粒，能夠制備片劑。
口服凝膠劑-指的是分散在或溶解在親水性半固體基質(zhì)中的活性成分。
用于構(gòu)成的粉末-指的是含有活性成分和其能夠在水或汁液中懸浮的適宜的稀釋劑的粉末摻合物。
稀釋劑-指的是通常構(gòu)成組合物或劑型的大部分的物質(zhì)。適宜的稀釋劑包括糖類如乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨醇、來自小麥、玉米和馬鈴薯的淀粉、和纖維素如微晶纖維素。稀釋劑在組合物中的量能夠在總組合物的大約10至大約90％(重量)之間變化，優(yōu)選為大約25至大約75％，更優(yōu)選為大約30至大約60％(重量)，甚至更優(yōu)選為大約12至大約60％。
崩解劑-指的是加入到組合物中以助于其破裂(崩解)并釋放出藥物的物質(zhì)。適宜的崩解劑包括淀粉、“冷水可溶性”改性淀粉如羧甲基淀粉鈉、天然和合成膠如刺槐豆膠、刺梧桐樹膠、瓜爾膠、黃蓍膠和瓊脂、纖維素衍生物如甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素和交聯(lián)微晶纖維素如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、藻酸鹽如藻酸和藻酸鈉、陶土如膨潤土、和泡騰混合物。崩解劑在組合物中的量能夠在組合物的大約2至大約15％(重量)之間變化，更優(yōu)選為大約4至大約10％(重量)。
粘合劑-指的是將粉末粘合或“膠合”在一起并使它們通過形成顆粒粘合，因此用作制劑中的“粘附物”。粘合劑增加在稀釋劑或填充劑中已有的粘合強(qiáng)度。適宜的粘合劑包括糖類如蔗糖、衍生于小麥、玉米和馬鈴薯的淀粉、天然膠如阿拉伯膠、明膠和黃蓍膠、海草衍生物如藻酸、藻酸鈉和藻酸鈣銨、纖維素衍生物如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、和無機(jī)物例如硅酸鋁鎂。粘合劑在組合物中的量能夠在組合物的大約2至大約20％(重量)之間變化，更優(yōu)選為大約3至大約10％(重量)，甚至更優(yōu)選為大約3至大約6％(重量)。
潤滑劑-指的是加入到劑型中以在壓制它們后使片劑、顆粒劑等能夠通過減少摩擦或磨損從沖膜或塑膜中釋放的物質(zhì)。適宜的潤滑劑包括金屬硬脂酸鹽如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鉀、硬脂酸、高熔點(diǎn)臘，和水溶性潤滑劑如氯化鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、油酸鈉、聚乙二醇和d’l-亮氨酸。通常在壓制前最后的步驟中加入潤滑劑，因?yàn)樗鼈儽仨毚嬖谟陬w粒的表面并處于它們和片劑沖壓機(jī)部件兩者之間。潤滑劑在組合物中的量能夠在組合物的大約0.2至大約5％(重量)之間變化，優(yōu)選為大約0.5至大約2％，更優(yōu)選為大約0.3至大約1.5％(重量)。
助流劑-指的是防止結(jié)塊和改善顆粒流動(dòng)性的物質(zhì)，以使流動(dòng)平滑和均勻。適宜的助流劑包括二氧化硅和滑石粉。助流劑在組合物中的量能夠在總組合物的大約0.1％至大約5％(重量)之間變化，優(yōu)選為大約0.5至大約2％(重量)。
著色劑-將顏色提供給予組合物或劑型的賦形劑。這樣的賦形劑能夠包括食品級的染料和吸收到適宜的吸收劑例如陶土或氧化鋁上的食品級的染料。著色劑的量能夠在組合物的大約0.1至大約5％(重量)之間變化，優(yōu)選為大約0.1至大約1％。
生物利用度-指的是與標(biāo)準(zhǔn)物或?qū)φ瘴锵啾容^，活性藥物成分或治療部分從給藥劑型中吸收進(jìn)入全身循環(huán)中的速率和程度。
用于制備片劑的常規(guī)方法是已知的。這樣的方法包括干法例如直接壓制和壓制通過粉料擠壓產(chǎn)生的顆粒，或者濕法或其它的特殊方法。用于制備其它的給藥形式例如膠囊劑、栓劑等常規(guī)方法也是熟知的。
對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是可以實(shí)施本公開的許多改進(jìn)、變化和變更、包括材料和方法。這樣的改進(jìn)、變化和變更打算處于本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.藥用組合物，其包含以組合形式存在的治療有效量的至少一種神經(jīng)激肽拮抗劑或它們的藥學(xué)上可接受的衍生物和治療有效量的至少一種白三烯拮抗劑或它們的藥學(xué)上可接受的衍生物。
2.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述神經(jīng)激肽拮抗劑或它的藥學(xué)上可接受的衍生物以每單位劑量的所述藥用組合物1-1,000毫克的量存在。
3.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述神經(jīng)激肽拮抗劑或它的藥學(xué)上可接受的衍生物以每單位劑量的所述藥用組合物10-500毫克的量存在。
4.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述神經(jīng)激肽拮抗劑或它的藥學(xué)上可接受的衍生物以每單位劑量的所述藥用組合物50-200毫克的量存在。
5.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述白三烯拮抗劑或它的藥學(xué)上可接受的衍生物以每單位劑量的所述藥用組合物2-500毫克的量存在。
6.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述白三烯拮抗劑或它的藥學(xué)上可接受的衍生物以每單位劑量的所述藥用組合物5-100毫克的量存在。
7.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述白三烯拮抗劑或它的藥學(xué)上可接受的衍生物以每單位劑量的所述藥用組合物10-50毫克的量存在。
8.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述神經(jīng)激肽拮抗劑為哌啶、哌嗪、肟、腙、烯烴、喹啉、異喹啉、硝基烷、酰胺、異噁唑啉、氮雜降冰片烷、1，5-二氮雜萘、苯并二氮雜或芳基烷基胺。
9.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述神經(jīng)激肽拮抗劑為具有以下通式的化合物 其中Z為 或 其中B為OR2、NR6COR2、CONR6R7或NR2CONR6R7，m＝0或1，P為R5-芳基、或R5-雜芳基；和Y為H、CR2R3CO2R6、CR2R3CONR6R7或CR2R3NR6COR2；a＝b＝0，1或2；Q具有如以上P相同的定義，條件是P和Q可為相同的或不同的；A為＝N-OR1、＝N-NR2R3或＝CR1R2；X為-O-、-NR6-、-N(R6)CO-或-CO-NR6；T為R4-芳基、R4-雜芳基、R4-環(huán)烷基或R2-橋環(huán)烷基；R1為H、C1-C6烷基或其中n＝1-6的(CH2)n-G，G為H、R4-芳基、R4-雜芳基、COR6、CO2R6、CONR6R7、CN、OCOR6、SO3R2、C(＝NOR2)NR6R7、C(＝NR2)NR6R7，條件是當(dāng)n≠1時(shí)，G能另外為OR6、NR6R7或NR6(CO)R7；R2和R3獨(dú)立為H或C1-C6烷基；R4和R5獨(dú)立為1、2或3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)R2、OC(O)R2、OC(O)NR6R7、C1-C6烷基、H、鹵素、CF3、C2F5或OCF3的取代基；和R6和R7獨(dú)立選自H或C1-C6烷基，條件是當(dāng)R6和R7為NR6R7的一部分時(shí)，那么所述NR6R7可形成C5-C6環(huán)的部分，其中0-2個(gè)環(huán)原子選自-O-、-S-和-NR2-，另外條件是所述C5-C6環(huán)可在具有所述選自氫、鹵素、-OR6和-COOR6的取代基的所述環(huán)上含有取代基。
10.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述神經(jīng)激肽拮抗劑為具有以下通式的化合物和它們的立體異構(gòu)體， 其中R＝H、CH2CONH2、CH2CONHMe、CH2CONMe2或
11.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述神經(jīng)激肽抑制劑為具有以下通式的化合物 其中R為H、CH2CONH2、CH2CONHMe、CH2CONMe2或
12.權(quán)利要求11的藥用組合物，其中所述神經(jīng)激肽拮抗劑為R是CH2CONH2的化合物。
13.權(quán)利要求11的藥用組合物，其中所述神經(jīng)激肽拮抗劑為R是CH2CONHMe的化合物。
14.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述白三烯拮抗劑選自孟魯司特、孟魯司特鈉、普侖司特、扎魯司特和CP-195494。
15.權(quán)利要求14的藥用組合物，其中所述白三烯拮抗劑為孟魯司特鈉。
16.權(quán)利要求1的藥用組合物，它還包含一種或多種選自藥學(xué)上可接受的載體、減充血?jiǎng)?、咳嗽抑制劑和祛痰藥的物質(zhì)。
17.在需要這樣治療的哺乳類有機(jī)體中治療哮喘、變應(yīng)性鼻炎、慢性阻塞性肺病、打噴嚏、搔癢流鼻涕的鼻子、鼻充血、眼睛充血、流淚、耳朵或腭搔癢、喘鳴、與后鼻滴注癥狀有關(guān)的咳嗽和與過敏反應(yīng)有關(guān)的呼吸道疾病的方法，所述治療包括給予藥用組合物，其包含以組合形式存在的治療有效量的至少一種神經(jīng)激肽拮抗劑或它們的藥學(xué)上可接受的衍生物和治療有效量的至少一種白三烯拮抗劑或它們的藥學(xué)上可接受的衍生物。
18.藥用組合物，其包含以組合形式存在的治療有效量的至少一種神經(jīng)激肽拮抗劑或它們的藥學(xué)上可接受的衍生物和治療有效量的至少一種5-脂氧合酶抑制劑或它們的藥學(xué)上可接受的衍生物。
19.權(quán)利要求18的藥用組合物，其中所述神經(jīng)激肽拮抗劑為哌啶、哌嗪、肟、腙、烯烴、喹啉、異喹啉、硝基烷、酰胺、異噁唑啉、氮雜降冰片烷、1，5-二氮雜萘、苯并二氮雜或芳基烷基胺。
20.權(quán)利要求18的藥用組合物，其中所述神經(jīng)激肽拮抗劑為具有以下通式的化合物 其中Z為 或 其中B為OR2、NR6COR2、CONR6R7或NR2CONR6R7，m＝0或1，P為R5-芳基、或R5-雜芳基；和Y為H、CR2R3CO2R6、CR2R3CONR6R7或CR2R3NR6COR2；a＝b＝0，1或2；Q具有如以上P相同的定義，條件是P和Q可為相同的或不同的；A為＝N-OR1、＝N-NR2R3或＝CR1R2；X為-O-、-NR6-、-N(R6)CO-或-CO-NR6；T為R4-芳基、R4-雜芳基、R4-環(huán)烷基或R2-橋環(huán)烷基；R1為H、C1-C6烷基或其中n＝1-6的(CH2)n-G，G為H、R4-芳基、R4-雜芳基、COR6、CO2R6、CONR6R7、CN、OCOR6、SO3R2、C(＝NOR2)NR6R7、C(＝NR2)NR6R7，條件是當(dāng)n≠1時(shí)，G能另外為OR6、NR6R7或NR6(CO)R7；R2和R3獨(dú)立為H或C1-C6烷基；R4和R5獨(dú)立為1、2或3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)R2、OC(O)R2、OC(O)NR6R7、C1-C6烷基、H、鹵素、CF3、C2F5或OCF3的取代基；和R6和R7獨(dú)立選自H或C1-C6烷基，條件是當(dāng)R6和R7為NR6R7的一部分時(shí)，那么所述NR6R7可形成C5-C6環(huán)的部分，其中0-2個(gè)環(huán)原子選自-O-、-S-和-NR2-，另外條件是所述C5-C6環(huán)可在具有所述選自氫、鹵素、-OR6和-COOR6的取代基的所述環(huán)上含有取代基。
21.權(quán)利要求18的藥用組合物，其中所述神經(jīng)激肽拮抗劑為具有以下通式的化合物和它們的立體異構(gòu)體， 其中R＝H、CH2CONH2、CH2CONHMe、CH2CONMe2或
22.權(quán)利要求18的藥用組合物，其中所述神經(jīng)激肽拮抗劑為具有以下通式的化合物 其中R為H、CH2CONH2、CH2CONHMe、CH2CONMe2或
23.權(quán)利要求18的藥用組合物，其中所述神經(jīng)激肽拮抗劑以每單位劑量的所述藥用組合物大約1-1,000毫克的量存在。
24.權(quán)利要求18的藥用組合物，其中所述5-脂氧合酶抑制劑以每單位劑量的所述藥用組合物大約2-500毫克的量存在。
25.權(quán)利要求18的藥用組合物，其中所述5-脂氧合酶抑制劑為齊留通或Atreluton。
26.權(quán)利要求25的藥用組合物，其中所述5-脂氧合酶抑制劑為齊留通。
27.權(quán)利要求18的組合物，它還包含一種或多種選自藥學(xué)上可接受的載體、減充血?jiǎng)⒖人砸种苿┖挽钐邓幍奈镔|(zhì)。
28.在需要這樣治療的哺乳類有機(jī)體中治療哮喘、變應(yīng)性鼻炎、慢性阻塞性肺病、打噴嚏、搔癢流鼻涕的鼻子、鼻充血、眼睛充血、流淚、耳朵或腭搔癢、喘鳴、與后鼻滴注癥狀有關(guān)的咳嗽和與過敏反應(yīng)有關(guān)的呼吸道疾病的方法，所述治療包括給予藥用組合物，其包含以組合形式存在的治療有效量的至少一種神經(jīng)激肽拮抗劑或它們的藥學(xué)上可接受的衍生物和治療有效量的至少一種5-脂氧合酶抑制劑或它們的藥學(xué)上可接受的衍生物。
29.權(quán)利要求17或權(quán)利要求28的方法，其中所述神經(jīng)激肽拮抗劑為具有以下通式的化合物 其中Z為 或 其中B為OR2、NR6COR2、CONR6R7或NR2CONR6R7，m＝0或1，P為R5-芳基、或R5-雜芳基；和Y為H、CR2R3CO2R6、CR2R3CONR6R7或CR2R3NR6COR2；a＝b＝0，1或2；Q具有如以上P相同的定義，條件是P和Q可為相同的或不同的；A為＝N-OR1、＝N-NR2R3或＝CR1R2；X為-O-、-NR6-、-N(R6)CO-或-CO-NR6；T為R4-芳基、R4-雜芳基、R4-環(huán)烷基或R2-橋環(huán)烷基；R1為H、C1-C6烷基或其中n＝1-6的(CH2)n-G，G為H、R4-芳基、R4-雜芳基、COR6、CO2R6、CONR6R7、CN、OCOR6、SO3R2、C(＝NOR2)NR6R7、C(＝NR2)NR6R7，條件是當(dāng)n≠1時(shí)，G能另外為OR6、NR6R7或NR6(CO)R7；R2和R3獨(dú)立為H或C1-C6烷基；R4和R5獨(dú)立為1、2或3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)R2、OC(O)R2、OC(O)NR6R7、C1-C6烷基、H、鹵素、CF3、C2F5或OCF3的取代基；和R6和R7獨(dú)立選自H或C1-C6烷基，條件是當(dāng)R6和R7為NR6R7的一部分時(shí)，那么所述NR6R7可形成C5-C6環(huán)的部分，其中0-2個(gè)環(huán)原子選自-O-、-S-和-NR2-，另外的條件是所述C5-C6環(huán)可在具有所述選自氫、鹵素、-OR6和-COOR6的取代基的所述環(huán)上含有取代基。
30.權(quán)利要求17或權(quán)利要求28的方法，其中所述白三烯拮抗劑選自孟魯司特、孟魯司特鈉、普侖司特、扎魯司特和CP-195494。
31.權(quán)利要求17或權(quán)利要求28的方法，其中所述5-脂氧合酶抑制劑為齊留通或Atreluton。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療變應(yīng)性鼻炎、哮喘和相關(guān)疾病的組合物。在實(shí)施方案中,所述組合物包含以組合形式存在的治療有效量的至少一種神經(jīng)激肽拮抗劑和治療有效量的至少一種5－脂氧合酶抑制劑。
文檔編號A61K31/551GK1329505SQ99814057
公開日2002年1月2日 申請日期1999年10月6日 優(yōu)先權(quán)日1998年10月9日
發(fā)明者N·Y·施 申請人:先靈公司