專利名稱：含有一個(gè)飽和含氮原子雜環(huán)的脫氧己糖單糖類的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及5-或6-脫氧己糖單糖類，該糖在5-或6-位鍵上含有一個(gè)通過氮原子相連的飽和含氮原子雜環(huán)。本發(fā)明也涉及它們的制備方法。這些化合物顯示抗增生和抗炎活性，并且用于治療哺乳動(dòng)物炎癥和/或自身免疫疾病。本發(fā)明也涉及含有公開化合物的藥物組合物和利用公開化合物治療炎癥和/或自身免疫疾病的方法。
已經(jīng)知道某些單糖類和它們的衍生物在治療炎癥和自身免疫疾病方面具有治療價(jià)值。單糖類，特別是己糖類是已知化合物。這些糖衍生物的合成可以通過現(xiàn)有技術(shù)中已知合成技術(shù)來完成。
為了制備單糖衍生物，通常用乙縮醛保護(hù)基例如異亞丙基或亞環(huán)己基阻斷或保護(hù)一個(gè)或多個(gè)羥基，并且僅留下一個(gè)或兩個(gè)游離羥基以進(jìn)行進(jìn)一步的反應(yīng)。各種保護(hù)基和方法均在U.S專利號(hào)2，715，121和4，056，322中描述，在這里一并作為參考。例如，為了制備在呋喃環(huán)結(jié)構(gòu)中被保護(hù)的α，D-葡萄糖衍生物，可以用異亞丙基保護(hù)基來保護(hù)1，2-和5，6-羥基，并且3-位留下敞開以進(jìn)行進(jìn)一步反應(yīng)。3-位衍生反應(yīng)完成后，如果需要，保護(hù)基可以有選擇地被除去以允許在其它位置進(jìn)一步衍生化。
六碳糖的各種衍生物，以及合成方法均在U.S專利號(hào)Re.30，354，Re.30，379，Re.32，268，4，056，322，4，735，934，4，738，953，4，996，195和5，010，058同時(shí)待審的U.S專利申請(qǐng)序號(hào)07/658，311和07/757，817中描述。這些文獻(xiàn)中公開的內(nèi)容在這里一并作為參考。單糖及它們的衍生物的治療活性也在上述文獻(xiàn)中公開。
具有有益治療活性的兩個(gè)已知的α，D-葡萄糖衍生物是amiprilose，1，2-0-異亞丙基3-0-3’-(N，N’-二甲氨基-正-丙基)-α，D-呋喃葡萄糖和它的鹽酸鹽，amiprilose HCl(THERAFECTIN R)。已知這些化合物具有抗炎活性并且已證明用于對(duì)付類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎癥兆和癥狀。更一般地說，這些化合物具有免疫調(diào)節(jié)活性，因此對(duì)于其它自身免疫疾病如牛皮癬，濕診或狼瘡具有治療效果。
1，2-0-異亞丙基-α，D-呋喃葡萄糖脫氧衍生物在U.S專利號(hào)5，010，058中描述。該專利描述了1，2-0-異亞丙基-α，D-呋喃葡萄糖脫氧衍生物的制備方法，和這樣的化合物在治療哺乳動(dòng)物炎癥和/或自身免疫缺乏疾病中的用途。
盡管現(xiàn)有技術(shù)中某些單糖衍生物已經(jīng)顯示出有益的治療活性，但經(jīng)常需要高劑量的這些單糖才是有效的并產(chǎn)生所需結(jié)果。由于治療那些炎癥和自身免疫疾病經(jīng)常是中期或長期的，因此需要一種長效的，無毒的化合物，它可以口服給藥以使治療方便和病人易于接受。
因此，本發(fā)明一個(gè)目的是提供一些新化合物，該化合物比已知化合物更有效力。
本發(fā)明其它目的和本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)如下所述，其中有些可以從敘述中知道，或通過本發(fā)明的實(shí)踐了解到。本發(fā)明的目的和優(yōu)點(diǎn)可以通過付加的權(quán)利要求中指出的化合物，藥物組合物和治療方法認(rèn)識(shí)到。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的并根據(jù)這里具體廣泛描述的本發(fā)明目的，本發(fā)明提供5-或6-脫氧己糖單糖類，該糖在5-或6-位鍵上具有一個(gè)通過氮原子相連的飽和含氮雜環(huán)。本發(fā)明化合物中飽和含氮雜環(huán)取代基如下式所示
其中X是CH2，NH或O;和n為3-6，這些己糖單糖也可以在一個(gè)或多個(gè)其它位置被醚取代。這些化合物顯示了有益治療性質(zhì)并且用于治療炎癥和自身免疫疾病。特別是，已經(jīng)證明這些化合物對(duì)纖維細(xì)胞增生具有抑制效果并且在體外識(shí)別篩選試驗(yàn)領(lǐng)域中具有免疫調(diào)節(jié)活性。具有這個(gè)活性的這些化合物被用于治療動(dòng)物或人的各種皮膚病和/或關(guān)節(jié)炎疾病如牛皮癬，特應(yīng)性皮炎，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，硬皮病，和全身性紅斑狼瘡。
本發(fā)明也提供含有主題己糖單糖化合物的藥物組合物，和利用這些化合物治療炎癥和/或自身免疫疾病的方法。該藥物組合物至少含有一種有效量的主題化合物或其生理上可接受的鹽和一種藥學(xué)上可接受載體。
更有利的是，就其活性而言，本發(fā)明化合物比其它已知單糖更有效力。
本發(fā)明化合物是5-或6-脫氧己糖單糖，該糖在5-或6-位鍵上含有一個(gè)通過氮原子相連的飽和含氮雜環(huán)。本發(fā)明化合物的飽和含氮雜環(huán)取代基和如下式所示
其中X是CH2，NH或O;和n為3-6。優(yōu)選的雜環(huán)選自吡咯烷基環(huán)，哌啶子基環(huán)和嗎啉環(huán)。
在優(yōu)選的具體情況下，本發(fā)明的5-或6-脫氧己糖單糖化合物也可以是在糖的一個(gè)或多個(gè)位置上被醚取代。即，單糖的一個(gè)或多個(gè)游離羥基被選自下列取代基所取代C1-C20烷基;C3-C20鏈烯基;C3-C20炔基;(CH2)mNR’R”基，其中m為1-5，R’和R”分別選自H或低級(jí)烷基;和烷基芳基。當(dāng)醚取代基是(CH2)mNR’R”時(shí)，m優(yōu)選為3，R’和R”分別優(yōu)選選自H，甲基，乙基或丙基，最優(yōu)選的，R’和R”均為甲基。當(dāng)醚取代基是烷基時(shí)，它優(yōu)選為C7-C20烷基。優(yōu)選烷基芳基是丙基苯基。
這里所述的5-或6-脫氧己糖單糖也可以具有能一起形成縮醛保護(hù)基的取代基。優(yōu)選的縮醛保護(hù)基選自異亞丙基和亞環(huán)己基。
在本發(fā)明的一個(gè)具體情況中，己糖單糖是5-脫氧己糖單糖，其中含氮雜環(huán)是在5-位。在這個(gè)具體情況中的一組化合物由下式Ⅰ表示
其中R1是H或OR5，其中R5是C1-C20烷基;C3-C20鏈烯基;C3-C20炔基;(CH2)mNR’R”基，其中m為1-5，R’和R”分別選自H或低級(jí)烷基;和烷基芳基。
R2是C1-C20烷基;C3-C20鏈烯基;C3-C20炔基;(CH2)mNR’R”基，其中m為1-5，R’和R”分別選自H或低級(jí)烷基;和烷基芳基;
R3和R4分別為H或一起形成一個(gè)縮醛保護(hù)基;
X是CH2，NH或O;
n為3-6;
或其生理上可接受的鹽。優(yōu)選取代基如上所述。
式Ⅰ的己糖單糖包括其中己糖單糖是艾杜糖或塔羅糖的己糖單糖。
優(yōu)選的艾杜糖化合物是1，2-0-異亞丙基-5-脫氧-5-吡咯烷基-6-0-十二烷基-β，L-呋喃艾杜糖，(Ⅰa);
1，2-0-異亞丙基-5-脫氧-5-吡咯烷基-6-0-十五烷基-β，L-呋喃艾杜糖，(Ⅰb);
1，2-0-異亞丙基-3-0-庚基-5，6-二脫氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃艾杜糖，(Ⅰc);
1，2-0-異亞丙基-3-0-癸基-5，6-二脫氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃艾杜糖，(Ⅰd);
1，2-0-異亞丙基-3-0-十二烷基-5，6-二脫氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃艾杜糖，(Ⅰe);
1，2-0-異亞丙基-3-0-十五烷基-5，6-二脫氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃艾杜糖，(Ⅰf);和1，2-0-異亞丙基-3-0-癸基-5，6-二脫氧-5-哌啶子基-β，L-呋喃艾杜糖，(Ⅰg)。特別優(yōu)選的艾杜糖化合物是Ⅰe和Ⅰf。
本發(fā)明的5-脫氧己糖單糖也包括式Ⅱ的古洛糖化合物
其中R6和R7分別是H或一起形成一個(gè)縮醛保護(hù)基;
R8是C1-C20烷基;C3-C20鏈烯基;C3-C20炔基;(CH2)mNR’R”基，其中m為1-5，R’和R”分別選自H或低級(jí)烷基;和烷基芳基。
X是CH2，NH或O;
n為3-6;
或其藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選的取代基如上所述。根據(jù)式Ⅱ優(yōu)選的化合物是3-苯基丙基2，3-0-異亞丙基-5，6-二脫氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃古洛糖苷(Ⅱa)。
在另一個(gè)具體情況中，本發(fā)明己糖單糖是6-脫氧己單糖，其中含氮雜環(huán)在6位。在這個(gè)具體情況中第一組化合物是根據(jù)式Ⅲ的化合物
其中R9是C1-C20烷基;C3-C20鏈烯基;C3-C20炔基;(CH2)mNR’R”基，其中m為1-5，R’和R”分別選自H或低級(jí)烷基;和烷基芳基。
R10和R11分別是H或一起形成一個(gè)縮醛保護(hù)基;
X是CH2，NH或O;
n為3-6;
或其生理上可接受的鹽。優(yōu)選的取代基如上所述。
概括在式Ⅰ中的那些化合物是那些其中己糖單糖是葡萄糖和阿洛糖的化合物。
優(yōu)選的葡萄糖化合物是1，2-0-異亞丙基-3-0-庚基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖，(Ⅲa);
1，2-0-異亞丙基-3-0-癸基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖，(Ⅲb);
1，2-0-異亞丙基-3-0-十二烷基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃萄糖，(Ⅲc);
1，2-0-異亞丙基-3-0-十五基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖，(Ⅲd);
1，2-0-異亞丙基-3-0-二十烷基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖，(Ⅲe);
1，2-0-異亞丙基-3-0-庚基-6-脫氧-6-哌啶子基-α，D-呋喃葡萄糖，(Ⅲf);
1，2-0-亞環(huán)己基-3-0-癸基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖，(Ⅲg);
1，2-0-亞環(huán)己基-3-0-十二烷基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖(Ⅲh);
優(yōu)選阿洛糖化合物是1，2-0-異亞丙基-3-0-癸基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃阿洛糖，(Ⅲi);和1，2-0-異亞丙基-3-0-癸基-6-脫氧-6-嗎啉基-α，D-呋喃阿洛糖，(Ⅲj)。
特別優(yōu)選的式Ⅲ化合物是Ⅲc和Ⅲi。
本發(fā)明的6-脫氧己糖單糖也包括其中己糖單糖是甘露糖的化合物。這些甘露糖衍生物如式Ⅳ所示
其中R12和R13分別是H或一起形成一個(gè)縮醛保護(hù)基;
R14是C1-C20烷基;C3-C20鏈烯基;C3-C20炔基;(CH2)mNR’R”基，其中m為1-5，R’和R”分別選自H或低級(jí)烷基;和烷基芳基。
X是CH2，NH或O;
n為3-6;
或其生理上可接受的鹽。優(yōu)選的取代基如上所述。根據(jù)式Ⅳ優(yōu)選的化合物是3-苯基丙基2，3-0-異亞丙基-6-脫氧-6-哌啶子基-α，D-呋喃甘露糖苷(Ⅳa);和十一烷基2，3-0-異亞丙基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃甘露糖苷(Ⅳb)。
甘露糖化合物Ⅳb是特別優(yōu)選的。
本發(fā)明化合物可以根據(jù)一般的合成方法制備。下面實(shí)施例證明一般合成方法，以及本發(fā)明化合物的特定制備方法。實(shí)施例是說明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明的權(quán)利要求。
一般方法如下所述。首先，用一種堿和合適的烷基鹵化物將適當(dāng)保護(hù)的含有一個(gè)游離羥基的呋喃己糖在該羥基位進(jìn)行烷基化。有選擇地除去保護(hù)基得到一種中間體，它優(yōu)選任一位置上，被甲苯磺?；?。然后用一種飽和雜環(huán)胺處理，將所得甲苯磺酸酯取代，直接得到本發(fā)明的脫氧，N-雜環(huán)合物。此外，可以用一種合適的還原劑將甲苯磺酸酯還原產(chǎn)生一種中間體，將其第二次甲苯磺?；⒔又c飽和雜環(huán)胺反應(yīng)得到第二系列二脫氧化合物如化合物Ⅰc-g。
根據(jù)這個(gè)一般方法，本發(fā)明還涉及一種制備環(huán)胺取代脫氧單糖的方法，該方法包括以下步驟
1)在要被取代的單糖的羥基位置上甲苯磺?；?和2)將甲苯磺?；膯翁桥c飽和環(huán)胺反應(yīng)以取代甲苯磺酰基。
用一種酸水溶液處理上述任一個(gè)系列化合物以除去最終保護(hù)基并且產(chǎn)生第三系列完全未保護(hù)的化合物。這些完全未保護(hù)的單糖化合物可以在溶液中以三種基本上不同結(jié)構(gòu)形式存在開鏈形式，呋喃糖;和吡喃糖環(huán)結(jié)構(gòu)。在三種不同形式之間存在著平衡。它們的狀態(tài)取決于特定的化合物。分離一個(gè)或多個(gè)這些形式的化合物可用現(xiàn)有技術(shù)已知方法完成。
已經(jīng)證明本發(fā)明化合物在生物試驗(yàn)中具有免疫調(diào)節(jié)性和抗增生效果。為了鑒定抗增生和免疫調(diào)節(jié)活性，對(duì)本發(fā)明所有化合物進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)體外免疫學(xué)試驗(yàn)。這些試驗(yàn)包括混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)(MLR)，小鼠脾細(xì)胞分裂原誘發(fā)種質(zhì)遺傳試驗(yàn)和BUD-8細(xì)胞系纖維細(xì)胞增生試驗(yàn)。MLR功能，即用本發(fā)明化合物免疫調(diào)節(jié)效果試驗(yàn)測(cè)定對(duì)T淋巴細(xì)胞活化和抗原出現(xiàn)抑制效果。通過測(cè)定本發(fā)明化合物對(duì)伴刀豆球蛋白A刺激鼠的脾細(xì)胞和BUD-8人纖維細(xì)胞增生的抑制效果證明其抗增生效果。由于炎癥和涉及自身免疫疾病的發(fā)病機(jī)理涉及到細(xì)胞活化和增生以及異常免疫系統(tǒng)活化，因此這些試驗(yàn)在治療炎癥和/或自身免疫疾病中用于篩選新化合物。
已經(jīng)證明本發(fā)明所有化合物具有抗增生和免疫調(diào)節(jié)活性。試驗(yàn)濃度介于3-300微摩爾之間。具有半數(shù)最大抑制濃度小于30微摩爾的高活性，已經(jīng)證明本發(fā)明化合物在體外均具有強(qiáng)的抗增生效果。相似地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該系列化合物也是強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)劑，但化合物Ⅲd例外，該化合物被證明有抗生效果但免疫調(diào)節(jié)活性較弱。這些結(jié)果說明本發(fā)明化合物是體外有效的，具有極高活性的藥劑。
本發(fā)明的脫氧己糖衍生物被用于治療動(dòng)物和哺乳動(dòng)物的炎癥和/或自身免疫疾病如牛皮癬，特應(yīng)性皮炎，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，硬皮病和全身性紅斑狼瘡。由于它們的有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)，本發(fā)明化合物或其生理上可接受的鹽特別適合用作治療如炎癥性風(fēng)濕類疾病的藥物組合物中的活性化合物。
該化合物即可以微膠囊形式單獨(dú)給藥，也可與另一種混合給藥或與藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合給藥。因此，本發(fā)明也涉及藥物組合物，它包含至少一種有效量的本發(fā)明化合物與或沒有藥學(xué)上或生理學(xué)上可接受的載體。如果合適，本發(fā)明化合物可以是一種生理學(xué)上接受的鹽的形式，例如酸加成鹽。
本發(fā)明也包括治療患有炎癥和/或自身免疫疾病的動(dòng)物或人體的方法，該方法包括將至少一種有效量的本發(fā)明化合物或其酸加成鹽加或不加藥學(xué)上可接受的載體對(duì)動(dòng)物或人給藥。根據(jù)本發(fā)明該組合物可以是口服、局部的、直腸的、體內(nèi)給藥，或如果需要，可以胃腸外給藥，口服是優(yōu)選的。
合適的固體或液體蓋侖制劑是，例如粒劑，粉劑，包衣片，微膠囊，拴劑，糖漿，酏劑，懸浮劑，乳劑，滴劑或注射液。本發(fā)明化合物也可用于含一種緩慢釋放活性化合物的制劑中。通常在緩慢釋放制劑中所用的添加劑是賦形劑，崩解劑，粘結(jié)劑，包衣劑，膨脹劑，滑動(dòng)劑(glidant)或潤滑劑，調(diào)味劑，甜味劑或增溶劑。更具體地說，常用添加劑是，例如碳酸鎂，二氧化鈦，乳糖，甘露糖醇和其它糖，滑石，乳清蛋白，明膠，淀粉，纖維素及其衍生物，動(dòng)植物油，聚乙二醇和溶劑。溶劑包括滅菌水和單羥基或多羥基醇如丙三醇。
藥物組合物最好以單位劑量生產(chǎn)并給藥，每個(gè)單位含有至少一種有效量的本發(fā)明化合物和/或至少一種其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性組分。就哺乳動(dòng)物而言，治療自身免疫疾病和/或抗炎疾病的有效劑量為每天每公斤體重大約1-100mg。
NMR譜在Varian XL-300MHZ上測(cè)定，用TMS作內(nèi)標(biāo)參考。FTIR譜在Nicolet MX-1儀器上測(cè)定，用KBr壓片。旋光度在Perkin-Elmer Model241旋光計(jì)上測(cè)定。用Finnigan MAT 4510質(zhì)譜儀用INCOS數(shù)據(jù)系統(tǒng)得到CIMS。一般用直接暴露探針并且用氨作試劑氣體(0.35mmHg，120℃源溫度)。
實(shí)施例1制備1，2-0-異亞丙基-5-脫氧-5-吡咯烷基-6-0-十二烷基-β，L-呋喃艾杜糖，化合物Ⅰa步驟1制備1，2∶3，5-二-0-異亞丙基-6-0-十二烷基-α，D-呋喃葡萄糖將1，2∶3，5-二-0-異亞丙基-α，D-呋喃葡萄糖(10g)和干粉末狀氫氧化鈉(4.6g)混合物在減壓下在100℃加熱1小時(shí)。然后拆除真空線并加入十二烷基溴(11.5g)。將混合物在120℃攪拌2小時(shí)。然后冷卻反應(yīng)瓶并加入乙醚(150ml)，用硅藻土過濾并用多于150ml的乙醚洗滌。將合并的醚溶液進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)并將所得殘余物用快速色譜法純化，用5%乙醚的己烷洗脫產(chǎn)生純的化合物(13.7g，84%)。
步驟2制備1，2-0-異亞丙基-6-0-十二烷基-α，D-呋喃葡萄糖在0-5℃，將高氯酸水溶液(30%，13.7ml)滴加到攪拌著的1，2∶3，5-二-0-異亞丙基-6-0-十二烷基-α，D-呋喃葡萄糖(13.7g)的THF(14ml)溶液中。1小時(shí)后，加入飽和的碳酸鉀溶液至PH達(dá)到9.0。然后用硅藻土過濾反應(yīng)混合物，用THF(100ml)洗滌，并除去溶劑，將粗產(chǎn)品用快速色譜法純化，用10%乙醚的己烷洗脫。產(chǎn)生純產(chǎn)品5.3g(43%)。
步驟3制備1，2-0-異亞丙基-6-0-十二烷基-5-對(duì)-甲苯磺?；?α，D-呋喃葡萄糖;
在冰浴溫度，將對(duì)-甲苯磺酰氯(2.6g)的吡啶(15ml)溶液滴加到攪拌著的1，2-0-異亞丙基-6-0-十二烷基-α，D-呋喃葡萄糖(5.3g)的吡啶(15ml)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌2.5小時(shí)。然后除去吡啶，并將所得殘余物溶解在乙酸乙酯(100ml)中，用飽和NaHCO3溶液(2×30ml)，飽和鹽溶液(2×30ml)洗滌，并分離有機(jī)相，用MgSO4干燥，過濾并除去溶劑。用快速色譜法將殘余物純化，用5%乙醚的己烷洗脫得到標(biāo)題化合物(2g)，產(chǎn)率28.5%。
步驟4制備1，2-0-異亞丙基-6-0-十二烷基-5-脫氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃艾杜糖將在上述步驟3中得到的5-對(duì)-甲苯磺?；衔?2.0)與吡咯烷(6ml)的混合物在油浴中在85℃加熱4.5小時(shí)。將其冷卻至室溫并加入乙醚(50ml)。用飽和NaHCO3溶液(2×20ml)，飽和鹽溶液(1×20ml)洗滌乙醚相，用MgSO4干燥并過濾。從濾液中除去溶劑并用色譜法純化殘余物(50%乙醚的己烷)。純化合物的產(chǎn)率為(0.9g;54%)。
實(shí)施例2制備1，2-0-異亞丙基-5-脫氧-5-吡咯烷基-6-0-十五烷基-β，L-呋喃艾杜糖，化合物Ⅰb用實(shí)施例1所述相同方法制備該化合物，只是用十五烷基溴代替十二烷基溴。以1，2∶3，5-二-0-異亞丙基-α，D-呋喃葡萄糖為起始物的總產(chǎn)率為20.02%。
實(shí)施例3制備1，2-0-異亞丙基-3-0-庚基-5，6-二脫氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃艾杜糖，化合物Ⅰc步驟1制備1，2-0-異亞丙基-3-0-庚基-6-脫氧-α，D-呋喃葡萄糖用如U.S專利號(hào)5，010，058中實(shí)施例3所述相同方法制備該化合物，并且該專利在這里一并作為參考。
步驟2制備1，2-0-異亞丙基-6-脫氧-5-對(duì)-甲苯磺?；?3-0-庚基-α，D-呋喃葡萄糖將對(duì)-甲苯磺酰氯(12g)的吡啶(100ml)加到攪拌著的1，2-0-異亞丙基-3-0-庚基-6-脫氧-α，D-呋喃葡萄糖(23.7g)的吡啶(200ml)溶液中。并在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。并將其用實(shí)施例1步驟3中所述相同方法處理。純化合物的產(chǎn)率為82%。
步驟3制備1，2-0-異亞丙基-3-0-庚基-5，6-二脫氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃艾杜糖用實(shí)施例1步驟4所述相同方法，通過5-甲苯磺?；衔铮缟鲜霾襟E2中得到的，與吡咯烷反應(yīng)以產(chǎn)率81%獲得該化合物。純化合物的產(chǎn)率為68%。
實(shí)施例4制備1，2-0-異亞丙基-3-0-癸基-5，6-二脫氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃艾杜糖，化合物Ⅰd用實(shí)施例3，步驟1-3中所述相同方法以總產(chǎn)率37%獲得該產(chǎn)品，只是用癸基溴代替庚基溴。
實(shí)施例5制備1，2-0-異亞丙基-3-0-十二烷基-5，6-二脫氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃艾杜糖，化合物Ⅰe用實(shí)施例4中所述相同方法以總產(chǎn)率41%獲得標(biāo)題化合物。然而，用十二烷基溴代替癸基溴。
實(shí)施例6制備1，2-0-異亞丙基-3-0-十五烷基-5，6-二脫氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃艾杜糖，化合物Ⅰf用實(shí)施例4中所述相同的實(shí)驗(yàn)方法以總產(chǎn)率35%獲得標(biāo)題化合物。然而，用十五烷基溴代替癸基溴。
實(shí)施例7制備1，2-0-異亞丙基-3-0-癸基-5，6-二脫氧-5-哌啶子基-β，L-呋喃艾杜糖，化合物Ⅰg用實(shí)施例3，步驟1-3中所述相同方法以總產(chǎn)率34%獲得該化合物。只是在步驟1中，用癸基溴代替庚基溴，在步驟3中用哌啶代替吡咯烷。
實(shí)施例83-苯基丙基2，3-0-異亞丙基-5，6-二脫氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃古洛糖苷，化合物Ⅱa
步驟13-苯基丙基2，3-0-異亞丙基-6-脫氧-α，D-呋喃甘露糖苷從3-苯基丙基2，3-0-異亞丙基-6-對(duì)-甲苯磺酰基-α，D-呋喃甘露糖苷合成該化合物，產(chǎn)率50%。反應(yīng)條件和方法與實(shí)施例3所述相同。
步驟23-苯基丙基2，3-0-異亞丙基-5-對(duì)-甲苯磺?；?6-脫氧-α，D-呋喃甘露糖苷如實(shí)施例3，步驟2通過將3-苯基丙基2，3-0-異亞丙基-6-脫氧-α，D-呋喃甘露糖苷用對(duì)-甲苯磺酰氯的吡啶處理制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率60%。
步驟33-苯基丙基2，3-0-異亞丙基-5，6-二脫氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃古洛糖苷(Ⅳa)如實(shí)施例3，步驟3，將3-苯基丙基2，3-0-異亞丙基-5-對(duì)-甲苯磺酰基-6-脫氧-α，D-呋喃甘露糖苷與吡咯烷反應(yīng)獲得該化合物，產(chǎn)率42%。
實(shí)施例9合成1，2-0-異亞丙基-3-0-烷基-6-對(duì)-甲苯磺?；?α，D-呋喃葡萄糖，(烷基＝C7H15)的一般方法已經(jīng)在U·S專利號(hào)5，010，058實(shí)施例3中描述，在這里一并作為參考。其它3-0-烷基衍生物如C10H21，C12H25和C15H31衍生物可以通過用適當(dāng)?shù)耐榛u化物取代U·S專利號(hào)5，010，058實(shí)施例3中的1-溴庚烷來制備。
實(shí)施例10制備1，2-0-異亞丙基-3-0-庚基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖，化合物Ⅲa將1，2-0-異亞丙基-3-0-庚基-6-對(duì)-甲苯磺酰基-α，D-呋喃葡萄糖(1.95g，根據(jù)實(shí)施例9制備)和吡咯烷(6ml)的混合物在75-80℃加熱1小時(shí)。然后除去過量的吡咯烷并將殘余物用實(shí)施例1步驟4的相同方法處理。純化合物產(chǎn)率82%。
實(shí)施例11制備1，2-0-異亞丙基-3-0-癸基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖，化合物Ⅲb將1，2-0-異亞丙基-3-0-癸基-6-對(duì)-甲苯磺?；?α，D-呋喃葡萄糖(根據(jù)實(shí)施例9制備，用1-溴癸烷取代1-溴庚烷)用吡咯烷處理獲得該化合物，產(chǎn)率68%。所用方法與實(shí)施例10中所述的相同。
實(shí)施例12制備1，2-0-異亞丙基-3-0-十二烷基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖，化合物Ⅲc利用實(shí)施例10中所述相同方法，通過將1，2-0-異亞丙基-3-0-十二烷基-6-對(duì)-甲苯磺?；?α，D-呋喃葡萄糖(根據(jù)實(shí)施例9制備，用1-溴十二烷取代1-溴庚烷)用吡咯烷處理來制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率77%。
實(shí)施例13制備1，2-0-異亞丙基-3-0-十五烷基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖，化合物Ⅲd通過將1，2-0-異亞丙基-3-0-十五烷基-6-對(duì)-甲苯磺?；?α，D-呋喃葡萄糖(根據(jù)實(shí)施例9制備，用1-溴十五烷取代1-溴庚烷)用吡咯烷處理來合成該化合物，產(chǎn)率71%。反應(yīng)條件和處理方法與實(shí)施例10中所述的相同。
實(shí)施例14制備1，2-0-異亞丙基-3-0-二十烷基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖，化合物Ⅲe通過將1，2-0-異亞丙基-3-0-二十烷基-6-對(duì)-甲苯磺?；?α，D-呋喃葡萄糖(根據(jù)實(shí)施例9制備，用1-溴二十烷基取代1-溴庚烷)用吡咯烷處理來制備該化合物，產(chǎn)率47%。反應(yīng)條件和處理方法與實(shí)施例10中所述的相同。
實(shí)施例151，2-0-異亞丙基-3-0-庚基-6-脫氧-6-哌啶子基-α，D-呋喃葡萄糖，化合物Ⅲf通過將1，2-0-異亞丙基-3-0-庚基-6-對(duì)-甲苯磺酰基-α，D-呋喃葡萄糖(根據(jù)實(shí)施例9制備)用哌啶處理來制備該化合物，產(chǎn)率77%。反應(yīng)條件和處理方法與實(shí)施例10中所述的相同。
實(shí)施例161，2-0-亞環(huán)己基-3-0-癸基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖，化合物Ⅲg根據(jù)U·S專利號(hào)5，010，058實(shí)施例5中所用方法制備1，2-0-亞環(huán)己基-3-0-癸基-6-對(duì)-甲苯磺?；?α，D-呋喃葡萄糖，用1，2∶5，6-二-0-亞環(huán)己基-α，D-呋喃葡萄糖取代1，2∶5，6-二-0-異亞丙基-α，D-呋喃葡萄糖。
通過將實(shí)施例9中制備的1，2-0-亞環(huán)己基-3-0-十二烷基-6-對(duì)-甲苯磺?；?α，D-呋喃葡萄糖用吡咯烷處理來合成標(biāo)題化合物。產(chǎn)率70%。
實(shí)施例171，2-0-亞環(huán)己基-3-0-十二烷基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖，化合物Ⅲh根據(jù)U·S專利號(hào)5，010，058實(shí)施例5所用方法，制備1，2-0-亞環(huán)己基-3-0-十二烷基-6-對(duì)-甲苯磺?；?α，D-呋喃葡萄糖，用1，2∶5，6-二-0-亞環(huán)己基-α，D-呋喃葡萄糖取代1，2∶5，6-二-0-異亞丙基-α，D-呋喃葡萄糖。及用1-溴十二烷取代1-溴庚烷。
通過將在實(shí)施例16中制備的1，2-0-亞環(huán)己基-3-0-十二烷基-6-對(duì)-甲苯磺酰基-α，D-呋喃葡萄糖用吡咯烷處理合成標(biāo)題化合物。產(chǎn)率75%。
實(shí)施例18制備1，2-0-異亞丙基-3-0-癸基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃阿洛糖，化合物Ⅲi如實(shí)施例10，從1，2∶5，6-二-0-異亞丙基-α，D-呋喃阿洛糖(J.D.Stevens，Methods in Carbohyd.Chem.，Ⅵ，123(1972))制備標(biāo)題化合物，總產(chǎn)率21%。
實(shí)施例19制備1，2-0-異亞丙基-3-0-癸基-6-脫氧-6-嗎啉基-α，D-呋喃阿洛糖，化合物Ⅲj如實(shí)施例18，從1，2∶5，6-二-0-異亞丙基-α，D-呋喃阿洛糖合成標(biāo)題化合物，總產(chǎn)率20%。
實(shí)施例20制備3-苯基丙基2，3-0-異亞丙基-6-脫氧-6-哌啶子基-α，D-呋喃甘露糖苷，化合物Ⅳa步驟1制備2，3∶5，6-二-0-異亞丙基-α，D-呋喃甘露糖將D-甘露糖(60g)、丙酮(1000ml)和濃硫酸(5g)的混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。用固體K2CO3中和反應(yīng)混合物，然后過濾并濃縮濾液。將所得粗反應(yīng)混合物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用1∶1二乙醚-己烷洗脫得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率56%。
步驟23-苯基丙基2，3∶5，6-二-0-異亞丙基-α，D-呋喃甘露糖苷將氫化鈉(2.2g)加到2，3∶5，6-二-0-異亞丙基-α，D-呋喃甘露糖苷(20g)和苯基丙基溴(18.4g)的DMF(50ml)溶液中。將所得混合物加熱至35℃3小時(shí)，同時(shí)將反應(yīng)物先后用甲醇(20ml)和水(10ml)驟冷。真空濃縮粗混合物并將所得殘余物溶解在乙醚(200ml)中，過濾并用水洗。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，過濾并濃縮。用硅膠色譜法純化粗物質(zhì)，用15%二乙醚的己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率50%。
步驟33-苯基丙基2，3-D-異亞丙基-α，D-呋喃甘露糖苷如實(shí)施例1步驟2合成標(biāo)題化合物，產(chǎn)率60%。
步驟43-苯基丙基2，3-0-異亞丙基-6-對(duì)-甲苯磺?；?α，D-呋喃甘露糖苷如實(shí)施例9合成該化合物，產(chǎn)率35%。
步驟5制備3-苯基丙基2，3-O-異亞丙基-6-脫氧-6-哌啶子基-α，D-呋喃甘露糖苷(Ⅱa)如實(shí)施例10制備標(biāo)題化合物，總產(chǎn)率20%。
實(shí)施例21制備十一烷基2，3-0-異亞丙基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃甘露糖苷，化合物Ⅳb從十一烷基2，3-0-異亞丙基-6-對(duì)-甲苯磺?；?α，D-呋喃甘露糖苷制備該化合物，總產(chǎn)率34%。反應(yīng)條件和處理方法與實(shí)施例10中所述的相同。
權(quán)利要求
1.一種5-或6-脫氧-呋喃已糖單糖，該糖在5-或6-位鍵上含有一個(gè)通過氮原子相連的飽和含氮雜環(huán)。
2.權(quán)利要求1的呋喃己糖單糖，其中呋喃己糖單糖至少在一個(gè)其它位置上被醚取代。
3.權(quán)利要求1的呋喃己糖單糖，其中含氮雜環(huán)在5-位上。
4.權(quán)利要求3的呋喃己糖單糖，其中呋喃己糖單糖是式Ⅰ化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽
其中R1是H或OR5，其中R5是C1-C20烷基;C3-C20鏈烯基;C3-C20炔基;(CH2)mNR’R”，其中m為1-5，R’和R”分別選自H或低級(jí)烷基;或烷基芳基;R2是C1-C20烷基;C3-C20鏈烯基;C3-C20炔基;(CH2)mNR’R”，其中m為1-5，R’和R”分別選自H或低級(jí)烷基;和烷基芳基;R3和R4分別為H或一起形成一個(gè)縮醛保護(hù)基;X是CH2，NH或O;n為3-6。
5.權(quán)利要求4的呋喃己糖單糖，其中雜環(huán)選自吡咯烷基環(huán)，哌啶子基環(huán)，和嗎啉基環(huán)。
6.權(quán)利要求5的呋喃己糖單糖，其中R1是H和R2是C7-C20烷基或丙基苯基。
7.權(quán)利要求6的呋喃己糖單糖，其中R3和R4一起形成一個(gè)選自異亞丙基和亞環(huán)己基的縮醛保護(hù)基。
8.權(quán)利要求6的呋喃己糖單糖，其中呋喃己糖單糖是艾杜糖。
9.權(quán)利要求8的呋喃己糖單糖，其中呋喃己糖單糖選自1，2-0-異亞丙基-5-脫氧-5-吡咯烷基-6-0-十二烷基-β，L-呋喃艾杜糖;1，2-0-異亞丙基-5-脫氧-5-吡咯烷基-6-0-十五烷基-β，L-呋喃艾杜糖;1，2-0-異亞丙基-3-0-庚基-5，6-二脫氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃艾杜糖;1，2-0-異亞丙基-3-0-癸基-5，6-二脫氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃艾杜糖;1，2-0-異亞丙基-3-0-十二烷基-5，6-二脫氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃艾杜糖;1，2-0-異亞丙基-3-0-十五烷基-5，6-二脫氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃艾杜糖;和1，2-0-異亞丙基-3-0-癸基-5，6-二脫氧-5-哌啶子基-β，L-呋喃艾杜糖。
10.權(quán)利要求3的呋喃己糖單糖，其中呋喃己糖單糖是式Ⅱ化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽
其中R6和R7分別是H或一起形成一個(gè)縮醛保護(hù)基;R8是C1-C20烷基;C3-C20鏈烯基;C3-C20炔基;(CH2)mNR’R”，其中m為1-5，R’和R”分別選自H或低級(jí)烷基;或烷基芳基;X是CH2，NH或O;n為3-6;
11.權(quán)利要求10的呋喃己糖單糖，其中雜環(huán)選自吡咯烷基環(huán)，哌啶子基環(huán)和嗎啉基環(huán)。
12.權(quán)利要求11的呋喃己糖單糖，其中R8是C7-C20烷基或丙基苯基。
13.權(quán)利要求12的呋喃己糖單糖，其中R6和R7一起形成一個(gè)選自異亞丙基和亞環(huán)己基的縮醛保護(hù)基。
14.權(quán)利要求13的呋喃己糖單糖，其中呋喃己糖單糖是3-苯基丙基2，3-0-異亞丙基-5，6-二脫氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃古洛糖苷。
15.權(quán)利要求1的呋喃己糖單糖，其中含氮雜環(huán)是在6-位上。
16.權(quán)利要求15的呋喃己糖單糖，其中呋喃己糖單糖是式Ⅲ化合物或其生理上可接受的鹽
其中R9是C1-C20烷基;C3-C20鏈烯基;C3-C20炔基;(CH2)mNR’R”，其中m為1-5，R’和R”分別選自H或低級(jí)烷基;或烷基芳基;R10和R11分別是H或一起形成一個(gè)縮醛保護(hù)基;X是CH2，NH或O;n為3-6;
17.權(quán)利要求16的呋喃己糖單糖，其中雜環(huán)選自吡咯烷基環(huán)，哌啶子基環(huán)，和嗎啉基環(huán)。
18.權(quán)利要求17的呋喃己糖單糖，其中R9是C7-C20烷基或丙基苯基。
19.權(quán)利要求18的呋喃己糖單糖，其中R10和R11一起形成一個(gè)選自異亞丙基和亞環(huán)己基的縮醛保護(hù)基。
20.權(quán)利要求18的呋喃己糖單糖，其中呋喃己糖單糖是葡萄糖。
21.權(quán)利要求20的呋喃己糖單糖，其中呋喃己糖單糖選自1，2-0-異亞丙基-3-0-庚基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖;1，2-0-異亞丙基-3-0-癸基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖;1，2-0-異亞丙基-3-0-十二烷基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖;1，2-0-異亞丙基-3-0-十五烷基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖;1，2-0-異亞丙基-3-0-二十烷基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖;1，2-0-異亞丙基-3-0-庚基-6-脫氧-6-哌啶子基-α，D-呋喃葡萄糖;1，2-0-亞環(huán)己基-3-0-癸基-6-脫氧-b-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖;和1，2-0-亞環(huán)己基-3-0-十二烷基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖。
22.權(quán)利要求18的呋喃己糖單糖，其中呋喃己糖單糖是阿洛糖。
23.權(quán)利要求22的呋喃己糖單糖，其中呋喃己糖單糖選自1，2-0-異亞丙基-3-0-癸基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃阿洛糖;1，2-0-異亞丙基-3-0-癸基-6-脫氧-6-嗎啉基-α，D-呋喃阿洛糖。
24.權(quán)利要求15的呋喃己糖單糖，其中呋喃己糖單糖是甘露糖。
25.權(quán)利要求24的呋喃己糖單糖，其中呋喃己糖單糖是式Ⅳ化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽
其中R12和R13分別是H或一起形成一個(gè)縮醛保護(hù)基;R14是C1-C20烷基;C3-C20鏈烯基;C3-C20炔基;(CH2)mNR’R”，其中m為1-5，R’和R”分別選自H或低級(jí)烷基;或烷基芳基;X是CH2，NH或O;n為3-6。
26.權(quán)利要求25的呋喃己糖單糖，其中雜環(huán)選自吡咯烷基環(huán)，哌啶子基環(huán)，和嗎啉基環(huán)。
27.權(quán)利要求26的呋喃己糖單糖，其中R14是C7-C20烷基或丙基苯基。
28.權(quán)利要求27的呋喃己糖單糖，其中R12和R13一起形成一個(gè)選自異亞丙基和亞環(huán)己基的縮醛保護(hù)基。
29.權(quán)利要求27的呋喃己糖單糖，其中呋喃己糖單糖是3-苯基丙基2，3-0-異亞丙基-6-脫氧-6-哌啶子基-α，D-呋喃甘露糖苷。
30.權(quán)利要求27的呋喃己糖單糖，其中呋喃己糖單糖是十一烷基2，3-0-異亞丙基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃甘露糖苷。
31.一種藥物組合物，該組合物包括根據(jù)權(quán)利要求25的化合物和一種藥學(xué)上可接受的載體。
32.一種治療患有炎癥和/或自身免疫性疾病的動(dòng)物或人體的方法，該方法包括給患者施用治療炎癥和/或自身免疫性疾病有效量的權(quán)利要求25的化合物。
33.權(quán)利要求32的方法，其中所說給藥為口服給藥。
34.權(quán)利要求32的方法，其中所說給藥是腸胃外給藥。
35.一種藥物組合物，該組合物包括根據(jù)權(quán)利要求16的化合物和一種藥學(xué)上可接受的載體。
36.一種治療患有炎癥和/或自身免疫性疾病的動(dòng)物或人體的方法，該方法包括給患者施用治療炎癥和/或自身免疫性疾病有效量的權(quán)利要求16的化合物。
37.權(quán)利要求36的方法，其中所說給藥是口服給藥。
38.權(quán)利要求36的方法，其中所說給藥是腸胃外給藥。
39.一種藥物組合物，該組合物包括根據(jù)權(quán)利要求10的化合物和一種藥學(xué)上可接受的載體。
40.一種治療患有炎癥和/或自身免疫性疾病的動(dòng)物或人體的方法，該方法包括給患者施用治療炎癥和/或自身免疫性疾病有效量的權(quán)利要求10的化合物。
41.權(quán)利要求40的方法，其中所說給藥是口服給藥。
42.權(quán)利要求40的方法，其中所說給藥是腸胃外給藥。
43.一種藥物組合物，該組合物包括根據(jù)權(quán)利要求4的化合物和一種藥學(xué)上可接受的載體。
44.一種治療患有炎癥和/或自身免疫性疾病的動(dòng)物或人體的方法，該方法包括給患者施用治療炎癥和/或自身免疫性疾病有效量的權(quán)利要求4的化合物。
45.權(quán)利要求44的方法，其中所說給藥為口服給藥。
46.權(quán)利要求44的方法，其中所說給藥是腸胃外給藥。
47.一種藥物組合物，該組合物包括根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和一種藥學(xué)上可接受的載體。
48.一種治療患有炎癥和/或自身免疫性疾病的動(dòng)物或人體的方法，該方法包括給患者施用治療炎癥和/或自身免疫性疾病有效量的權(quán)利要求1的化合物。
49.權(quán)利要求48的方法，其中所說給藥是口服給藥。
50.權(quán)利要求48的方法，其中所說給藥是腸胃外給藥。
51.一種制備環(huán)胺取代的脫氧單糖類的方法，該方法包括以下步驟1)將一種適當(dāng)保護(hù)的要被取代的單糖的羥基位進(jìn)行甲苯磺?；?和2)將甲苯磺?；膯翁桥c飽和環(huán)胺反應(yīng)以取代甲苯磺?；?br> 全文摘要
本發(fā)明化合物是5-或6-脫氧己糖單糖，該在5-或6-位鍵上含有一個(gè)通過氮原子相連的飽和含氮雜環(huán)。該飽和含氮雜環(huán)取代基如式所示。其中X是CH
文檔編號(hào)A61P37/02GK1077198SQ92115360
公開日1993年10月13日 申請(qǐng)日期1992年12月21日 優(yōu)先權(quán)日1991年12月20日
發(fā)明者S·K·阿羅拉, D·S·湯姆森, M·N·阿克塔 申請(qǐng)人:格林威治制藥有限公司