專利名稱：含有(r)－3－[(s)－(5－氧－2－吡咯烷基)羰基]－噻唑烷－4－羧基的滴丸劑型及其制 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含免疫刺激調(diào)節(jié)劑(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基(匹多莫德)的滴丸，用于細(xì)胞免疫功能低下患者的治療。
背景技術(shù)：
(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基(匹多莫德、英文為pidotimod)，是一種全合成的免疫刺激調(diào)節(jié)劑，通過(guò)刺激和調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫產(chǎn)生效應(yīng)。成人預(yù)防量為每次800mg，每日一次。(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基(匹多莫德)自從1994年在歐洲上市以來(lái)，基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)及臨床結(jié)果表明其在提高機(jī)體抗感染免疫功能上與以往免疫促進(jìn)劑相比更突出。(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基(匹多莫德)能在3天內(nèi)迅速提高吞噬細(xì)胞活性，對(duì)因吞噬細(xì)胞活性降低所致的醫(yī)院感染療效顯著，為臨床控制感染除抗生素外又提供了新的思路和手段。
(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基(匹多莫德)為免疫促進(jìn)劑，既能促進(jìn)非特異性免疫反應(yīng)又促進(jìn)特異性免疫反應(yīng)。(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基(匹多莫德)可促進(jìn)巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的吞噬活性，提高其趨化性；激活自然殺傷細(xì)胞；促進(jìn)有絲分裂原引起的淋巴細(xì)胞增殖，使免疫功能低下時(shí)降低的輔助性T細(xì)胞(CD+4)與抑制性T細(xì)胞(CD+8)的比值升高恢復(fù)正常；通過(guò)刺激白介素-2和g-干擾素促進(jìn)細(xì)胞免疫反應(yīng)。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床實(shí)驗(yàn)均表明(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基(匹多莫德)盡管無(wú)直接的抗菌和抗病毒活性；但通過(guò)對(duì)機(jī)體免疫功能的促進(jìn)可發(fā)揮顯著的治療細(xì)菌(肺炎球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、變形桿菌等)及病毒(流感病毒、單純皰疹病毒、心肌炎病毒和門哥病毒等)感染的療效。
臨床上適用于細(xì)胞免疫功能低下患者1、呼吸道反復(fù)感染(氣管炎、支氣管炎)；2、耳鼻喉科反復(fù)感染(鼻炎、鼻竇炎、耳炎、咽炎、扁桃體炎)；3、泌尿系統(tǒng)反復(fù)感染；4、婦科反復(fù)感染；可用于預(yù)防感染性期病癥，縮短病程，減輕疾病的嚴(yán)重度，減少反復(fù)發(fā)作次數(shù)，也可作為急性感染時(shí)抗菌藥物治療的輔助用藥。目前常用的劑型為口服液，體積大，攜帶不便；顆粒劑、散劑需要沖服，吃藥時(shí)需要溶解，不方便。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于為免疫缺陷患者提供一種含有(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基(匹多莫德)滴丸劑型及其制備方法，在這種劑型中(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基(匹多莫德)溶出快，生物利用度高，質(zhì)量穩(wěn)定，使用方便有效。
本發(fā)明的技術(shù)方案是一種含有(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基的滴丸劑型，它包括滴丸芯，所述的滴丸芯是至少為(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基、基質(zhì)、藥用溶劑的混合物。
所述的滴丸芯的外面有包衣。
所述的基質(zhì)為40℃以下為固態(tài)的、可形成滴丸的藥用基質(zhì)，是固態(tài)聚乙二醇、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、泊洛沙姆、尿素、單硬脂酸、十八醇、十六醇、單硬脂酸甘油酯、吐溫中的一種或兩種以上的混合物。
所述的包衣為糖衣。
所述的包衣為薄膜衣。
所述的薄膜衣是纖維素醚、丙烯酸聚合物、甲基丙基酸酯共聚物、乙基纖維素、醋酸纖維素酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物、蟲膠、聚乙烯醇酞酸酯、苯三酸醋酸纖維素酯、歐巴代之一或兩種以上的混合物。
所述的每粒滴丸芯中含(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基為4～400毫克。
所述的藥用溶劑為水、甘油、丙二醇、聚乙二醇、脂肪油之一或其兩種以上的混合物。
一種含有(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基的滴丸劑型的制備方法，它包括如下步驟先取基質(zhì)加熱至熔融狀態(tài)，再向熔融狀態(tài)下的基質(zhì)中加入藥用溶劑與(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基的混懸液，攪拌均勻后，滴加到冷卻液中冷凝成丸，除去冷卻液，干燥后即得滴丸芯。
所述的藥用溶劑為水，在所述的混懸液中，水的重量含量為15～75％。
所述的冷卻液為二甲基硅油、液體石蠟、植物油之一或兩種以上的混合物。
本發(fā)明的積極效果是提供了一種(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基(匹多莫德)滴丸制劑及其制備工藝，具有崩解溶散快，溶出速率和溶出度高，質(zhì)量穩(wěn)定，藥丸體積小，攜帶和服用方便，劑量靈活，適合老人、兒童和吞咽困難者服用，依從性好的特點(diǎn)。
本發(fā)明和現(xiàn)有的滴丸劑制作最大的不同之處是現(xiàn)有的滴丸制作方法均要求主藥在基質(zhì)中溶解或者可以達(dá)到熔融狀態(tài)。但是本發(fā)明中的(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基(匹多莫德)在現(xiàn)有的可作為滴丸的所有基質(zhì)中均不溶解，而且其熔點(diǎn)在180℃以上，而且在達(dá)到熔點(diǎn)之前有部分分解，導(dǎo)致產(chǎn)生雜質(zhì)，這樣獲得的滴丸劑是不符合質(zhì)量要求的。而本發(fā)明的積極之處在于在滴丸的制作中加入了一定量的藥用溶劑，例如是水，(以往的工藝均為無(wú)水工藝)，使得(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基(匹多莫德)在水存在的情況下形成混懸液，可以和基質(zhì)混和均勻，制造出符合藥品質(zhì)量要求的滴丸劑。
具體實(shí)施例方式一種含有(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基(匹多莫德)的滴丸劑型，它包括(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基(匹多莫德)、基質(zhì)所構(gòu)成的滴丸芯，所述的滴丸芯的外面有包衣，所述的基質(zhì)為40℃以下室溫條件下為固定態(tài)的、可形成滴丸的藥用基質(zhì)，是固態(tài)聚乙二醇、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、泊洛沙姆、尿素、單硬脂酸、十八醇、十六醇、單硬脂酸甘油酯、吐溫中的一種或幾種的混合物。
所述的包衣為糖衣或所述的包衣為薄膜衣，當(dāng)包衣為薄膜衣時(shí)，所述的薄膜衣是纖維素醚、丙烯酸聚合物、甲基丙基酸酯共聚物、乙基纖維素、醋酸纖維素酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物、蟲膠、聚乙烯醇酞酸酯、苯三酸醋酸纖維素酯、歐巴代之一或其混合物。
所述的每粒滴丸芯中含(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基(匹多莫德)為4～400毫克。
一種含有(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基(匹多莫德)的滴丸劑型的制備方法，它包括如下步驟先取基質(zhì)加熱至熔融狀態(tài)，再向熔融狀態(tài)下的基質(zhì)中加入含有15～75％水的(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基(匹多莫德)混懸液，攪拌均勻，保溫條件下滴入冷卻液中冷凝成丸，除去冷卻液，干燥即得滴丸芯；所述的冷卻液包括二甲基硅油、液體石蠟、植物油之一或其混合物。
加熱時(shí)，先取基質(zhì)加熱至熔融狀態(tài)，再向熔融狀態(tài)下的基質(zhì)中加入(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基(匹多莫德)，加熱，使成溶液狀，攪拌均勻，保溫條件下滴入冷卻液中冷凝成丸。
實(shí)施例1匹多莫德10g水 10g聚乙二醇6000160g吐溫-80 1.5g羥丙甲纖維素適量實(shí)施例2匹多莫德10g水 2g單硬脂酸200g聚乙烯醇酞酸酯 適量實(shí)施例3匹多莫德10g水 12g聚乙二醇6000200g聚乙二醇400050g羥乙基纖維素適量實(shí)施例4匹多莫德10g
水7g單硬脂酸甘油酯60g聚乙二醇4000 150g甲基丙烯酸氨基酯共聚物適量以上的適量指能把滴丸芯包裹住即可。
權(quán)利要求
1.一種含有(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基的滴丸劑型，其特征在于它包括滴丸芯，所述的滴丸芯是至少為(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基、基質(zhì)、藥用溶劑的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基的滴丸劑型，其特征在于所述的滴丸芯的外面有包衣。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基的滴丸劑型，其特征在于所述的基質(zhì)為40℃以下為固態(tài)的、可形成滴丸的藥用基質(zhì)，是固態(tài)聚乙二醇、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、泊洛沙姆、尿素、單硬脂酸、十八醇、十六醇、單硬脂酸甘油酯、吐溫中的一種或兩種以上的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的含有(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基的滴丸劑型，其特征在于所述的包衣為糖衣。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的含有(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基的滴丸劑型，其特征在于所述的包衣為薄膜衣。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的含有(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基的滴丸劑型，其特征在于所述的薄膜衣是纖維素醚、丙烯酸聚合物、甲基丙基酸酯共聚物、乙基纖維素、醋酸纖維素酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物、蟲膠、聚乙烯醇酞酸酯、苯三酸醋酸纖維素酯、歐巴代之一或兩種以上的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基的滴丸劑型，其特征在于所述的每粒滴丸芯中含(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基為4～400毫克。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基的滴丸劑型，其特征在于所述的藥用溶劑為水、甘油、丙二醇、聚乙二醇、脂肪油之一或其兩種以上的混合物。
9.一種含有(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基的滴丸劑型的制備方法，其特征在于它包括如下步驟先取基質(zhì)加熱至熔融狀態(tài)，再向熔融狀態(tài)下的基質(zhì)中加入藥用溶劑與(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基的混懸液，攪拌均勻后，滴加到冷卻液中冷凝成丸，除去冷卻液，干燥后即得滴丸芯。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的含有(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基的滴丸劑型的制備方法，其特征在于所述的藥用溶劑為水，在所述的混懸液中，水的重量含量為15～75％。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的含有(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧基的滴丸劑型的制備方法，其特征在于所述的冷卻液為二甲基硅油、液體石蠟、植物油之一或兩種以上的混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及(R)－3－[(S)－(5－氧－2－吡咯烷基)羰基]－噻唑烷－4－羧基(匹多莫德)滴丸口服藥物制劑及其制備工藝。藥劑中含有(R)－3－[(S)－(5－氧－2－吡咯烷基)羰基]－噻唑烷－4－羧基(匹多莫德)和基質(zhì)，并有薄膜包衣。制備時(shí)先將基質(zhì)和藥物加熱至熔融狀態(tài)，再采用滴制法在冷卻液中冷凝成丸，除冷卻液，干燥，制成滴丸，包衣即得。與(R)－3－[(S)－(5－氧－2－吡咯烷基)羰基]－噻唑烷－4－羧基(匹多莫德)已有劑型相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是生物利用度高，給藥劑量靈活。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1723894SQ20051004106
公開日2006年1月25日 申請(qǐng)日期2005年7月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月15日
發(fā)明者劉志祥, 米靖宇, 王金陵, 閻政, 戈冬眠, 楊南林 申請(qǐng)人:蘇州長(zhǎng)征－欣凱制藥有限公司