專利名稱：異羥肟酸衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及異羥肟酸衍生物。
本發(fā)明所提供的異羥肟酸衍生物是下式化合物及其可藥用的鹽
式中R1代表一個5元或6元N-雜環(huán)，該環(huán)(a)是通過N原子連接的，(b)任選地含有N、O和/或S作為在一個或數個不毗鄰該連接N原子的位置上的附加雜原子，(c)在毗鄰該連接N原子的一個或兩個C原子上有氧取代及(d)是任選地苯稠合的，或在一個或多個其它C原子上任選地有低級烷基或氧取代，和/或在任何附加N原子(一個或多個)上任選地有低級烷基或芳基取代;
R2代表低級烷基，而R3代表低級烷基或芳基;或者NR2R3代表一個飽和的5元、6元或7元雜環(huán)，該環(huán)中任選地含有-NRa、-O-、-S-、-SO-或-SO2-;和/或該環(huán)可任選地由下列基團取代羥基、低級烷氧基、氧代、縮酮化的氧代、氨基、一(低級烷基)氨基、二(低級烷基)氨基、羧基、低級烷氧基羰基、羥甲基、低級烷氧甲基、氨基甲?；⒁?低級烷基)氨基甲?；⒍?低級烷基)氨基甲?；螂炕?
Ra代表氫、低級烷基、低級烷酰基、芳基-低級烷酰基、低級烷氧基羰基、芳基-低級烷氧基羰基或一(低級烷基)氨甲?；?
R4、R5、R6和R7各自代表氫或甲基，前提是它們中至少兩個代表氫;和n為1～4。
式Ⅰ化合物具有有價值的藥理性質。具體地說，它們是膠原酶抑制劑，可用于控制或預防變性關節(jié)疾病，如類風濕性關節(jié)炎的骨關節(jié)炎，或用于治療侵入性腫瘤、動脈粥樣硬化或多發(fā)性硬化。
本發(fā)明的目的是式Ⅰ化合物及其可藥用的鹽，和它們作為治療活性物質的應用;所述化合物及鹽的制備方法;用于所述方法中的中間體;含有所述化合物和鹽的藥物及這些藥物的制備;以及所述化合物和鹽在控制或預防疾病或改善健康狀況中的應用，尤其是在控制或預防變性關節(jié)疾病或治療侵入性腫瘤或動脈粥樣硬化中的應用，或者用于制備控制或預防變性關節(jié)疾病或治療侵入性腫瘤、動脈粥樣硬化或多發(fā)性硬化的藥物。
本說明書中單獨使用或組合使用的“低級烷基”這一術語，系指含有最多6個、優(yōu)選1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。單獨使用或組合使用的“低級烷氧基”這一術語，系指含有最多6個、優(yōu)選1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等?！胺蓟边@一術語系指苯基，它任選地有諸如低級烷基、低級烷氧基和/或鹵素即氟、氯、溴或碘取代基?！暗图壨轷！边@一術語單獨使用或組合使用時系指從含有多達6個碳原子的鏈烷酸衍生出的?；?，乙?；?、丙?；?、丁?；惗□；取？s酮化的氧取代基可以是諸如亞乙二氧基。
式Ⅰ化合物與堿，例如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉和氫氧化鉀)、堿土金屬氫氧化物(如氫氧化鈣和氫氧化鎂)、氫氧化銨等，生成可藥用的鹽。堿性的式Ⅰ化合物與酸生成可藥用的鹽。作為這樣的鹽，要考慮的不僅有與無機酸如氫鹵酸(如鹽酸和氫溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等生成的鹽，而且也有與有機酸如乙酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、水楊酸、檸檬酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等生成的鹽。
式Ⅰ化合物至少含有兩個不對稱碳原子，因而能以旋光對映體、非對映異構體或外消旋體等形式存在。本發(fā)明旨在包括所有這些形式。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物是其中N雜環(huán)R1任選地含有一或兩個N原子、一個N原子和一個O原子或一個O原子作為附加的雜原子。特別優(yōu)選的R1所代表的環(huán)是具下式的環(huán)
式中R8和R9各自代表氫或合在一起代表一個附加的鍵或一個稠合苯環(huán)的剩余部分;
R10代表氫、低級烷基或芳基;
X代表-CO-、-CH2-、-CH(低級烷基)-、-C(低級烷基)2-、-NH-、-N(低級烷基)-或-O-;
Y代表-O-、-NH-或-N(低級烷基)-。
這樣的環(huán)的實例是2-氧代-1-吡咯烷基、2，5-二氧代-1-吡咯烷基、苯二甲酰亞氨基、1，2-二甲基-3，5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基、3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基、3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基、2-甲基-3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑-4-基、3-甲基-2，4，5-三氧代-1-咪唑烷基、2，5-二氧代-3-苯基-1-咪唑烷基和2，6-二氧代哌啶子基。特別優(yōu)選式(b)和(c)的那些環(huán)，尤其是苯二甲酰亞氨基、1，2-二甲基3，5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基、3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基或3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基。
優(yōu)選的式Ⅰ的化合物是其中NR2R3代表一個先前所定義的5元、6元或7元環(huán)飽和雜環(huán)。這樣的環(huán)包括1-吡咯烷基、哌啶子基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、六氫-1-噠嗪基、嗎啉代、四氫-1，4-噻嗪-4-基、四氫-1，4-噻嗪-4-基-1-氧化物、四氫-1，4-噻嗪-4-基-1，1-二氧化物和八氫-1-吖辛因基。它們可以按前面所給出的方式進行取代，例如，2-(甲基氨基甲?；?-1-吡咯烷基、2-(羥甲基)-吡咯烷基、4-羥基哌啶子基、2-(甲基氨基甲?；?哌啶子基、4-肟基哌啶子基、4-甲氧基哌啶子基、1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基、六氫-3-(甲基氨基甲?；?-2-噠嗪基和六氫-1-(芐氧基羰基)-2-噠嗪基。特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物是其中NR2R3代表一個6元飽和雜環(huán)，特別是嗎啉代、四氫-1，4-噻嗪-4-基、4-羥基哌啶子基或六氫-3-(甲基氨基甲酰基)-2-噠嗪基。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物是其中R4、R5和R7均代表氫、而R6代表甲基。
此外，優(yōu)選的式Ⅰ化合物是其中n代表1或2。
最優(yōu)選的式Ⅰ化合物是4-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲?；?-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊?；鵠嗎啉;
4-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲?；?-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊?；鵠-四氫-1，4-噻嗪;
1-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲?；?-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊?；鵠-4-哌啶醇;
1-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲?；?-2-(1，2-二甲基-3，5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基)乙基]-4-甲基戊?；鵠-哌啶;
4-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲酰基)-2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊?；鵠四氫-1，4-噻嗪;
六氫-2-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲酰基)-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊?；鵠-N-甲基-3(S)-噠嗪甲酰胺;和1-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲酰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]-4-哌啶醇。
按照本發(fā)明所提供的方法，式Ⅰ的化合物及其可藥用的鹽是如下制備的(a)使通式Ⅱ的一種酸與通式Ⅲ的化合物反應，
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6和n的定義如前所述，
式中Z代表氫、三(低級烷基)甲硅烷基或二苯基(低級烷基)甲硅烷基，而且在需要的情況下，使反應產物中存在的任何二苯基(低級烷基)甲硅烷基斷裂掉;或(b)將通式Ⅳ的化合物催化氫化氫化
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6和n的意義如前所述，Bz代表芐基，而且，如果需要，將所得到的式Ⅰ化合物轉化成可藥用的鹽。
根據本方法實例(a)，式Ⅱ的一種酸與式Ⅲ的一種化合物的反應可用已知方式進行，例如在惰性有機溶劑如二甲基甲酰胺等中，在縮合劑如1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽的存在下，在約0℃至約室溫下用羥基苯并三唑進行。優(yōu)選的式Ⅲ化合物是其中Z代表氫、叔丁基-二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基的化合物。當使用Z代表三(低級烷基)甲硅烷基的式Ⅲ化合物時，這個基團在反應期間和后處理過程中斷裂掉，直接得到式Ⅰ化合物。另一方面，當使用Z代表二芳基(低級烷基)甲硅烷基的式Ⅲ化合物時，這個基團仍留在反應產物中，隨后必須用已知方法，例如借助于氟離子使之斷裂。
根據本方法實施方案(b)，式Ⅳ化合物的催化加氫可以用已知的方法進行;例如在惰性有機溶劑中，在一種貴金屬催化劑存在下，用氫進行。適合的隋性有機溶劑是諸如低級烷醇，如甲醇、乙醇等。至于催化劑，這可以是諸如鉑、鈀或銠催化劑，它們可以載于一種適當的載體材料上。鈀炭是優(yōu)選催化劑。溫度和壓力并不重要，盡管為方便起見，催化加氫優(yōu)選在室溫和大氣壓下進行。
式Ⅰ化合物可以通過用堿處理轉化為可藥用的鹽，而堿性的式Ⅰ化合物可以用酸處理轉化為可藥用的鹽。這樣的處理可以用習用方法進行。
在本方法實施方案(a)中用作起始原料的式Ⅱ的酸是新的，并進一步構成本發(fā)明的目的。
式Ⅱ的酸可按諸如以下反應路線中所說明的那樣制備，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Bz和n有以上所給出的意義，tBu則代表叔丁基。
反應路線
關于上述反應流程，在第一步中，式Ⅴ的鏈烷三羧酸酯與式Ⅵ的溴烷基取代的N雜環(huán)反應，得到化學式Ⅶ化合物。這個反應可以用一般已知的方法進行，例如在惰性有機溶劑如二甲基甲酰胺中，用一種強堿，例如氫化鈉等堿金屬氫化物處理該鏈烷三羧酸酯，隨后加入溴烷基取代的N雜環(huán)，然后，優(yōu)選在室溫下使反應進行。
然后用已知方法將得到的式Ⅶ化合物脫芐基成為式Ⅷ化合物，例如在催化劑(如鈀碳)存在下，在惰性有機溶劑如甲醇或乙醇等低級烷醇中進行氫化。
隨后用已知的方法，將式Ⅷ化合物脫羧得到式Ⅸ化合物，例如在堿如N-甲基嗎啉存在下，在芳族溶劑如苯或甲苯中加熱。
在下一個步驟中，將式Ⅸ化合物與式Ⅹ胺反應，得到式Ⅺ化合物。這個反應可以用已知的方法進行。例如，這個反應在惰性有機溶劑如二甲基甲酰胺等中，在縮合劑如1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽的存在下用羥基苯并三唑方便地進行，或通過用草酰氯將式Ⅸ化合物轉化成相應的氯化物，再使這種氯化物與胺反應，這可在堿如三乙胺存在下，在約0-25℃方便地進行。
在最后步驟中，使式Ⅺ化合物脫保護，得到想要的式Ⅱ的酸起始原料。這種脫保護可以用已知方法進行，例如，用三氟乙酸處理。
如果需要，式Ⅺ化合物可以在脫保護步驟之前進行官能團修飾。例如可將NR2R3代表一個環(huán)中含有-S-的飽和5元、6元或7元雜環(huán)的式Ⅺ化合物用已知方法，例如用過酸(如間氯過苯甲酸)氧化成環(huán)中含有-SO-或-SO2-的相應化合物。
本方法實施方案(b)中用作起始原料的式Ⅳ化合物是新的，并構成本發(fā)明的另一個目的。
式Ⅳ化合物可以通過諸如使式Ⅱ的與O-芐基羥胺反應制備。這個反應可以用已知方法進行，例如在惰性有機溶劑如二甲基甲酰胺中，在一種縮合劑如1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽存在下，用羥基苯并三唑進行。
在式Ⅰ化合物的制備中用作中間體或反應物的其余化合物都是已知化合物，或可以用類似方法制備的該已知化合物的類似物。
如上所述，式Ⅰ化合物及其可藥用鹽是膠原酶抑制劑。本發(fā)明化合物和鹽的體外膠原酶抑制活性，可以按照Dayer J-M等人的方法(Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1976)，73，945)用從人體滑液成纖維細胞的培養(yǎng)物中得到的膠原酶，然后在調節(jié)介質中用胰蛋白酶處理使輔膠原酶活化而進行驗證。膠原酶活性是用從大鼠尾腱中提取的14C-乙?；裥湍z原作為基質，應用Johnson-Wint，B的微升板測定法(Anal.Biochem.(1980)，104，175)進行測定的。IC50是本發(fā)明的一種化合物或鹽在酶消化中使基質斷裂和溶解作用減少到該種酶能單獨達到的數值的50%的濃度。
用本發(fā)明具代表性的化合物和鹽進行上述試驗所得到的結果匯總于以下表Ⅰ中
表Ⅰ
化合物A4-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲?；?-2-苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊?；鵠嗎啉。
化合物B4-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲?；?-2-苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊酰基]四氫-1，4-噻嗪。
化合物C1-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲?；?-2-苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊酰基]-4-哌啶醇。
化合物D1-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲?；?-2-(1，2-二甲基-3，5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基)乙基]-4-甲基戊?；鵠哌啶。
化合物E4-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲?；?-2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]四氫-1，4-噻嗪。
化合物F六氫-2-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲酰基)-2-苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊?；鵠-N-甲基3(S)-噠嗪甲酰胺。
化合物G1-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲酰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊?；鵠-4-哌啶醇。
式Ⅰ化合物及其可藥用鹽可以以如藥物制劑形式用作藥物。這些藥物制劑可以諸如片劑、糖衣片、糖衣丸劑、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式口服給藥。然而，它們也可以諸如以栓劑形式經直腸給藥，或以諸如注射溶液形式經非腸道給藥。
對于藥物制劑的制備，式Ⅰ化合物及其可藥用鹽可以用治療上惰性的無機或有機載體配制。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽可用作諸如片劑、包覆片劑、糖衣丸和硬明膠膠囊的載體。軟明膠膠囊的適宜載體是諸如植物油、蠟、脂肪、半固體和液態(tài)多元醇等。然而，因活性成分的性質而異，在軟明膠膠囊的情況下一般不需要載體。適合于制備溶液如糖漿的載體是諸如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。適合于制備注射溶液的載體是諸如水、醇類、多元醇、甘油、植物油等。天然油和硬化油、蠟、脂肪、半固體多元醇等是制備栓劑的適用載體。
藥物制劑也可以含有防腐劑、穩(wěn)定劑、潤滑劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、香味劑、用于調節(jié)滲透壓的鹽、緩沖劑，包覆劑或抗氧化劑。
含有式Ⅰ化合物或其可藥用鹽和治療上可接受載體的藥物，以及這類藥物的制備方法也是本發(fā)明的目的。這種方法包括使式Ⅰ化合物或其可藥用鹽與一種治療上惰性的載體材料混合，并使該混合物成為制劑給藥形式。
如以上所提到的，式Ⅰ化合物及其可藥用鹽可用于控制或預防疾病，特別是用于控制或預防變性關節(jié)疾病或治療侵入性腫瘤、動脈粥樣硬化或多發(fā)性硬化。劑量可以在很大范圍內變化，當然也將根據每一特定病例中的個別需要進行調整。一般來說，在對成年人給藥的情況下，日劑量為約5毫克至約30毫克、優(yōu)選約10毫克至約15毫克應該是適宜的，盡管在發(fā)現有利時可以超過這個上限。這個日劑量可以單次給藥，也可以分次給藥。
以下實例更詳細地說明了本發(fā)明。在這些實例中，所有溫度都以攝氏度給出。
實施例1將0.15克1-[2(R)-[1(R或S)-羧基-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊酰基]吡咯烷(非對映異構體1)在3毫升無水二甲基甲酰胺中的溶液冷卻至0℃，同時在氮氣下攪拌，并依次用0.075克1-羥基苯并三唑、0.12克O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)羥胺、0.075毫升N-甲基嗎啉和0.094克1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽處理。將混合物溫熱至室溫并攪拌過夜。使溶劑蒸發(fā)，殘留物用5毫升5%碳酸氫鈉水溶液處理。產物用三份乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用1.0M鹽酸和氯化鈉水溶液洗滌。用無水硫酸鎂干燥之后，蒸發(fā)溶劑，殘留物用乙醚和己烷的混合物研制。將固體濾出、干燥，給出0.09克1-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲?；?-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊?；鵠吡咯烷(非對映異構體1)，呈白色粉末形式nmr(MeOD)7.84-7.71(m，4H);3.78-3.70(m，3H);3.54-3.43(m，1H);3.23-3.15(m，1H);3.05-2.90(m，3H);2.06-1.86(m，2H);1.83-1.71(m，2H)，1.58-1.49(m，1H);1.43-1.32(m，1H);1.23-1.14(m，1H);0.87(d，3H，J＝6);0.81(d，3H，J＝6);MS 402(M+H)+.
起始原料制備如下(ⅰ)將0.41克2(R)-[1(R或S)-(叔丁氧基羰基)-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊酸的非對映異構體1和非對映異構體2的近似6∶1的混合物在5毫升無水二甲基甲酰胺中的溶液在氮氣氣氛中攪拌的同時冷卻至0℃，依次用0.16克1-羥基苯并三唑、0.1克吡咯烷、0.13毫升N-甲基嗎啉和0.23克1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽處理。將混合物溫熱至室溫，攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，殘留物用20毫升5%碳酸氫鈉水溶液處理。產物用三份乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用5%檸檬酸和氯化鈉水溶液洗滌。用無水硫酸鎂干燥之后，蒸發(fā)溶劑，給出0.5克無色膠狀物，采用硅膠色譜法用己烷/乙酸乙酯(5∶4)洗脫進行純化。在移動較快的產物(非對映異構體2)洗脫之后，得到0.365克1-[2-(R)-[1(R或S)-(叔丁氧基羰基)-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基)-4-甲基戊?；鵠吡咯烷(非對映異構體1)，呈無色膠狀物形式nmr(MeOD)7.88-7.79(m，4H);3.99-3.93(m，1H);3.78-3.66(m，2H);3.60-3.53(m，1H);3.39-3.30(m，1H);3.27-3.21(m，1H);3.19-3.13(m，1H);3.06-2.99(m，1H);2.10-1.96(m，2H);1.92-1.83(m，2H);1.76-1.68(m，1H)1.53-1.42(m，1H)，1.33(s，9H);1.30-1.20(m，1H);0.95(d，3H，J＝6);0.88(d，3H，J＝6).
(ⅱ)0.35克1-[2(R)-[1(R或S)-(叔丁氧基羰基)-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基)-4-甲基戊?；鵠吡咯烷(非對映異構體1)在10毫升二氯甲烷中的溶液用3毫升三氟乙酸處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，添加10毫升甲苯。蒸發(fā)溶劑，殘留物再進一步蒸發(fā)三次，每次各用20毫升甲苯。殘留物用乙醚結晶，給出0.161克1-[2(R)-[1(R或S)-羧基-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊?；鵠吡咯烷(非對映異構體1)，呈白色固體形式;nmr(MeOD)7.86-7.75(m，4H);3.92(dd，1H，J＝11，6);3.80(dd，1H，J＝11，6);3.74-3.67(m，1H);3.55-3.46(m，1H);3.32-3.18(m，2H);3.13-2.99(m，2H);2.06-1.90(m，2H);1.87-1.77(m，2H);1.71-1.62(m，1H);1.52-1.40(m，1H);1.33-1.25(m，1H);0.92(d，3H，J＝6);0.86(d，3H，J＝6);MS387(M+H)+.
實施例2用類似于實施例1第1段中所述的方法，從以類似于實施例1(ⅰ)-(ⅱ)中所述的方法制備的0.155克1-[2(R)-[1(R或S)-羧基-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊酰基]哌啶(非對映異構體1)，得到0.1克1-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲?；?-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊?；鵠哌啶(非對映異構體1)，呈白色粉末形式;
nmr(MeOD)7.88-7.76(m，4H);3.89(dd，1H，J＝11，6);3.86-3.77(m，1H);3.70-3.58(m，3H);3.37-3.24(m，2H);2.99-2.93(m，1H);1.78-1.53(m，6H);1.52-1.36(m，2H);1.23-1.14(m，1H);0.93-0.85(m，6H);MS416(M+H)+實施例3用類似于實施例1第1段中所述的方法，從以類似于實施例1(ⅰ)-(ⅱ)中所述的方法制備的0.283克4-[2(R)-[1(R或S)-羧基-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊?；鵠嗎啉(非對映異構體1)，得到0.12克4-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲?；?-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊酰基]嗎啉(非對映異構體1)，呈白色粉末形式;
nmr(MeOD)7.87-7.76(m，4H);3.87(dd，1H，J＝11，6);3.83-3.70(m，3H);3.68-3.60(m，3H);3.59-3.51(m，2H);3.47-3.39(m，1H);3.32-3.23(m，1H);2.99-2.92(m，1H);1.66-1.58(m，1H);1.47-1.36(m，1H);1.24-1.14(m，1H);0.91-0.84(m，6H);MS418(M+H)+.
實施例4用類似于實施例1第1段中所述的方法，從以類似于實施例1(ⅰ)-(ⅱ)中所述的方法制備的0.16克1-[2(R)-[1(R或S)-羧基-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊酰基]六氫吖庚因(非對映異構體1)，得到0.13克1-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲?；?-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊?；鵠六氫吖庚因(非對映異構體1)，呈白色粉末形式;
nmr(MeOD);7.88-7.76(m，4H);3.95(dd，1H，J＝11，6);3.84-3.76(m，1H);3.70-3.54(m，3H);3.37-3.25(m，2H);2.97-2.89(m，1H);1.94-1.77(m，2H);1.75-1.53(m，7H);1.51-1.40(m，1H);1.27-1.19(m，1H);0.92(d，3H，J＝6);0.88(d，3H，J＝6);MS430(M+H)+.
實施例5用類似于實施例1第1段中所述的方法，從以類似于實施例1(ⅰ)-(ⅱ)中所述的方法制備的0.28克4-[2(R)-[1(R或S)-羧基-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊?；鵠四氫-1，4-噻嗪(非對映異構體1)，得到0.14克4-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲?；?-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊?；鵠四氫-1，4-噻嗪(非對映異構體1)，呈白色固體形式;
nmr(MeOD)7.84-7.73(m，4H);4.09-4.01(m，1H);3.93-3.81(m，3H);3.63-3.53(m，2H);3.29-3.21(m，1H);2.95-2.87(m，1H);2.76-2.69(m，1H);2.67-2.59(m，1H);2.57-2.46(m，2H);1.63-1.55(m，1H);1.43-1.32(m，1H);1.20-1.12(m，1H);0.86(d，3H，J＝6);0.83(d，3H，J＝6);MS434(M+H)+.
實施例6用類似于實施例1第1段中所述的方法，從以類似于實施例1(ⅰ)-(ⅱ)中所述的方法制備的0.36克1-[2(R)-[1(R或S)-羧基-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊酰基]-4-哌啶醇(非對映異構體1)，在粗產品經使用二氯甲烷/甲醇(16∶1)洗脫的硅膠閃色譜法純化之后，得到0.053克1-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲?；?-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊?；鵠-4-哌啶醇(非對映異構體1)，呈白色粉末形式;
nmr(MeOD)7.88-7.76(m，4H);4.15-3.79(m，4H);3.67-2.84(m，5H);2.06-1.73(m，2H);1.70-1.14(m，5H);0.95-0.84(m，6H);MS432(M+H)+.
實施例7用類似于實施例1中所述的方法，從以類似于實施例1(ⅰ)-(ⅱ)中所述的方法制備的0.557克2(R)[1(R或S)-羧基-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-N，N，4-三甲基戊酰胺(非對映異構體1)，在產品經使用2%甲醇的二氯甲烷溶液洗脫的閃色譜法純化之后，得到0.053克2(R)[1(R或S)-(羥基氨基甲酰基)-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-N，N，4-三甲基戊酰胺，呈白色固體形式;
nmr(MeOD)7.85-7.75(m，4H);3.84(dd，J＝14，7，1H);3.68(dd，J＝14，10，1H);3.18(s，3H);2.98-2.93(m，1H);2.75(s，3H);1.6-1.53(m，1H);1.4-1.3(m，1H);1.23-1.14(m，1H);0.88(d，J＝8，3H);0.84(d，J＝8，3H).MS376(M+H)+.
實施例8用類似于實施例1第1段中所述的方法，從以類似于實施例1(ⅰ)-(ⅱ)中所述的方法制備的0.59克N2-[2(R)-[1(R或S)-羧基-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊?；鵠-N1-甲基-L-脯氨酰胺的非對映異構體1和非對映異構體2的近似6∶1的混合物，在用二氯甲烷和乙醚混合物進行產品結晶之后，得到0.12克N2-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲?；?-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊?；鵠-N1-甲基-L-脯氨酰胺的非對映異構體1，呈白色固體形式;
nmr(MeOD)7.86-7.75(m，4H);4.12-4.07(m，1H);3.92-3.83(m，2H);3.74-3.64(m，2H);3.13-3.04(m，1H);2.93-2.86(m，1H);2.67(s，3H);2.19-1.96(m，3H);1.91-1.82(m，1H);1.75-1.65(m，1H);1.64-1.55(m，1H);1.23-1.14(m，1H);0.93(d，3H，J＝6);0.86(d，3H，J＝6);MS458(M)+.
實施例9用類似于實施例1第1段中所述的方法，所不同的是只讓反應進行3小時，從0.31克1-[2(R)-[1(R或S)-羧基-2-苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊酰基]-2(S)-吡咯烷甲醇(非對映異構體1)，在產品經使用二氯甲烷/甲醇(12∶1)洗脫的閃色譜法純化和用乙酸乙酯與乙醚的混合物結晶之后，得到0.06克1-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲?；?-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊酰基]-2(S)-吡咯烷甲醇(非對映異構體1)，呈白色固體形式;
nmr(MeOD)7.88-7.77(m，4H);3.86-3.73(m，4H);3.63-3.50(m，2H);3.98-3.27(m，1H);3.10-2.92(m，2H);2.07-1.83(m，4H);1.62-1.43(m，2H);1.28-1.17(m，1H);0.97-0.83(m，6H);MS432(M+H)+.
起始原料按如下制備以類似于實例1(ⅰ)中所述的方法制備的0.355克1-[2(R)-[1(R或S)-(叔丁氧基羰基)-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊?；鵠-2(S)-吡咯烷甲醇(非對映異構體1)在7毫升甲苯中的溶液，用0.07克3-甲基-3-戊烯醇和0.7毫升三甲基甲硅烷基溴處理?；旌衔镌诟稍锏獨夥障聰嚢?.5小時，然后蒸發(fā)溶劑。在每次用10毫升甲苯再進行三次蒸發(fā)之后，得到0.31克含1-[2(R)-[1(R或S)-羧基-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊酰基]-2(S)-吡咯烷甲醇(非對映異構體1)的淡褐色泡沫物，使用時無需進一步純化。
實施例10用類似于實施例1第1段中所述的方法，從以類似于實施例9(ⅰ)中所述的方法制備的0.568克1-[2(R)-[1(R或S)-羧基-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊?；鵠-4-甲基哌嗪氫溴酸鹽的非對映異構體1和非對映異構體2的近似6∶1的混合物，在產品經使用二氯甲烷/甲醇(12∶1)洗脫的硅膠閃式色譜法純化和添加氯化氫的乙酸乙酯溶液而形成鹽酸鹽沉淀之后，得到0.105克1-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲?；?-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊酰基]-4-甲基哌嗪鹽酸鹽(非對映異構體1)，呈白色固體形式;
nmr(MeOD)7.89-7.79(m，4H);4.18-3.80(m，4H);3.74(dd，1H，J＝11，5);3.48-3.18(br m，6H);2.93-2.84(m，4H);1.76-1.67(m，1H);1.52-1.42(m，1H)，1.35-1.27(m，1H);0.93(d，3H，J＝6);0.89(d，3H，J＝5.5);MS431(M+H)+.
實施例11用類似于實施例1第1段中所述的方法，從0.29克4-[2(R)-[1(R或S)-羧基-2-苯二甲酰亞胺基乙基]-4-甲基戊?；鵠四氫-1，4-噻嗪-1，1-二氧化物(非對映異構體1)，得到0.13克4-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲酰基)-2-苯二甲酰亞胺基乙基]-4-甲基戊?；鵠四氫-1，4-噻嗪-1，1-二氧化物(非對映異構體1)，呈白色固體形式;
nmr(MeOD)7.88-7.75(m，4H);4.33-4.23(m，1H);4.20-4.04(m，2H);3.93(dd，1H，J＝11，6);3.87-3.78(m，1H);3.73(dd，1H，J＝11，5);3.44-3.28(m，3H);3.22-3.03(m，3H);2.97-2.90(m，1H);1.67-1.57(m，1H);1.51-1.38(m，1H);1.34-1.25(m，1H);0.93-0.84(m，6H);MS466(M+H)+.
起始原料制備如下(ⅰ)使0.3克4-[2(R)-[1(R或S)-(叔丁氧基羰基)-2-苯二甲酰亞胺基乙基]-4-甲基戊?；鵠四氫-1，4-噻嗪(非對映異構體1)在20毫升二氯甲烷中的溶液冷卻至0℃，用0.3克85%間氯過氧苯甲酸處理?；旌衔镌谑覝財嚢柽^夜，然后該溶液用5%碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，用無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，給出一種白色泡沫物。經使用乙酸乙酯/己烷(2∶3)洗脫的硅膠閃式色譜法純化之后，得到0.33克4-[2(R)-[1(R或S)-(叔丁氧基羰基)-2-苯二甲酰亞胺基乙基]-4-甲基戊?；鵠四氫-1，4-噻嗪-1，1-二氧化物(非對映異構體1)，呈白色泡沫形式，固化后成一白色固體;
nmr(MeOD)7.89-7.78(m，4H);4.36-4.23(m，2H);4.11(dd，1H，J＝11，7);4.07-3.98(m，1H);3.85-3.73(m，2H);3.44-3.18(m，2H);3.21-3.05(m，4H);1.73-1.64(m，1H);1.61-1.59(m，1H);1.40-1.32(m，1H);1.28(s，9H);0.95-0.88(m，4H).
(ⅱ)用類似于實施例1(ⅱ)中所述的方法，從0.33克4-[2(R)-[1(R或S)-(叔丁氧基羰基)-2-苯二甲酰亞胺基乙基]-4-甲基戊?；鵠四氫-1，4-噻嗪-1，1-二氧化物(非對映異構體1)，得到0.29克4-[2(R)-[1(R或S)-羧基-2-苯二甲酰亞胺基乙基]-4-甲基戊?；鵠四氫-1，4-噻嗪-1，1-二氧化物(非對映異構體1)，呈白色泡沫形式，使用時無需進一步純化。
實施例12用類似于實施例1第1段中所述的方法，從以類似于實施例1(ⅰ)-(ⅱ)中所述的方法制備的0.3克8-[2(R)-[1(R或S)-羧基-2-苯二甲酰亞胺基乙基]-4-甲基戊酰基]-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(非對映異構體1)，產品經使用乙酸乙酯/甲醇(200∶5)洗脫的硅膠閃色譜法純化之后，得到0.105克8-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲?；?-2-苯二甲酰亞胺基乙基]-4-甲基戊?；鵠-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(非對映異構體1)，呈白色固體形式;
nmr(MeOD)7.87-7.75(m，4H);3.97(m，4H);3.91-3.81(m，2H);3.79-3.60(m，3H);3.45-3.26(m，2H);3.00-2.91(m，1H);1.89-1.80(m，1H);1.74-1.51(m，4H);1.45-1.31(m，1H);1.23-1.13(m，1H);0.88(d，3H，J＝6);0.85(d，3H，J＝5.5);MS474(M+H)+.
實施例130.13克1-[2(R)-[1(R或S)-(芐氧基氨基甲?；?-2-(1，2-二甲基-3，5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基)乙基]-4-甲基戊酰基]哌啶(非對映異構體1)在7.0毫升甲醇中的溶液在40毫克10%鈀/炭存在下加氫30分鐘。過濾除去催化劑，蒸發(fā)溶液，給出0.076克1-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲?；?-2-(1，2-二甲基-3，5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基)乙基]-4-甲基戊?；鵠哌啶(非對映異構體1)，呈白色固體形式;
nmr(MeOD)3.81-3.72(m，2H);3.67(dd，1H，J＝11，7);3.64-3.55(m，1H);3.44(dd，1H，J＝11，5);3.39-3.23(m，2H);3.11(s，6H);2.96-2.88(m，1H);1.77-1.33(m，8H);1.19-1.11(m，1H);0.87(d，3H，J＝6);0.85(d，3H，J＝6);MS398(M+H)+.
起始原料制備如下(ⅰ)在氮氣氛下，向3.01克4-甲基-1，1，2(R)-戊烷三羧酸1，2-二芐酯1-叔丁酯在50毫升無水二甲基甲酰胺攪拌的冰冷溶液中添加0.284克60%氫化鈉?；旌衔镌?℃攪拌30分鐘，再于常溫下攪拌1.5小時，又冷卻至0℃，然后添加1.6克4-溴甲基-1，2-二甲基尿唑。讓混合物回升至常溫，攪拌3小時。在高真空下蒸發(fā)揮發(fā)性物質，殘留物溶于乙酸乙酯中，并用5%檸檬酸水溶液、水和氯化鈉飽和溶液洗滌。在用無水硫酸鎂干燥之后，蒸發(fā)溶劑，殘留物用硅膠閃式色譜法純化，先用己烷/乙醚(1∶1)洗脫，然后用乙醚洗脫。得到2.464克4-甲基-1-[(1，2-二甲基-3，5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基)甲基]-1，1，2(R)-戊烷三羧酸1，2-二芐酯1-叔丁酯，呈無色油狀形式。
(ⅱ)2.464克4-甲基-1-[(1，2-二甲基-3，5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基)甲基]-1，1，2(R)-戊烷三羧酸1，2-二芐酯1-叔丁酯溶于40毫升含有0.25克10%鈀/炭催化劑的甲醇中?；旌衔锛託?小時，過濾除去催化劑，蒸發(fā)溶劑，給出1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基-1-[(1，2-二甲基-3，5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基]-1，2(R)-戊烷二羧酸，呈無色膠狀物形式。將其溶于60毫升含0.43毫升N-甲基嗎啉的甲苯中，混合物加熱回流1小時。溶液用5%檸檬酸水溶液、水和氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，給出1.422克2(R)-[1(R或S)-(叔丁氧基羰基)-2-(1，2-二甲基-3，5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基)乙基]-4-甲基戊酸，呈蠟狀固體形，是非對映異構體1和非對映異構體2的近似6∶1混合物。
(ⅲ)用類似于實施例(ⅰ)中所述的方法，從0.831克2(R)-[1(R或S)-(叔丁氧基羰基)-2-(1，2-二甲基-3，5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基)乙基]-4-甲基戊酸的非對映異構體1和非對映異構體2的近似6∶1混合物，得到0.462克1-[2(R)-[1(R或S)-(叔丁氧基羰基)-2-(1，2-二甲基-3，5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基)乙基]-4-甲基戊?；鵠哌啶(非對映異構體1)，呈無色油狀形式。
(ⅳ)0.462克1-[2(R)-[1(R或S)-(叔丁氧基羰基)-2-(1，2-二甲基-3，5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基)乙基]-4-甲基戊?；鵠哌啶(非對映異構體1)在7毫升二氯甲烷中的溶液用0.85毫升三氟乙酸處理?；旌衔镌谑覝財嚢?.5小時，然后添加甲苯，蒸發(fā)溶劑。在再進行三次甲苯蒸發(fā)之后，殘留物溶于11毫升無水二甲基甲酰胺中，冷卻至0℃并于氮氣下攪拌，在此條件下相繼添加0.13克O-芐基羥胺、0.152克1-羥基苯并三唑、0.25毫升N-甲基嗎啉和0.208克1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽。將混合物溫熱至室溫，攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，殘留物用5%碳酸氫鈉水溶液處理。產品用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取物用5%檸檬酸溶液和氯化鈉水溶液洗滌。在用無水硫酸鎂干燥之后，蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠閃式色譜法純化，用乙酸乙酯洗滌。除了0.14克回收的起始原料外，還得到0.142克1-[2(R)-[1(R或S)-(芐氧基氨基甲酰基)-2-(1，2-二甲基-3，5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基)乙基]-4-甲基戊?；鵠哌啶(非對映異構體1)，呈白色固體形式;
nmr(CDCl3)9.77(s，1H);7.44-7.29(m，5H);4.90(q，2H，J＝8);3.78(dd，1H，J＝11，5);3.70-3.63(m，2H);3.62-3.53(m，1H);3.49-3.42(m，1H);3.41-3.33(m，1H);3.28-3.22(m，1H);3.10(s，6H);3.00-2.93(m，1H);1.81-1.38(m，8H);1.29-1.23(m，1H);0.88(d，3H，J＝6);0.85(d，3H，J＝6).
實施例14用類似于實施例13第1段中所述的方法，從0.182克1-[2(R)-[1(R或S)-(芐氧基氨基甲?；?-2-(2，6-二氧代哌啶子基)乙基]-4-甲基戊?；鵠哌啶(非對映異構體1)，得到0.066克1-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲酰基)-2-(2，6-二氧代哌啶子基)乙基]-4-甲基戊?；鵠哌啶(非對映異構體1)，呈白色固體形式;
nmr(MeOD)4.06(dd，1H，J＝11，6.5);3.80-3.57(m，4H);3.53-3.46(m，1H);3.34-3.24(m，1H);2.68-2.54(m，5H);1.92-1.82(m，2H);1.76-1.45(m，7H);1.44-1.32(m，1H);1.14-1.06(m，1H);0.87(d，3H，J＝6);0.83(d，3H，J＝6);MS382(M＝H)+.
起始原料制備如下(ⅰ)用類似于實施例13(ⅰ)-(ⅲ)中所述的方法，從4-甲基-1，1，2(R)-戊烷三羧酸1，2-二芐酯1-叔丁酯和N-溴甲基戊二酰亞胺，得到1-[2(R)-[1(R或S)-(叔丁氧基羰基)-2-(2，6-二氧代哌啶子基)乙基]-4-甲基戊酰基]哌啶(非對映異構體1)，呈無色膠狀物形式。
(ⅱ)0.324克1-[2(R)-[1(R或S)-(叔丁氧基羰基)-2-(2，6-二氧代哌啶子基)乙基]-4-甲基戊?；鵠哌啶(非對映異構體1)在6.5毫升甲苯中的溶液用0.065克3-甲基-3-戊醇和0.65毫升三甲基甲硅烷基溴處理?；旌衔镌诟稍锏牡獨夥障聰嚢?小時，然后蒸發(fā)溶劑。在用甲苯再進行三次蒸發(fā)之后，殘留物溶于10毫升無水二甲基甲酰胺中，冷卻至0℃并在氮氣下攪拌，在此條件下相繼添加0.095克O-芐基羥胺、0.111克1-羥基苯并三唑、0.18毫升N-甲基嗎啉和0.152克1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽。將混合物溫熱至室溫，攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，殘留物用5%碳酸氫鈉水溶液處理。產品用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取物用5%檸檬酸溶液和氯化鈉水溶液洗滌。用無水硫酸鎂干燥之后，蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠閃式色譜法純化，用己烷/乙酸乙酯(7∶2)洗脫。得到0.182克1-[2(R)-[1(R或S)-(芐氧基氨基甲酰基)-2-(2，6-二氧代哌啶子基)乙基]-4-甲基戊?；鵠哌啶(非對映異構體1)，呈白色固體形式;
nmr(CDCl3)9.23(s，1H);7.46-7.31(m，5H);4.96-4.88(m，2H);3.98(dd，1H，J＝11，5);3.89-3.76(m，2H);3.74-3.64(m，1H);3.52-3.42(m，1H);3.33-3.21(m，2H);2.76-2.67(m，1H);2.63-2.52(m，4H);1.94-1.37(m，10H);1.24-1.14(m，1H);0.88(d，3H，J＝6);0.84(d，3H，J＝6).
實施例15用類似于實施例13第1段中所述的方法，從0.39克1-[2(R)-[1(R或S)-(芐氧基氨基甲?；?-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊?；鵠哌啶(非對映異構體1)，得到0.255克1-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲酰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊?；鵠哌啶(非對映異構體1)，呈白色固體形式;
nmr(MeOD)3.84-3.63(m，4H);3.49-3.41(m，1H);3.38-3.25(m，2H);2.90-2.83(m，4H);1.80-1.28(m，14H);1.19-1.11(m，1H);0.89(d，3H，J＝5.5);0.86(d，3H，J＝5.5);MS411(M+H)+.
起始原料制備如下
用類似于實施例14(ⅰ)-(ⅱ)中所述的方法，從4-甲基-1，1，2(R)-戊烷三羧酸1，2-二芐酯1-叔丁酯和3-溴甲基-1，5，5-三甲基乙內酰脲，得到1-[2(R)-[1(R或S)-(芐氧基氨基甲?；?-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊?；鵠哌啶(非對映異構體1)，呈白色泡沫形式;
nmr(CDCl3)9.50(brs，1H);7.45-7.39(m，5H);3.79-3.56(m，4H);3.52-3.42(m，1H)3.33-3.23(m，2H);2.94-2.80(m，4H);1.93-1.29(m，14H);1.26-1.16(m，1H);0.87(d，3H，J＝6);0.84(d，3H，J＝6).
實施例16用類似于實施例13第1段中所述的方法，從0.335克4-[2(R)-[1(R或S)-(芐氧基氨基甲?；?-2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊?；鵠嗎啉(非對映異構體1)得到0.198克4-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲?；?-2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊?；鵠嗎啉(非對映異構體1)，呈白色固體形式;
nmr(MeOD)3.78(s，2H);3.73-3.45(m，9H);3.36(dd，1H，J＝11，5);3.18-3.10(m，1H);2.85(s，3H);2.82-2.75(m，1H);1.57-1.47(m，1H);1.38-1.26(m，1H);1.14-1.05(m，1H);0.82-0.75(m，6H);MS385(M+H)+.
起始原料制備如下用類似于實施例15(ⅰ)-(ⅱ)中所述的方法，從4-甲基-1，1，2(R)-戊烷三羧酸1，2-二芐酯1-叔丁酯和3-溴甲基-1-甲基乙內酰脲，得到4-[2(R)-[1(R或S)-(芐氧基氨基甲酰基)-2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊?；鵠嗎啉(非對映異構體1)，呈白色固體形式;MS475(M+H)+。
實施例17用類似于實施例1第1段中所述的方法，從0.273克1-[2(R)-[1(R或S)-羧基-2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊?；鵠哌啶(非對映異構體1)，得到0.023克1-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲?；?-2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊?；鵠哌啶(非對映異構體1)，呈白色固體形式;nmr(MeOD);3.78(s，2H);3.74-3.64(m，2H);3.63-3.48(m，2H);3.35-3.26(m，2H);3.25-3.15(m，1H);2.85(s，3H);2.82-2.73(m，1H);1.68-1.25(m，8H);1.10-1.03(m，1H);0.82(d，3H，J＝6);0.75(d，3H，J＝6);MS383(M+H)+.
起始原料制備如下用類似于實施例1(ⅱ)中所述的方法，從以類似于實施例13(ⅰ)-(ⅲ)中所述的方法用4-甲基-1，1，2(R)-戊烷三羧酸1，2-二芐酯1-叔丁酯和3-溴甲基-1-甲基乙內酰脲制備的0.325克1-[2(R)-[1(R或S)-(叔丁氧羰基)-2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊?；鵠哌啶(非對映異構體1)，得到0.273克1-[2(R)-[1(R或S)-羧基-2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊?；鵠哌啶(非對映異構體1)，呈無色膠狀物形式，使用時無需進一步純化。
實施例18用類似于實施例1第1段中所述的方法，從0.45克4-[2(R)-[1(R或S)-羧基-2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊?；鵠四氫-1，4-噻嗪(非對映異構體1)，得到0.155毫克4-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲?；?-2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊?；鵠四氫-1，4-噻嗪(非對映異構體1)，呈白色固體形式;
nmr(MeOD)4.09-3.88(m，3H);3.86(s，2H);3.78-3.70(m，1H);3.66(dd，1H，J＝11，7);3.42(dd，1H，J＝11，5);3.29-3.21(m，1H);2.92(s，3H);2.88-2.82(m，1H);2.78-2.71(m，1H);2.68-2.54(m，3H);1.65-1.57(m，1H);1.46-1.34(m，1H);1.22-1.15(m，1H);0.90-0.84(m，6H);MS401(M+H)+.
起始原料制備如下用類似于實施例13(ⅰ)-(ⅲ)中所述的方法，從4-甲基-1，1，2(R)-戊烷三羧酸1，2-二芐酯1-叔丁酯和3-溴甲基-1-甲基乙內酰脲，得到4-[2(R)-[1(R或S)-(叔丁氧羰基)-2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]四氫-1，4-噻嗪(非對映異構體1)，呈白色固體形式;
nmr(MeOD)3.98-3.84(m，6H);3.77(dd，1H，J＝11，7);3.47(dd，1H，J＝11，5);3.22-3.14(m，1H);3.09-3.03(m，1H);2.95(s，3H);2.81-2.73(m，1H);2.69-2.55(m，3H);1.77-1.68(m，1H);1.53-1.39(m，10H);1.26-1.18(m，1H);0.94-0.86(m，6H).
(ⅱ)將0.52克4-[2(R)-[2(R或S)-(叔丁氧羰基)-2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]四氫-1，4-噻嗪(非對映異構體1)在15毫升二氯甲烷中的溶液用1.05毫升4M氯化氫的二噁烷溶液處理。溶液在室溫攪拌3.25小時，然后加25毫升甲苯，蒸發(fā)溶劑。每次用25毫升甲苯、再進行三次蒸發(fā)之后，得到0.45克4-[2(R)-[1(R或S)-羧基-2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊?；鵠四氫-1，4-噻嗪(非對映異構體1)，呈無色膠狀物形式，可直接使用而無需進一步純化。
實施例19用類似于實施例13第1段中所述的方法，從0.278克4-[2(R)-[1(R或S)-(芐氧基氨基甲?；?-2-(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)乙基]-4-甲基戊?；鵠嗎啉(非對映異構體1)，得到0.151克4-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲?；?-2-(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]嗎啉(非對映異構體1)，呈白色固體形式;
nmr(MeOD);3.73-3.49(m，9H);3.34(dd，1H，J＝11，5);3.19-3.11(m，1H);2.74-2.66(m，1H);2.55(s，4H);1.57-1.49(m，1H)，1.38-1.26(m，1H);1.12-1.03(m，1H);0.82-0.75(m，6H);MS370(M+H)+.
起始原料制備如下用類似于實施例14(ⅰ)-(ⅱ)中所述的方法，從4-甲基-1，1，2(R)-戊烷三羧酸1，2-二芐酯1-叔丁酯和N-溴甲基琥珀酰亞胺，得到4-[2(R)-[1(R或S)-(芐氧基氨基甲?；?-2-(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)乙基]-4-甲基戊?；鵠嗎啉(非對映異構體1)，呈白色固體形式;
MS460(M+H)+。
實施例20用類似于實施例13第1段中所述的方法，從0.19克4-[2(R)-[1(R或S)-(芐氧基氨基甲?；?-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]嗎啉(非對映異構體1)，得到0.104克4-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲?；?-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]嗎啉(非對映異構體1)，呈白色固體形式;
nmr(MeOD)3.70-3.39(m，8H);3.36-3.17(m，4H);3.14-3.05(m，1H);2.57-2.48(m，1H);2.28-2.17(m，2H);1.96-1.84(m，2H);1.62-1.52(m，1H);1.58-1.24(m，1H);1.13-1.03(m，1H);0.83-0.75(m，6H);MS356(M+H)+.
起始原料制備如下用類似于實施例14(ⅰ)-(ⅱ)中所述的方法，從4-甲基-1，1，2(R)-戊烷三羧酸1，2-二芐酯1-叔丁酯和N-溴甲基吡咯烷，得到4-[2(R)-[1(R或S)-(芐氧基氨基甲酰基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]-4-甲基戊?；鵠嗎啉(非對映異構體1)，呈白色固體形式;
MS446(M+H)+。
實施例21用類似于實施例13第1段中所述的方法，從0.335克1-[2(R)-[1(R或S)-(芐氧基氨基甲?；?-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]哌啶(非對映異構體1)，得到0.19克1-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲?；?-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]-4-甲基戊?；鵠哌啶(非對映異構體1)，呈白色固體形式;
nmr(MeOD)3.78-3.58(m，3H);3.53-3.33(m，4H);3.27-3.17(m，2H);2.63-2.54(m，1H);2.34-2.26(m，2H);2.03-1.93(m，2H);1.77-1.45(m，7H);1.43-1.30(m，1H);1.20-1.08(m，1H);0.93-0.83(m，6H);MS354(M+H)+.
起始原料制備如下用類似于實施例14(ⅰ)-(ⅱ)中所述的方法，從4-甲基-1，1，2(R)-戊烷三羧酸1，2-二芐酯1-叔丁酯和N-溴甲基吡咯烷，得到1-[2(R)-[1(R或S)-(芐氧基氨基甲?；?-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]-4-甲基戊?；鵠哌啶(非對映異構體1)，呈白色固體形式;
MS444(M+H)+。
實施例22用類似于實施例1第1段中所述的方法，從0.226克4-[2(R)-[1(R或S)-羧基-3-鄰苯二甲酰亞氨基丙基]-4-甲基戊?；鵠嗎啉，得到0.065克4-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲?；?-3-鄰苯二甲酰亞氨基丙基]-4-甲基戊?；鵠嗎啉(非對映異構體1)，呈白色固體形式;nmr(MeOD)7.88-7.76(m，4H);3.86-3.50(m，8H);3.24-3.15(m，1H);2.32-2.23(m，1H);1.99-1.89(m，1H);1.83-1.73(m，1H);1.66-1.57(m，1H);1.43-1.29(m，1H);1.17-1.09(m，1H);0.89-0.83(m，6H);MS432(M+H)+.
起始原料制備如下用類似于實施例1(ⅰ)-(ⅱ)中所述的方法，從0.65克2(R)-[1(R或S)-(叔丁氧基羰基)-3-鄰苯二甲酰亞氨基丙基]-4-甲基戊酸的非對映異構體的近似5∶1混合物和0.17毫升嗎啉，得到0.462克4-[2(R)-[1(R或S)-羧基-3-鄰苯二甲酰亞氨基丙基]-4-甲基戊?；鵠嗎啉，呈無色膠狀物形式，使用時無需進一步純化。
實施例23用類似于實施例13中所述的方法，從以類似于實施例13(ⅲ)-(ⅳ)中所述的方法制備的0.2克N，N-二乙基-[2(R)-[1(R或S)-(芐氧基氨基甲酰基)-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊酰胺(非對映異構體1)，產品經閃色譜法純化，用3%甲醇和二氯甲烷溶液洗脫，得到0.085克N，N-二乙基-2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲?；?-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊酰胺(非對映異構體1)，呈白色固體形式;
nmr(MeOD)7.85-7.75(m，4H);3.97(dd，J＝14，10，1H);3.68-3.6(m，1H);3.57-3.48(m，2H);3.38(q，J＝7，2H);3.2(dt，J＝12，4，1H);2.84(dt，J＝14，5，1H);1.67-1.59(m，1H);1.47-1.36(m，1H);1.26(t，J＝8，3H);1.25-1.16(m，1H);1.13(t，J＝8，3H);0.9(d，J＝6，3H);0.85(d，J＝6，3H).MS404(M+H)+.
實施例24用類似于實施例1中所述的方法，從以類似于實施例1(ⅰ)-(ⅱ)中所述的方法制備的0.16克3-[2(R)-[1(R或S)-羧基-2-鄰苯二甲酰亞氨基丙基]-4-甲基戊?；鵠噻唑烷(非對映異構體1)，產品經使用5%甲醇的二氯甲烷溶液洗脫的閃色譜法純化之后，得到0.039克3-[2(R)-[1(R或S)-(羧基氨基甲?；?-2-鄰苯二甲酰亞氨基丙基]-4-甲基戊?；鵠噻唑烷(非對映異構體1)，呈白色固體形式;
nmr(MeOD)7.86-7.75(m，4H);4.8(d，J＝10，0.5H);4.63(d，J＝10，0.5H);4.36(d，J＝10，0.5H);4.13-4.07(m，0.5H);4.03(d，J＝10，0.5H);3.87-3.72(m，2H);3.63-3.55(m，0.5H);3.45-3.36(m，0.5H);3.24-2.95(m，2.5H);1.62-1.54(m，1H);1.46-1.37(m，1H);1.29-1.2(m，1H);0.9(d，J＝6，3H);0.85(d，J＝6，3H).MS420(M+H)+.
實施例25用類似于實施例13中所述的方法，從用類似于實施例13(ⅲ)-(ⅳ)中所述的方法制備的0.25克N-乙基-2(R)-[1(RS)-(芐氧基氨基甲?；?-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-N，4-二甲基戊酰胺(非對映異構體的8∶1混合物)，得到0.083克N-乙基-2(R)-[1(RS)-(羥基氨基甲酰基)-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-N，4-二甲基戊酰胺(非對映異構體的8∶1混合物)，呈白色固體形式;
nmr(MeOD)7.85-7.75(m，4H);3.95-3.83(m，1H);3.75-3.62(m，1H);3.4-3.08(m，10H);2.95-2.87(m，1H);2.83(m，1H);1.65-1.55(m，1H);1.43-1.33(m，1H);1.28-1.13(m，2H);1.03(t，J＝6，2H);0.89(d，J＝6，3H);0.85(d，J＝6，3H).MS390(M+H)+.
實施例26用類似于實施例13中所述的方法，從用類似于實施例1(ⅰ)-(ⅱ)中所述的方法制備的0.1克4-[2(R)-[1(RS)-(芐氧基氨基甲?；?-5-鄰苯二甲酰亞氨基戊基]-4-甲基戊?；鵠嗎啉(非對映異構體的5∶1混合物)，得到0.045克4-[2(R)-[1(RS)-(羥基氨基甲?；?-5-鄰苯二甲酰亞氨基戊基]-4-甲基戊?；鵠嗎啉(非對映異構體的3∶1混合物)，呈奶油色固體形式;
nmr(MeOD)7.85-7.75(m，4H);3.8-3.49(m，12H);3.15(d，t，1H，J＝14，3);2.18(dt，1H，J＝12，3);1.68-1.5(m，4H);1.38-1.05(m，5H);0.86-0.82(m，6H).MS460(M+H)+.
實施例27用類似于實施例13中所述的方法，從1.06克N-苯基-2(R)-[1(R或S)-(芐氧基氨基甲酰基)-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-N，4-二甲基戊酰胺，經閃式色譜法純化，用2%甲醇的二氯甲烷溶液洗脫后，得到0.65克N-苯基-2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲?；?-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-N，4-二甲基戊酰胺，呈白色泡沫狀;nmr(MeOD)7.75-7.68(m，4H);7.28-7.17(m，4H);7.08-7.04(m，1H);3.77(dd，1H，J＝14，8);3.69(dd，1H，J＝14，7);3.14(s，3H);2.78-2.65(m，2H);1.62-1.55(m，1H);1.42-1.32(m，1H);1.25-1.18(m，1H);0.7(d，3H，J＝7);0.54(d，3H，J＝7);MS438(M+H)+.
起始原料制備如下(ⅰ)將1.49克2(R)-[1(R或S)-(叔丁氧羰基)-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊酸(非對映異構體1和非對映異構體2的6∶1混合物)在20毫升甲苯中的溶液冷卻至-10℃。加幾滴N，N-二甲基甲酰胺，隨后加0.34毫升草酰氯?；旌衔镌?10℃攪拌1小時，然后在高真空下于10℃蒸發(fā)溶劑。殘留物重新溶解于10毫升二氯甲烷中，并冷卻至0℃。添加0.5毫升三乙胺，隨后添加0.4毫升N-甲基苯胺。混合物在0℃攪拌1小時，然后使其溫熱至室溫過夜。蒸發(fā)溶劑，殘留物重新溶解于50毫升乙酸乙酯中，相繼用5%碳酸氫鈉溶液、2N鹽酸和飽和鹽水溶液洗滌。有機相用無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)后給出一種橙色油狀物。經硅膠閃色譜法純化，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，給出1.23克N-苯基-2(R)-[1(R或S)-(叔丁氧羰基)-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-N，4-二甲基戊酰胺(非對映異構體1)，呈淡黃色油狀物;
nmr(CDCl3)7.83-7.78(m，2H);7.73-7.68(m，2H);7.32-7.05(m，5H);4.0(dd，1H，J＝13，9);3.74(dd，1H，J＝14，6);3.26(s，3H);3.03-2.96(m，1H);2.83-2.76(m，1H);1.78-1.68(m，1H);1.57-1.46(m，1H);1.1(s，9H);0.87(d，3H，J＝7);0.65(d，3H，J＝7).MS479(M+H)+.
(ⅱ)用類似于實施例13(ⅳ)的方法由1.23克N-苯基-2(R)-[1(R或S)-(叔丁氧羰基)-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-N，4-二甲基戊酰胺，經閃色譜法純化，用2%的甲醇/二氯甲烷溶液洗脫，得到1.06克N-苯基-2(R)-[1(R或S)-(芐氧基氨基甲?；?-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-N，4-二甲基戊酰胺，呈白色泡沫狀;
nmr(CDCl3)7.8-7.74(m，4H);7.45-7.28(m，6H);7.04-6.85(m，4H);4.96(d，1H，J＝10);4.89(d，1H，J＝11);3.95(dd，1H，J＝14，6);3.72(dd，1H，J＝14，9);3.17(s，3H);3.05-2.98(m，1H);2.64-2.58(m，1H);1.68-1.6(m，1H);1.49-1.32(m，2H);0.79(d，3H，J＝6);0.66(d，3H，J＝6).MS528(M+H)+.
實施例28用類似于實施例13第1段中所述的方法，由0.31克1-[2(R)-[1(R或S)-(芐氧基氨基甲?；?-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊酰基]-2(R)-吡咯烷甲醇(非對映異構體1)，經使用二氯甲烷/甲醇(15∶1)洗脫和硅膠閃色譜法純化，并用乙酸乙酯結晶之后，得到0.07克1-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲酰基)-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊?；鵠-2(R)-吡咯烷甲醇(非對映異構體1)，呈白色固體形式;nmr(MeOD)7.86-7.74(m，4H);4.20-4.10(m，1H);4.05-3.97(m，1H);3.81-3.57(n，5H);3.10-3.02(m，1H);2.84-2.76(m，1H);2.14-1.87(m，4H);1.73-1.63(m，1H);1.50-1.35(m，1H);1.24-1.14(m，1H);0.94-0.84(m，6H);MS432(M+H)+.
起始原料制備如下用類似于實施例9第2段中所述的方法，用類似于實施例1(ⅰ)中所述的方法制備的0.41克1-[2(R)-[1(R或S)-(叔丁氧羰基)-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊?；鵠-2(R)-吡咯烷甲醇(非對映異構體1)，制得了0.31克1-[2(R)-[1(R或S)-羧基-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊?；鵠-2(R)-吡咯烷甲醇(非對映異構體1)，呈淺褐色泡沫狀，使用時無需進一步純化。
實施例29用類似于實施例13第1段中所述的方法，由0.2克六氫-2-[2(R)-[1(R或S)-(芐氧基氨基甲?；?-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊酰基]-3(S)-(甲基氨基甲?；?-1-噠嗪甲酸芐酯(非對映異構體1)為原料，經使用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脫的硅膠閃色譜法純化之后，得到0.044克六氫-2-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲?；?-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊?；鵠-N-甲基-3(S)-噠嗪甲酰胺(非對映異構體1)，白色固體;
nmr(MeOD)7.83-7.69(m，4H);5.06(m，1H);3.99(dd，1H，J＝14，9);3.57(dd，1H，J＝14，5);3.04-2.95(m，1H);2.86-2.74(m，2H);2.70(s，3H);2.07-1.86(m，2H);1.68-1.35(m，5H);1.18-1.10(m，1H);0.88(d，3H，J＝5.5);0.80(d，3H，J＝6.0);MS474(M+H)+.
起始原料制備如下(ⅰ)用類似于實施例27(ⅰ)中所述的方法，用1.02克2(R)-[1(R或S)-(叔丁氧羰基)-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊酸(非對映異構體1和非對映異構體2的6∶1混合物)和0.7克六氫-1-(芐氧羰基)-3(S)-噠嗪甲酸，經硅膠色譜法純化，先用乙醚/己烷(1∶4)后用乙酸乙酯洗脫，得到0.6克六氫-1-(芐氧羰基酰)-2-[2(R)-[1(R或S)-(叔丁氧羰基)-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊酰基]-3(S)-噠嗪甲酸，無色膠狀物。
(ⅱ)將0.6克六氫-1-(芐氧羰基)-2-[2(R)-[1(R或S)-(叔丁氧羰基)-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊?；鵠-3(S)-噠嗪甲酸在5毫升二甲基甲酰胺中的溶液冷卻至0℃，添加0.27克1-羥基苯并三唑和0.36克鹽酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺。40分鐘后添加0.4毫升40%甲胺水溶液，混合物攪拌2.5小時。蒸發(fā)溶劑，殘留物用20毫升5%碳酸氫鈉水溶液處理。產品用乙酸乙酯萃取，萃取物用5%檸檬酸溶液和氯化鈉水溶液洗滌。用無水硫酸鎂干燥后，蒸發(fā)溶劑，給出0.638克無色膠狀物，再經閃色譜法純化、用乙醚/己烷(3∶1)洗脫。得到0.467克六氫-2-[2(R)-[1(R或S)-(叔丁氧羰基)-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊?；鵠-3(S)-(甲基氨基甲酰基)-1-噠嗪甲酸芐酯，無色膠狀物。
(ⅲ)用類似于實施例13(ⅳ)的方法，由0.23克六氫-2-[2(R)-[1(R或S)-(叔丁氧羰基)-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊?；鵠-3(S)-(甲基氨基甲酰基)-1-噠嗪甲酸芐酯，制得了0.2克六氫-2-[2(R)-[1(R或S)-(芐氧基氨基甲酰基)-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊?；鵠-3(S)-(甲基氨基甲酰基)-1-噠嗪甲酸芐酯，白色固體。
實施例30用類似于實施例1第1段和實例1(ⅱ)部分中所述的方法，以0.273克六氫-2-[2(R)-[1(R或S)-(叔丁氧羰基)-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊酰基]-3(S)-(甲基氨基甲?；?-1-噠嗪甲酸芐酯為原料，制得了0.12克六氫-2-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲?；?-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊酰基]-3(S)-(甲基氨基甲?；?-1-噠嗪甲酸芐酯，白色固體;MS608(M+H)+。
實施例31用類似于實施例13第1段中所述的方法，由0.185克1-[2(R)-[1(R或S)-(芐氧基氨基甲?；?-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊?；鵠-N-甲基-2(S)-哌啶甲酰胺，經使用二氯甲烷/甲醇(16∶1)洗脫的硅膠閃色譜法純化之后，得到0.06毫克1-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲?；?-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊?；鵠-N-甲基-2(S)-哌啶甲酰胺(非對映異構體1)，白色固體;
MS473(M+H)+。
實施例32用類似于實施例1第1段中所述的方法，用類似于實施例1(ⅰ)-(ⅱ)中所述的方法制備的0.22克1-[2(R)-[1(R或S)-羧基-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊?；鵠-4-甲氧基哌啶(非對映異構體1)，制得了0.108克1-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲?；?-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊酰基]-4-甲氧基哌啶(非對映異構體1)，白色固體;
nmr(MeOD)7.86-7.74(m，4H);4.05-3.83(m，2.5H);3.70-3.44(m，3.5H);3.41-3.27(m，4.5H);3.10-3.01(m，0.5H);2.97-2.90(m，1H);2.10-2.00(m，0.5H);1.94-1.84(m，1H);1.80-1.68(m，1H);1.66-1.31(m，3.5H);1.21-1.13(m，1H);0.92-0.82(m，6H);MS446(M+H)+.
實施例33用類似于實施例1第1段中所述的方法，用類似于實施例1(ⅱ)-(ⅲ)中所述的方法制備的0.44克1-[2(R)-[1(R或S)-羧基-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊?；鵠-4-哌啶酮，制得了0.157克1-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲酰基)-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊?；鵠-4-哌啶酮肟(非對映異構體1)，白色固體;nmr(MeOD)7.86-7.75(m，4H);3.92-3.76(m，3H);3.72-3.58(m，2H);3.38-2.82(m，3H);2.71-2.25(m，4H);1.66-1.57(m，1H);1.48-1.34(m，1H);1.26-1.17(m，1H);0.92-0.82(m，6H);MS445(M+H)+.
實施例34用類似于實施例13第1段中所述的方法，用類似于實施例13(ⅲ)-(ⅳ)中所述的方法制備的0.32克N-[2(R)-[1(R或S)-(芐氧基氨基甲酰基)-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊?；鵠-L-脯氨酸甲酯，制得了0.13克N-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲?；?-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊酰基]-L-脯氨酸甲酯(非對映異構體1)，白色固體;nmr(MeOD)7.86-7.77(m，4H);3.95-3.84(m，2H);3.78(d，2H，J＝8);3.69-3.61(m，1H);3.60(s，3H);3.11-3.04(m，1H);3.00-2.92(m，1H);2.21-2.12(m，1H);2.10-1.95(m，2H);1.90-1.82(m，1H);1.74-1.63(m，1H);1.60-1.52(m，1H);1.22-1.14(m，1H);0.94(d，3H，J＝6);0.86(d，3H，J＝6);MS460(M+H)+.
實施例35用類似于實施例13第1段中所述的方法，以類似于實施例14(ⅰ)-(ⅱ)中所述的方法制備的1.116克1-[2(R)-[1(R或S)-(芐氧基氨基甲酰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊?；鵠-4-哌啶醇(非對映異構體1)為原料，制得了0.785克1-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲?；?-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊?；鵠-4-哌啶醇(非對映異構體1)，白色固體;
nmr(MeOD)4.24-4.01(m，2H);3.93-3.81(m，1H);3.78-3.64(m，1H);3.52-3.22(m，4H);3.10-2.81(m，4H);2.02-1.77(m，2H);1.67-1.26(m，10H);1.19-1.09(m，1H);0.93-0.82(m，6H);MS427(M+H)+.
實施例36用類似于實施例1第1段中所述的方法，用1.55克1-[2(R)-[1(R或S)-羧基-2-(四氫-2-甲基-3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑-4-基)乙基]-4-甲基戊酰基]-4-哌啶(非對映異構體1)，制得了0.572克1-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲?；?-2-(四氫-2-甲基-3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑-4-基)乙基]-4-甲基戊?；鵠-4-哌啶(非對映異構體1)，白色固體;
nmr(MeOD)3.70-3.46(m，4H);3.42-3.29(m，2H);3.25-3.15(m，4H);2.89-2.76(m，1H);1.68-1.27(m，8H);1.27-1.04(m，1H);0.83-0.76(m，6H);MS385(M+H)+.
起始原料制備如下(ⅰ)用類似于實施例18(ⅰ)-(ⅱ)中所述的方法，用4.76克4-甲基-1，12(R)-戊烷三甲酸1，2-二芐酯1-叔丁酯和2.05克4-溴甲基-2-四氫-2-甲基-3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑為原料，制得了1.55克1-[2(R)-[1(R或S)-羧基-2-(四氫-2-甲基-3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑-4-基)乙基]-4-甲基戊?；鵠-4-哌啶(非對映異構體1)，膠狀物，使用時無需進一步純化。
實施例37用類似于實施例13第1段中所述的方法，用類似于實例14(ⅰ)-(ⅱ)中所述的方法中由4-甲基-1，1，2(R)-戊烷三甲酸-1，2-二芐酯1-叔丁酯和1-溴甲基-3-甲基-2，4，5-三氧代-1-咪唑制備的0.184克1-[2(R)-[1(R或S)-(芐氧基氨基甲?；?-2-(3-甲基-2，4，5-三氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊?；鵠-4-哌啶醇(非對映異構體1)為原料，制得了0.08克1-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲?；?-2-(3-甲基-2，4，5-三氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊?；鵠-4-哌啶醇(非對映異構體1)，白色固體;nmr(MeOD)4.20-3.95(m，2H);3.93-3.75(m，2H);3.57-2.97(m，7H);2.90-2.81(m，1H);2.02-1.76(m，2H);1.66-1.29(m，4H);1.20-1.12(m，1H);0.91-0.82(m，6H);MS413(M+H)+.
實施例38用類似于實施例13第1段中所述的方法，由用類似于實施例14(ⅰ)-(ⅱ)中所述的方法制備的0.261克1-[2(R)-[1(R或S)-(芐氧基氨基甲酰基)-2-(2，5-二氧代-3-苯基-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]-4-哌啶醇(非對映異構體1)制得了0.169克1-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲?；?-2-(2，5-二氧代-3-苯基-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊?；鵠-4-哌啶醇(非對映異構體1)，白色固體;
nmr(MeOD)7.60-7.55(m，2H);7.35-7.29(m，2H);7.12-7.05(m，1H);4.37-4.24(m，2H);4.19-3.92(m，2H);3.89-3.66(m，2H);3.54-2.84(m，5H);1.99-1.71(m，2H);1.64-1.23(m，4H);1.17-1.08(m，1H);0.88-0.78(m，6H);MS461(M+H)+.
實施例39用類似于實施例13第1段中所述的方法，以類似于實例14(ⅰ)-(ⅱ)中所述的方法制備的0.146克4-[2(R)-[1(R或S)-(芐氧基氨基甲?；?-2-(3-甲基-2，4，5-三氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊?；鵠嗎啉(非對映異構體1)為原料，制得了0.085克4-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲?；?-2-(3-甲基-2，4，5-三氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊?；鵠嗎啉(非對映異構體1)，白色固體;
nmr(MeOD)3.86-3.54(m，10H);3.28-3.20(m，1H);3.08(s，3H);2.91-2.82(m，1H);1.66-1.57(m，1H);1.48-1.36(m，1H);1.23-1.15(m，1H);0.89-0.84(m，6H);MS399(M+H)+.
實施例40用類似于實施例13第1段中所述的方法，以類似于實施例14(ⅰ)-(ⅱ)中所述的方法制備的0.363克N2-[2(R)-[1(R或S)-(芐氧基氨基甲?；?-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊?；鵠-N1-甲基-L-脯氨酰胺(非對映異構體1)為原料，制得了0.234克N2-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲?；?-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]-N′-甲基-L-脯氨酰胺(非對映異構體1)，白色固體;nmr(MeOD)4.35-4.29(m，1H);3.92-3.83(m，1H);3.74-3.58(m，2H);3.47-3.41(m，1H);3.10-3.01(m，1H);2.88-2.75(m，4H);2.59(s，3H);2.26-1.84(m，4H);1.74-1.55(m，2H);1.34(s，3H);1.32(s，3H);1.18-1.11(m，1H);0.92(d，3H，J＝5.5);0.86(d，3H，J＝6);MS454(M+H)+.
實施例41用類似于實施例13第1段中所述的方法，以類似于實施例14(ⅰ)-(ⅱ)中所述的方法制備的0.3克1-[2(R)-[1(R或S)(芐氧基氨基甲?；?-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]-4-甲基戊?；鵠-4-哌啶醇(非對映異構體1)為原料，制得了0.116克1-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲?；?-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]-4-哌啶醇(非對映異構體1)，白色固體;
nmr(MeOD)4.16-3.91(m，2H);3.84-3.73(m，1H);3.43-2.97(m，7H);2.56-2.45(m，1H);2.27-2.18(m，2H);1.96-1.70(m，4H);1.61-1.19(m，4H);1.11-1.01(m，1H);0.84-0.72(m，6H);MS370(M+H)+.
實施例42用類似于實施例13第1段中所述的方法，以類似于實施例14(ⅰ)-(ⅱ)中所述的方法制備的0.16克1-[2(R)-[1(R或S)-(芐氧基氨基甲?；?-2-(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)乙基]-4-甲基戊?；鵠-4-哌啶醇(非對映異構體1)為原料，制得了0.048克1-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲?；?-2-(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)乙基]-4-甲基戊?；鵠-4-哌啶醇(非對映異構體1)白色固體;nmr(MeOD)4.25-4.01(m，2H);3.94-3.80(m，1H);3.78-3.63(m，1H);3.52-3.02(m，4H);2.82-2.73(m，1H);2.63(d，4H，J＝6);2.04-1.76(m，2H);1.64-1.27(m，4H);1.18-1.09(m，1H);0.92-0.80(m，6H);MS384(M+H)+.
實施例43用類似于實施例13第1段中所述的方法，以類似于實施例14(ⅰ)-(ⅱ)中所述的方法制備的0.43克1-[2(R)-[1(R或S)-(芐氧基氨基甲酰基)-2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]-4-哌啶醇(非對映異構體1)為原料，制得了0.158克1-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲?；?-2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊?；鵠-4-哌啶醇(非對映異構體1)，白色固體;
nmr(MeOD)4.25-3.97(m，2H);3.93-3.79(m，2H);3.74-3.61(m，1H);3.52-2.97(m，4H);2.93-2.80(m，4H);2.02-1.76(m，2H);1.67-1.27(m，4H);1.19-1.10(m，1H);0.91-0.80(m，6H);MS399(M+H)+.
以下實施例說明含有本發(fā)明所提供的異羥肟酸衍生物的藥物制劑實施例A含有下列組分的片劑可用慣用方法生產組分每片含量異羥肟酸衍生物10.0毫克乳糖125.0毫克玉米淀粉75.0毫克滑石粉4.0毫克硬脂酸鎂1.0毫克總量215.0毫克實施例B含有下列組分的膠囊劑可用慣用方法生產組分每個膠囊含量異羥肟酸衍生物10.0毫克乳糖165.0毫克玉米淀粉20.0毫克滑石粉5.0毫克膠囊裝填重量200.0毫克
權利要求
1.通式(Ⅰ)的化合物及其可藥用的鹽
式中R1代表一個5元或6元N-雜環(huán)，該環(huán)(a)是通過N原子連接的，(b)任選地含有N、O和/或S作為在一個或數個不毗鄰該連接N原子的位置上的附加雜原子，(c)在毗鄰該連接N原子的一個或兩個C原子上有氧取代及(d)是任選地苯稠合的，或在一個或多個其它C原子上任選地有低級烷基或氧取代，和/或在任何附加N原子(一個或多個)上任選地有低級烷基或芳基取代；R2代表低級烷基，而R3代表低級烷基或芳基，或者NR2R3代表一個飽和的5元、6元或7元雜環(huán)，該環(huán)中任選地含有-NRa、-O-、-S-、-SO-或-SO2-；和/或該環(huán)可任選地由下列基團取代；羥基、低級烷氧基、氧代、縮酮化的氧代、氨基、一(低級烷基)氨基、二(低級烷基)胺基、羧基、低級烷氧基羰基、羥甲基、低級烷氧甲基、氨基甲?；⒁?低級烷基)氨基甲?；?、二(低級烷基)氨基甲?；螂炕?；Ra代表氫、低級烷基、低級烷?；⒎蓟?低級烷?；⒌图壨檠趸驶?、芳基-低級烷氧基羰基或-(低級烷基)氨甲酰基；R4、R5、R6和R7各自代表氫或甲基，前提是它們中至少兩個代表氫；和n為1～4。
2.按照權利要求1的化合物，其中R1代表一個5元或6元N雜環(huán)，該雜環(huán)(a)它通過N原子連接，(b)在其一個或數個不毗鄰該連接N原子的位置上它還任選地含有另外的N、O和/或S為雜原子，(c)在毗鄰該連接N原子的一個或兩個C原子上被氧原子取代，和(d)它任選地與苯稠合，或者在一個或多個其它碳原子上任選地被低級烷基或氧取代，和/或在任何附加N原子(一個或多個)上任選地被低級烷基或芳基取代;R2代表低級烷基;且R3代表低級烷基或芳基;或者NR2R3代表一個飽和的5元、6元或7元雜環(huán)，該環(huán)任選地含有-NRa，-O-，-SO-或-SO2-作為環(huán)的一元，和/或該環(huán)任選地由下述基團取代羥基、低級烷氧基、氧代、縮酮化的氧代、氨基、一(低級烷基)氨基、二(低級烷基)氨基、羧基、低級烷氧羰基、羥甲基、低級烷氧基甲基、氨基甲?；?、一(低級烷基)氨基甲?；蚨?低級烷基)氨基甲酰基;Ra代表氫或低級烷基;R4、R5、R6、R7和n具有在權利要求1中給出的定義。
3.按照權利要求1或權利要求2的化合物，其中N雜環(huán)R1任選地還含有1或2個N原子、1個N原子和1個O原子或1個O原子作為附加的雜原子。
4.按照權利要求3的化合物，其中R1代表下列的環(huán)
式中R8和R9各自代表氫，或合在一起代表另一個鍵，或稠合的苯環(huán)的剩余部分;R10代表氫、低級烷基或芳基;X代表-CO-，-CH2-，-CH(低級烷基)-，-C(低級烷基)2-，-NH-，-N(低級烷基)-或-O-;和Y代表-O-，-NH-或-N(低級烷基)-。
5.按照權利要求4的化合物，其中R10代表氫或低級烷基。
6.按照權利要求4或權利要求5的化合物，其中R1代表式(b)或(c)的環(huán)。
7.按照權利要求6的化合物，其中R1代表鄰苯二甲酰亞氨基，1，2-二甲基-3，5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基，3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基或3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基。
8.按照權利要求1～7中任何一項的化合物，其中NR2R3代表一個5元、6元或7元飽和雜環(huán)。
9.按照權利要求8化合物，其中NR2R3代表一個6元飽和雜環(huán)。
10.按照權利要求9化合物，其中NR2R3代表嗎啉代，四氫-1，4-噻嗪-4-基或4-羥基哌啶子基。
11.按照權利要求1～10中任何一項的化合物，其中R4、R5和R7各自代表氫和R6代表甲基。
12.按照權利要求1～11中任何一項的化合物，其中n代表1或2。
13.4-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲?；?-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊?；鵠嗎啉。
14.4-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲?；?-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊?；鵠四氫-1，4-噻嗪。
15.1-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲?；?-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊?；鵠-4-哌啶醇。
16.1-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲?；?-2-(1，2-二甲基-3，5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基)乙基]-4-甲基戊?；鵠哌啶。
17.4-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲?；?-2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊酰基]四氫-1，4-噻嗪。
18.六氫-2-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲?；?-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基]-4-甲基戊?；鵠-N-甲基-3(S)-噠嗪甲酰胺。
19.1-[2(R)-[1(R或S)-(羥基氨基甲酰基)-2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-4-甲基戊?；鵠-4-哌啶醇。
20.通式(Ⅱ)的化合物
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n的定義同權利要求1中定義。
21.通式(Ⅳ)的化合物
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n的定義同權利要求1中的定義，和Bz代表芐基。
22.按照權利要求1～19中任何一項的化合物，作為治療活性物質的用途。
23.按照權利要求1～19中任何一項的化合物，用于控制或預防變性關節(jié)疾病或用于治療侵入性腫瘤、動脈粥樣硬化或多發(fā)性硬化。
24.制備權利要求1～19中任何一項請求授權的化合物的方法，該方法包括(a)使下通式(Ⅱ)的酸與通式(Ⅲ)的化合物反應，
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n具有權利要求1中所給出的定義，式中Z代表氫、三(低級烷基)甲硅烷基或二苯基(低級烷基)甲硅烷基，且必要時使存在于反應產物中的任何一個二苯基(低級烷基)甲硅烷基基團裂解;或者(b)使通式(Ⅳ)的化合物催化氫化
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n具有權利要求1中所給出的定義且Bz代表芐基，和必要時，使得到的式Ⅰ化合物轉化成可藥用的鹽。
25.一種含有照權利要求1～19中任何一項的化合物和治療上隋性的載體物質的藥物。
26.一種含有權利要求1～19中任何一項的化合物和治療上惰性的載體物質的藥物，它用于控制或預防變性關節(jié)疾病或用于治療侵入性腫瘤、動脈粥樣硬化或多發(fā)性硬化。
27.權利要求1～19中任何一項的化合物在控制或預防疾病中的用途。
28.權利要求1～19中任何一項的化合物在控制或預防變化性關節(jié)疾病或治療侵入性腫瘤、動脈粥樣硬化或多發(fā)性硬化中的用途。
29.權利要求1～19中任何一項的化合物在生產用于控制或預防變性關節(jié)疾病或用于治療侵入性腫瘤、動脈粥樣硬化或多發(fā)性硬化病的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了式(I)的異羥肟酸衍生物及其可藥用的鹽。式中R
文檔編號A61K38/00GK1083062SQ93107239
公開日1994年3月2日 申請日期1993年6月10日 優(yōu)先權日1992年6月11日
發(fā)明者M·J·布羅赫斯特, W·H·約翰遜, P·A·布朗, G·羅頓 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司