專利名稱：治療劑976的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I的某些取代的(3-(4-(氨基甲基)苯氧基或苯基硫代)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮化合物，涉及制備這些化合物的方法，涉及它們?cè)谥委熍c黑色素聚集激素相關(guān)的疾病或病況，例如肥胖、與肥胖相關(guān)的病況、焦慮和抑郁中的用途，并且涉及包含它們的藥物組合物。
背景技術(shù)：
據(jù)認(rèn)為黑色素聚集激素(MCH)的作用涉及到焦慮、抑郁、肥胖和與肥胖相關(guān)的病癥。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)MCH是進(jìn)食行為和能量平衡的主要調(diào)節(jié)者并且是353-氨基酸孤獨(dú)G-蛋白-偶聯(lián)-受體(GPCR)——稱為SLC-1 (也稱為GPR24)——的天然配體。SLC-1與促生長素抑制素受體是順序地同源性的，并且經(jīng)常被稱為“黑色素聚集激素受體”(MCH受體類型1、MCH1受體或MCHRl )。在缺乏MCHl受體的小鼠中，不存在對(duì)MCH的增加的攝食應(yīng)答，并且觀察到消瘦顯型，表明這種受體負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)MCH的攝食作用。還已經(jīng)顯示，MCH受體拮抗劑阻斷MCH的攝食作用，并且減輕飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠的體重&肥胖癥。MCHl受體的分配和序列的保存表明人和嚙齒類中這一受體的相似作用。因此，已經(jīng)提出MCH受體拮抗劑作為對(duì)肥胖和以過分地進(jìn)食和體重為特征的其它病癥的治療。出現(xiàn)的證據(jù)也表明MCHRl在調(diào)節(jié)情緒和壓力中起作用。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，MCHRlmRNA和蛋白分配在不同的下丘腦核與邊緣結(jié)構(gòu)中，下丘腦核例如室旁核(PVN)和伏核殼(nucleus accumbens shell);邊緣結(jié)構(gòu)包括例如,海馬、隔膜、扁桃體、藍(lán)斑以及背縫神經(jīng)核，據(jù)認(rèn)為其全部牽涉到情緒和壓力的調(diào)節(jié)中。已經(jīng)報(bào)導(dǎo)將MCH引入內(nèi)側(cè)視前區(qū)會(huì)誘發(fā)焦慮，但是也已經(jīng)報(bào)導(dǎo)了 MCH注射的相反的抗焦慮狀效果。將MCH注射進(jìn)入伏核殼(其中MCHRl是富含的)降低大鼠強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)中的活動(dòng)性，表明令其抑郁的效果。還已經(jīng)報(bào)導(dǎo)MCHRl拮抗劑顯示嚙齒動(dòng)物試驗(yàn)中抗抑郁和抗焦慮類效果，表明MCHRl在抑郁和焦慮中的作用。因此，認(rèn)為MCH拮抗劑可能為無數(shù)人提供益處，可能減輕焦慮和抑郁并且用于治療肥胖和與肥胖相關(guān)的病況。具有雙環(huán)中心核的MCH受體拮抗劑披露在W02006/066173 (苯并噻唑核或苯并惡唑中心核)和US2005/0222161 (苯并咪唑核)中。我們的共同未決申請(qǐng)W02010/0125390披露了式I化合物
權(quán)利要求
1.式I的化合物
2.如權(quán)利要求1中所述的式I的化合物，其中A表示O。
3.如權(quán)利要求1中所述的式I的化合物，其由式II表示:
4.如權(quán)利要求1中所述的式I的化合物，其由式IIA表示:
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其由式III表示:
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其由式IIIA表示:
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其由式IIIB表示:
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其由式IIIC表示:
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自以下化合物中的一個(gè)或更多個(gè): (5-(4-氯代苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)(3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲酮； (5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)(3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲酮； (5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)(3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲酮； (5-(4-氟代苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)(3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲酮； (3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-(4-(三氟代甲基)苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-對(duì)甲苯基-1，`3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(3-甲氧基-4-(嗎啉代甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-苯基-1，`3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3- (3-甲氧基-4-(嗎啉代甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5- (4-甲氧基苯基)-1，`3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(2-甲基-4-((4-甲基哌嗪-1`-基)甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；` (5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)(3-(2-甲基-4-((4-甲基哌嗪_1_基)甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲酮； (3-(2-甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-對(duì)甲苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)(3-(2-甲基_4_(嗎啉代甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲酮； (3-(2-甲基-4-(嗎啉代甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-對(duì)甲苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(2-甲基-4-(嗎啉代甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (5-(4-氯代苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)(3-(2-甲基_4_(嗎啉代甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲酮； (3-(4-(( 二甲基氨基)甲基)-2-甲基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-苯基_1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3- (4- (( 二甲基氨基)甲基)-2-甲基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5- (4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3- (4- (( 二甲基氨基)甲基)-2-甲基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-對(duì)甲苯基-1，`3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (5-(4-氯代苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)(3-(2-甲基_4_ (吡咯烷-1-基甲基)苯氧 基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲酮； (3-(4-(( 二甲基氨基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(4-(( 二甲基氨基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-苯基_1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3- (4- (( 二甲基氨基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-對(duì)甲苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； .1-(4-(4-(1-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-羰基)氮雜環(huán)丁烷_3_基氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)乙酮； .1- (4- (4-(1-(5- (4- 甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-羰基)氮雜環(huán)丁烷_3_基氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)乙酮； .1-(4-(4-(1-(5-(4-氯代苯基)-1，3，4-噁二唑-2-羰基)氮雜環(huán)丁烷_3_基氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)乙酮； (3-(4-(( 二甲基氨基)甲基)-3-氟代苯氧基)氮雜環(huán)丁燒-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮； (3- (4- (( 二甲基氨基)甲基)-3-氟代苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5- (4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(4-(( 二甲基氨基)甲基)-3-氟代苯氧基)氮雜環(huán)丁燒-1-基)(5-對(duì)甲苯基-1,3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(3-氟代-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3- (3-氟代-4- ((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5- (4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(3-氟代_4_(卩比咯燒-1-基甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁燒-1-基)(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(3-氟代-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3- (4- (( 二甲基氨基)甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁燒_1_基)(5-苯基-1，3,4- B,惡二唑-2-基)甲酮； (3-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-(4-(甲基硫代)苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3- (4- (( 二甲基氨基)甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5- (4-(三氟代甲基)苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (5-(4-氯代苯基)-l，3，4-噁二唑-2-基)(3-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲酮； (5- (4- ( 二氟代甲氧基)苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)(3- (4- (( 二甲基氨基)甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲酮； (3-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；(3-(4-(( 二甲基氨基)甲基)-2, 3- 二氟代苯氧基)氮雜環(huán)丁燒-1-基)(5-苯基-1,.3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(4-(( 二甲基氨基)甲基)_2，3-二氟代苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3- (4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5- (4-甲氧基苯基)-1，.3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3_(4_(氣雜環(huán)丁燒-1-基甲基)苯氧基)氣雜環(huán)丁燒-1-基)(5_苯基-1, 3,4_ B,惡二唑-2-基)甲酮； (5-(4-( 二氟代甲氧基)苯基)-1，3，4_噁二唑-2-基)(3-(4-(( 二甲基氨基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲酮； (5-(4-氯代苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)(3-(4-(( 二甲基氨基)甲基)_3_甲基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲酮； (5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)(3- (4-(吡咯烷-1-基甲基)-3-(三氟代甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲酮； (5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)(3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)-3-(三氟代甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲酮； (3- (3-氯代-4- (( 二甲基氨基)甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5- (4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(3-氯代-4-(( 二甲基氨基)甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁燒-1-基)(5-苯基-1,3,.4-噁二唑-2-基)甲酮； (3- (3-氯代-4- ((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5- (4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(3-氯代-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (5-(4-( 二氟代甲氧基)苯基)-1，3，4_噁二唑-2-基)(3-(4-(( 二甲基氨基)甲基)-3-氟代苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲酮； (3-(3-甲氧基-2-甲基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(3-甲基-4-((甲基氨基)甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)(3-(2-甲基_4_((甲基氨基)甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲酮； (3-(4-((3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3- (4- ((3-環(huán)丙基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3- (2-氯代-4- ((3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(2-氯代-4-((3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基) 甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)(3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基硫代)氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲酮； (3-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基硫代)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(4-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)苯基硫代)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3- (4- ((3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基)苯基硫代)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(4-((甲基氨基)甲基)苯基硫代)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3- (4-((甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)苯基硫代)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(4-((甲基((四氫呋喃-3-基)甲基)氨基)甲基)苯基硫代)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(4-((環(huán)丙基氨基)甲基)苯基硫代)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(4-((3-(羥基甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基)苯基硫代)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(4-((3-( 二氟代甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(4-((4-(羥基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(4-((3-乙基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(4-((3-乙基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(4-((3-乙基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(4-((3-乙基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(4-((3-乙基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(4-((3-乙基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(4-((3-羥基-3-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(4-((3-羥基-3-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；(3-(2-氯代-4-((3-羥基-3-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(2-氯代-4-((3-羥基-3-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(4-((3-羥基-3-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(4-((4-氟代-4-(羥基甲基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(4-((4-(羥基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(4-((4-(羥基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3- (4- ((3-(羥基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)- 1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (+)(3-(4-((3-(羥基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (-)(3-(4-((3-(羥基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(4-((3-(羥基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (+)(3-(4-((3-(羥基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (-)(3-(4-((3-(羥基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3- (4- ((4-羥基氮雜環(huán)庚烷-1-基)甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5- (4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (+) (3-(4-((4-羥基氮雜環(huán)庚烷-1-基)甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (-)(3-(4-((4-羥基氮雜環(huán)庚烷-1-基)甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(4-((4-羥基-4-甲基氮雜環(huán)庚烷-1-基)甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (+) (3- (4- ((4-羥基-4-甲基氮雜環(huán)庚烷-1-基)甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (-)(3- (4- ((4-羥基-4-甲基氮雜環(huán)庚烷-1-基)甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(4-((4-羥基-4-甲基氮雜環(huán)庚烷-1-基)甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (+) (3- (4- ((4-羥基-4-甲基氮雜環(huán)庚烷-1-基)甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)_1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (-)(3- (4- ((4-羥基-4-甲基氮雜環(huán)庚烷-1-基)甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(4-((4-(羥基甲基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； 3-(4-((3-(羥基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (+)3-(4-((3-(羥基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (-)3-(4-((3-(羥基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(4-((3-(羥基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (+) (3- (4- ((3-(羥基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (-)(3- (4- ((3-(羥基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；和 (3-(4-((4-乙基-4-(羥基甲基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.一種包含根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的至少一種化合物和藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑的藥物組合物。
11.一種用于治療或預(yù)防其中調(diào)節(jié)MCHl受體是有益的疾病或病況的方法，所述方法包括向需要這種治療或預(yù)防的溫血?jiǎng)游锸┯弥委熡行Я康母鶕?jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物用于治療或預(yù)防其中調(diào)節(jié)MCHl受體是有益的疾病或病況中。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中所述疾病或病況是肥胖。
14.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I的化合物的方法，所述方法包括: a)使式IV的化合物與式V的化合物發(fā)生反應(yīng)，rr5V^K> IV 其中R4、R5、R6、R7和A如之前所定義
15.如權(quán)利要求14中定義的式IV、V、V1、VI1、IX或XI的中間體化合物。
全文摘要
本文披露了如本文所描述的式I的氮雜環(huán)丁烷基化合物、包含氮雜環(huán)丁烷基化合物的藥物組合物、和使用氮雜環(huán)丁烷基化合物治療或預(yù)防與黑色素聚集激素相關(guān)的疾病或病況的方法。
文檔編號(hào)A61K31/4245GK103209979SQ201180042363
公開日2013年7月17日 申請(qǐng)日期2011年7月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月6日
發(fā)明者S.D.M.貝克曼-維尼沃特, M.弗雷登瓦爾, A.C.霍格納, L.A.M.約翰遜, R.A.祖德金斯, L.李, B.C.I.勒夫貝格, P.O.S.馮昂格 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司